AD的診斷標準新進展(陳璇)

AD的診斷標準新進展1湖南省人民醫(yī)院神經(jīng)內科陳璇背景阿爾茨海默病Alzheimer’sDisease1907AloisAlzheimer老年人癡呆最常見形式US：4.5million(2000年)

13.2million(2050年)>65歲：15% >85歲：50%進展性致命性神經(jīng)變性疾病Aβ沉積？病理前額葉、顳葉等大腦皮質及海馬、杏仁核等神經(jīng)元纖維纏結和老年斑是診斷AD金指標。AD的診斷標準1.世界衛(wèi)生組織國際疾病分類的診斷標準(ICD-10)2.美國國立神經(jīng)病學、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會診斷標準（NINCDS-ADRDA）3.精神障礙診斷和統(tǒng)計工作手冊診斷標準（DSM-lll/R，DSM-IV/R）4.美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會研究診斷標準（NINCDS-ADRDA-Research），美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會研究小組于2007年8月Lancet發(fā)表的最新AD診斷標準，強調了AD診斷的客觀依據(jù)4定義

癡呆是一種漸進式的認知衰退，進而造成多方面的認知、行為的功能失常，而影響到日常生活的人際關係或工作能力。定義

認知功能的衰退，包括記憶定向判斷計算抽象注意視覺空間語言定義并可能出現(xiàn)下述癥狀行為情緒人格妄想幻覺

故癡呆并不是單一疾病，而是一群癥狀的組合，即所謂的「綜合征」（syndrome）回顧與解讀

Review:Dementia進行性認知功能可以從任何認知領域損害起病，并且擴展到別認知領域損害，表現(xiàn)出智能的全面衰退并不與意識水平和運動機能改變有關并非由于應激或情緒障礙所致。并且是一種穩(wěn)定的狀態(tài)除外：單次腦卒中，腦炎，腦外傷精神疾病統(tǒng)計診斷手冊（DSM-IV）有多領域的認知缺損，顯示出記憶（1）的損害。包括無法學習的新事物，或回憶起已學會的事物且至少存在以下認知障礙的一種（1+1）：失語癥（語言障礙）失用（雖然運動功能良好，但執(zhí)行上出現(xiàn)困難）失認癥（雖然感官功能良好，仍無法認識或辨認物體）執(zhí)行功能（計劃、組織、排序、抽象思考）的障礙認知障礙必須嚴重地造成社會或職業(yè)功能損害，并顯示出這些功能的顯著下降癥狀非僅出現(xiàn)於譫妄的病程中DSM-IV對癡呆的描述

DementiainDSM-IVDSM-IV的定義中要求必須有記憶的功能障礙但是認知功能的全面衰退，并不意味著必須有記憶障礙還有其他很多類型的癡呆患者相對保留了學習與記憶功能NINCDS-ADRDA

阿茲海默病臨床診斷標準從患者行為、臨床和神經(jīng)心理測驗發(fā)現(xiàn)其認知衰退排除譫妄（delirium）、嗜睡（drowsiness）、僵直（stupor）、昏迷（coma）等狀態(tài)對認知功能對影響癡呆的診斷以患者的行為表現(xiàn)為核心癡呆的核心診斷標準社會和職業(yè)功能出現(xiàn)大幅度下降，嚴重受損認知損害的型態(tài)：患者至少要記憶、語言、視覺空間、執(zhí)行能力、情感人格的五種認知功能中，至少出現(xiàn)三種以上的缺損（1（記憶）？＋2）癥狀是一種漸進式衰退，與譫妄區(qū)別2007年修訂的

NINCDS-ADRDA標準ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一（1+1標準）核心癥狀A.早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月（時間標準）客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常（表明記憶的性質及損害的模式）情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認知改變一起出現(xiàn)

（表明記憶損害可以有規(guī)律，也有一定的變異）LancetNeurol.2007,8:734-7462007年修訂的

NINCDS-ADRDA標準ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一支持特征B.存在內顳葉萎縮MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結構、內嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪挲g人群的常模）C.腦脊液生物標記異常Aβ1-42

降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在D.

