第8章-MHC及其編碼分子

第7章主要組織相容性復合體及其編碼分子【

內容提要】1、MHC結構及其多基因特性2、HLA的多態(tài)性3、HLA-Ⅰ類基因和Ⅱ類基因的表達產物——HLA分子4、MHC分子和抗原肽的相互作用5、MHC的功能6、HLA與醫(yī)學的關系基因編碼的產物

主要組織相容性復合體的定義

majorhistocompatibilitycomplex,MHC

現代免疫學理論認為，MHC是位于人或哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其主要功能是以其產物——MHC分子參與提呈抗原肽，進而激活T淋巴細胞，由此形成T細胞對抗原和MHC分子的雙重識別，在特異性免疫應答的啟動和免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用。第1節(jié)概述*注意命名：基因

編碼產物(蛋白分子)統(tǒng)稱MHCMHC抗原或分子小鼠H-2復合體人HLA基因HLA抗原或分子或HLA基因復合體?小鼠MHC（H-2復合體）的結構及其編碼的分子第2節(jié)人MHC（HLA復合體）一、HLA復合體定位及結構------從個體水平認識MHC的結構及其多基因特性

1、經典HLA基因

包括經典HLA-Ⅰ類基因和HLA-Ⅱ類基因（共有224個基因座位，其中128個為功能性基因）特點：產物參與抗原提呈，直接激活T細胞；顯示高度多態(tài)性；調控特異性免疫應答。?經典HLA-Ⅰ類基因

?經典Ⅰ類基因區(qū)的位置及座位（包括B、C、A三個座位）?經典HLA-Ⅰ類基因的產物：鏈鏈+2-m→HLA-Ⅰ類分子?經典HLA-Ⅱ類基因?經典Ⅱ類基因區(qū)的位置及座位（包括DP、DQ、DR三個亞區(qū)，每個亞區(qū)又包括兩個或兩個以上的功能性基因座位）?經典HLA-Ⅱ類基因的產物：鏈、鏈

DR-DR、DQ-DQ、DP-DP→HLA-Ⅱ類分子(異二聚體)

2、免疫功能相關基因

傳統(tǒng)的Ⅲ類基因+新發(fā)現的基因特點:參與調控固有免疫應答;不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。（1）血清補體成分編碼基因

?位于HLA-Ⅲ類基因區(qū)內，位于HLA復合體的中部，編碼補體C2、C4A、C4B、Bf成分。?其產物不參與抗原提呈，亦非膜結合分子。

（2）抗原加工提呈相關基因

?位于HLA-Ⅱ類基因區(qū)內，各由兩個座位組成，編碼相應異二聚體分子，參與抗原的提呈過程。?種類：?抗原加工相關轉運體基因其產物TAP參與內源性抗原肽向內質網腔的轉運。?低分子量多肽基因其產物LMP位于胞質溶膠中，參與對內源性抗原的酶解。?HLA-DM基因產物DM分子?HLA-DO基因產物DO分子?TAP相關蛋白基因產物TAP相關蛋白

（3）非經典Ⅰ類基因

?HLA-E基因

?HLA-G基因

?MHC-Ⅰ類鏈相關基因（MIC）（4）炎癥相關基因

位于HLA-Ⅲ類基因區(qū)內?轉錄調節(jié)基因或類轉錄因子基因家族?腫瘤壞死因子基因家族?熱休克蛋白（HSP）基因家族

（5）免疫無關基因：21羥化酶基因、假基因二、HLA復合體遺傳特征（一）個體水平的多基因性

（二）高度多態(tài)性（polymorphism)——從群體水平認識HLA基因的多樣性

?多態(tài)性的概念:是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上的基因型，即可編碼兩種以上的產物。HLA復合體是迄今為止已知的人體最復雜的基因復合體，具有高度的多態(tài)性。

?原因?復等位基因

等位基因(allele)：位于一對同源染色體上對應位置的一對基因復等位基因：群體中同一座位所可能出現的基因系列?共顯性(co-dominance)：一對等位基因同為顯性，為共顯性。HLA復合體中每一對等位基因均為共顯性，在雜合狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均表達出相應的產物。?生物學意義?是高等動物抵御不利環(huán)境因素的一種適應性表現，有利于維持種群的生存與延續(xù)。?給選擇供者帶來了很大困難。

（三）單元型遺傳

?表型、基因型與單元型的概念表型：某一個體HLA抗原特異性型別基因型：HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合單元型(haplotype)：HLA基因在同一條染色體上的組合。

?單元型遺傳的方式及意義?同胞之間?親、子代之間?醫(yī)學意義：選擇器官移植供者、親子鑒定(據目前已公布的HLA等位基因數據計算，全人類中HLA等位基因組合所形成的單元型的總數超過百萬億之多。)。（四）連鎖不平衡和單元型

連鎖不平衡：意指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現在一條染色體上的機率高于隨機出現的頻率。表明處于連鎖不平衡狀態(tài)中的等位基因往往經常地連在一起組成單元型。

意義：檢測單元型，選擇供者；不利于分析和尋找免疫調控基因、疾病易感基因。

一、HLA抗原的分子結構（一）HLA-Ⅰ類分子?均有兩條肽鏈，一為a鏈（重鏈）另一為b2-m?分區(qū)?肽結合區(qū)?a1和a2→肽結合槽同內源性抗原肽結合?具多態(tài)性

?免疫球蛋白樣區(qū)同T細胞表面CD8結合?跨膜區(qū)?胞漿區(qū)

參與信號轉導第3節(jié)HLA抗原系統(tǒng)

（二）HLA-Ⅱ類分子?由a和b鏈組成的異二聚體?分區(qū)

?肽結合區(qū)a1和b1結構域構成肽結合槽，同外源性抗原肽結合，多態(tài)性殘基亦位于此?Ig樣區(qū)非多態(tài)性部分，是Ⅱ類分子與T細胞表面CD4分子結合達的部位?跨膜區(qū)和胞漿區(qū)二、抗原肽-MHC分子復合物（pMHC)

*

MHC分子的主要功能即參與抗原提呈！

（一）pMHC的特征

1、MHC分子與抗原肽的共同基序結合

MHC-Ⅰ類分子抗原結合凹槽兩端封閉，結合的抗原肽較短。

MHC-Ⅱ類分子抗原結合凹槽兩端開放，結合的抗原肽較長。

*錨定位*錨定殘基*共同基序

2、MHC分子與抗原肽結合的相對選擇性

3、MHC分子與抗原肽結合的包容性

含三個層次的含義

○共同基序中“x”可改變；

○錨定殘基往往不只一種；

○

不同MHC分子可結合具有相同基序的抗原肽。（二）pMHC的生物學意義

1、保證任一個體均能對自然界絕大多數種類的抗原產生免疫應答；2、決定某一個體對某種蛋白抗原是否產生應答；3、有助于設計多肽疫苗。

三、HLA抗原的表達及其調控（一）HLA抗原的組織分布主要以膜型存在，也可出現在體液中

1、HLA-Ⅰ類抗原?廣泛分布在所有有核細胞表面，但表達密度各異?成熟的紅細胞、成熟滋養(yǎng)層細胞、神經細胞不表達2、HLA-Ⅱ類抗原?不如HLA-Ⅰ類抗原廣泛，主要表達在某些免疫細胞表面，如B、M/Mf、DC、Ta等。（二）HLA抗原表達的調控(略)

一、參與抗