PET的特殊表現(xiàn)雙側顳葉糖代謝減低其它有效的配體，如FDDNP預見AD病理的改變E.直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的ADLancetNeurol.2007,8:734-746這些支持特征大家做過嗎？國內有幾家醫(yī)院做了？2007年修訂的

NINCDS-ADRDA標準LancetNeurol.2007,8:734-746排除標準病史突然起病早期出現(xiàn)下列癥狀：步態(tài)不穩(wěn)、癲癇、行為異常臨床特點局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征：偏癱、感覺缺失、視野損害早期的錐體外系體征其它疾病狀態(tài)嚴重到足以解釋記憶和相關癥狀非AD癡呆嚴重的抑郁腦血管病中毒或代謝異常（要求特殊檢查證實）MRI的FLAIR或T2加權相內顳葉信號異常與感染或血管損害一致2007年修訂的

NINCDS-ADRDA標準LancetNeurol.2007,8:734-746確診標準臨床和組織病理（腦活檢或尸檢）證實為AD，病理須滿足NIA-Reagan標準臨床和遺傳學（染色體１,14,21突變）證實為AD

CRITERIAFORADDEMENTIA–June11,2010Alzheimer’sDiseaseDementiaWorkgroup

GuyMcKhann,JohnsHopkinsUniversity(Chair)BradleyHyman,MassachusettsGeneralHospitalCliffordJack,MayoClinicRochesterClaudiaKawas,UniversityofCalifornia,IrvineWilliamKlunk,UniversityofPittsburghDavidKnopman,MayoClinicRochesterWalterKoroshetz,NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokeJenniferManly,ColumbiaUniversity,SergievskyCenterRichardMayeux,ColumbiaUniversity,SergievskyCenterRichardMohs,EliLillyandCompanyJohnMorris,WashingtonUniversitySchoolofMedicineSandraWeintraub,NorthwesternUniversityMedicalSchool2007年前診斷標準的不足之處缺乏區(qū)別于其它類型癡呆的特征性描述（發(fā)生于相同年齡層人群，但是在25年前尚未被充分認識的其他類型癡呆）2)標準中不包括MRI、PET及腦脊液檢查（接下來將會提及的生物學標記）3)在所有AD患者中，記憶缺陷常常是早期的認知缺陷（記憶問題泛化，不去探討更早的指標）4)缺乏

AD的遺傳學信息引言美國國立神經(jīng)病學及語言障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關疾病協(xié)會制定的阿爾茨海默病的診斷標準NINCDS-ADRDAcriteria（

July1984）已經(jīng)被使用了25年余的時間.這一標準在診斷可疑的AD方面已經(jīng)被證實了其可靠性(敏感性80%,特異性70%)

傳統(tǒng)的診斷標準缺乏進展

目前對AD的生物學基礎有了長足的認識

傳統(tǒng)標準的某些不足之處需要修訂!傳統(tǒng)標準—不合適之處1)ProposedagecutoffsforthediagnosisofADdementia2)所包含的神經(jīng)心理學測試可能并不適用于臨床3)對“可疑（Possible）”AD的過度診斷，這其中的某些病人現(xiàn)在可能僅被診斷為“輕度認知損害”NINCDS-ADRDA修訂標準

（–June11,2010）采用更現(xiàn)代化的臨床、影像學、實驗室診斷計劃全病因所致癡呆的診斷標準（適合所有病因的癡呆）AD的診斷標準（僅僅是AD）目的

更適用于一般的保健醫(yī)療提供者取消了神經(jīng)心理學評估，增加了影像學和腦脊液檢查同時適用于科研及臨床I.全病因所致癡呆的診斷標準II.AD的診斷標準I.全病因所致癡呆的診斷標準（cont.）日常工作及社會能力受損與前期相比表現(xiàn)出功能衰退，而無法用譫妄或其他精神異常來解釋認知損害經(jīng)由病史采集（來自患者本人與家屬），結合客觀的認知測量來診斷（床旁精神狀態(tài)檢查或者神經(jīng)心理學測試），并至少包括以下兩方面：學習及記憶新信息功能受損推理及應對復雜任務的能力受損、判斷力受損空間結構受損語言功能受損

(說,讀,寫)人格改變/主動性改變I.全病因所致癡呆的診斷標準（cont.）學習及記憶新信息功能受損–symptoms:（不強調神經(jīng)心理評估，下同）重復性問題及對話放錯個人物品忘記重要事情及約會在熟悉的路途上迷路推理及應對復雜任務的能力受損、判斷力受損-symptoms:對安全風險的理解力減弱；不能勝任財政管理決策制定能力受損不能完成復雜計劃連續(xù)性活動I.全病因所致癡呆的診斷標準（cont.）空間結構受損-symptoms:1.面孔識別困難、普通物品識別困難、找物困難2.使用簡單工具困難或者衣物與軀體關系定向困難語言功能受損

(說,讀,寫)-symptoms:找詞困難，講話猶豫說話、拼寫、書寫錯誤人格改變/主動性改變

-Symptoms:

逐漸發(fā)展的淡漠、主動性喪失

社交回避、興趣減退II.AD的診斷標準起病隱襲并非發(fā)生于數(shù)小時或數(shù)天癥狀緩慢進展，數(shù)月乃至數(shù)年有明確的認知功能惡化史認知缺陷已經(jīng)確認臨床水平的認知損害認知檢查的認知損害在標準中提出了臨床中的認知不僅僅是認知檢查遺忘性質非遺忘性質遺忘癥狀遺忘：為AD最常見的癥狀學習以及回憶新近習得知識的功能受損還應包括其他方面認知功能受損的證據(jù)(1)(2)非遺忘癥狀語言:找詞困難是最突出的表現(xiàn)同時存在其他認知功能的損害

視覺:最常見的是空間結構知受損，包括失認、面孔識別困難、動作失認、失讀同時存在其他認知功能的損害執(zhí)行功能:推理、判斷、解決問題能力受損是最突出的表現(xiàn)同時存在其他認知功能的損害1.AD的病理診斷:生前，符合“可能的”AD的臨床及認知診斷死后，依靠病理學檢查確診2.臨床診斷

–把握度（確定度DegreesofCertainty）仍然使用1984年的診斷標準將其分級為

可能（Probable）可疑（Possible）并對兩種分級分別作出規(guī)定分級診斷A.可能（Probable）ADB.可疑（Possible）ADC.不能診斷為ADA.可能（Probable）AD“可能”AD符合“II.AD的診斷標準”不存在其他疾病診斷的證據(jù)尤其不存在腦血管疾病無明顯腦血管疾病證據(jù)<2處的腔隙性梗塞灶

無大血管梗死

無廣泛嚴重的腦白質病變以下三個方面的因素可以加強對“可能”的AD的診斷力度1)有記錄的功能衰退:or2)生物學標記陽性:or3)轉運子突變:1)有記錄的功能衰退:

連續(xù)評估證實存在進展性功能衰退的證據(jù)病史收集以及認知評估（簡單精神狀態(tài)檢查或者正式的神經(jīng)心理學評估）：以下兩者具備其中一項

標準神經(jīng)心理學評估:顯著衰退.衰退程度與臨床相關衰退標準一致以下三個方面的因素可以加強對“可能”的AD的診斷力度1)有記錄的功能衰退:or2)生物學標記陽性:

or3)轉運子突變:2)生物學標記陽性:1.CSF

:A?42

tauor過磷酸化tau2.PET：淀粉樣蛋白陽性(PIB)顳頂葉皮質FDG攝取下降4.MRI：不對稱性萎縮內側顳葉（尤其是海馬）基底節(jié)外側顳葉內側頂葉PositronEmissionTomography(PET):GlucoseMetabolismNormalEarlyAlzheimer’sLateAlzheimer’sChildPETANDGENETICRISKFORADNoAPOE-4PETImagingLowerinferiorparietalmetabolisminnon-dementedpersonswithasinglecopyofAPOE-4GeneticRisk:APOE-4Smalletal,PNAS2000;97:6037-6042-20%-22%-12%-18%NORMALMEMORYDEMENTIAFDDNPPETinAD,FTDandnormalagingFDDNPinAD,MCIandNCPIBandFDGDistributionFromKlunketal2004AnnalsofNeurologyAlzheimerdisease(AD),healthycontrolsubjects(HCS),subjectswithnon-ADdementias(DEM),andsubjectswithotherneurologicaldisorderswithoutdementia(OTH)Alzheimerdisease(AD),healthycontrolsubjects(HCS),subjectswithnon-ADdementias(DEM),andsubjectswithotherneurologicaldisorderswithoutdementia(OTH)Alzheimerdisease(AD),healthycontrolsubjects(HCS),subjectswithnon-ADdementias(DEM),andsubjectswithotherneurologicaldisorderswithoutdementia(OTH)以下三個方面的因素可以加強對“可能”的AD的診斷力度1)有記錄的功能衰退:

or2)生物學標記陽性:or3)轉運子突變:3)轉運子突變:

研究已經(jīng)證實AD為常染色體顯性突變PSEN1PSEN2APPAPOE-4又如何？B.“可疑”的AD1)不典型病程:

缺乏進展性衰退的證據(jù)或者不確定，但是符合AD的臨床及認知診斷標準OR2)缺乏生物學標記證據(jù):

生物學標記

(腦脊液結構or功能腦影像學)發(fā)現(xiàn)不支持診斷

OR3)混雜因素:

存在腦血管共患病，包括>1處的腔梗灶，單獨一根或更多大血管梗死，嚴重廣泛的腦白質變性；具有路易小體癡呆的某些特征，但未達到診斷標準的“很可能的”DLBC.不能診斷為AD不符合AD的臨床診斷標準

OR存在充分的其他原發(fā)疾病證據(jù)，如HIV亨廷頓病或其他很少與AD共患的原發(fā)病AD的新舊標準現(xiàn)有的AD診斷標準,主要是在患者具有典型的癡呆癥狀后,對患者的功能障礙和病因進行界定醫(yī)生可以運用新的診斷標準在患者發(fā)生認知功能損害的早期及早發(fā)現(xiàn)和治療阿爾茨海默病(AD)新標準的應用,將有助于發(fā)現(xiàn)患者在疾病的最早期階段—藥物對癥治療的最佳時期但是,新標準的敏感性、特異性和準確性仍需要現(xiàn)況研究和前瞻性行隊列研究加以證實LancetNeurol2007,6:734

卒中與認知：血管性癡呆

StrokeandCognition:VascularDementiaEvolutionoftheConceptandTreatment

ofVascularDementia(VaD)Seniledementia=

normalaging

NoneedtotreatSeniledementia=

abnormal

Treatwithvasodilators

processduetoarteriosclerosis

Seniledementia=AD

Cholinergichypothesis

cholinomimeticsinADArterioscleroticdementia=MID

Treatbypreventingfurther

cerebrovasculardamageVaDismorethanMID

Prevent/treatriskfactorsCholinergichypothesisofVaD

Rationalefortheuseof

cholinomimeticsinVaD

1860s1890s1970s1970s1990s2000sFrancisPTetal.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1999.RománGC.AlzheimerDisAssocDisord,1999.VascularDiseaseand

End-OrganDamageStroke,TransientIschemicAttack,DEMENTIACardiovasculardiseaseAtherosclerosisModifiableriskfactorsDiabetesSmokingObesityHypertensionHypercholesterolemiaCAD,Heartattack,HeartfailureAdaptedfromNyenhuisDLetal.JAmGeriatrSoc,1998.ThebrainasacognitiveorganisamajortargetforvascularriskfactorsVaDRiskFactorsDemographicAgeSexEthnicityStrokefactorsPrevious/recurrent

cerebrovascularaccident(CVA)/TIA

PrattRD.JNeurolSci,2002.SkoogI.Neuroepidemiology,1998.

VascularriskfactorsHypertension ? CigarettesmokingAtherosclerosis ? HypercholesterolemiaDiabetesmellitus ? IschemicheartdiseaseLowbloodpressure ? AtrialfibrillationCoagulopathies

? ElevatedhomocysteinePeripheralvasculardisease ? Myocardialinfarction(MI)/anginaCHFCABGDiagnosisofVaD:

TheNINDS-AIRENCriteriaDiagnosisofdementiaCognitivedecline(記憶+其他2個領域)認知衰退導致的功能障礙腦血管病的證據(jù)FocalneurologicalsignsconsistentwithstrokeBrainCTorMRIrequired癡呆與腦血管病間存在關系Temporalassociationbetweenthetwo–abruptonsetofdementiaafterCVDeventSuddenstepwisecognitivedeteriorationRománGCetal.Neurology,1993.DiagnosisofVaD:

TheHachinskiIschemiaScoreFeature ScoreAbruptonset 2Stepwisedeterioration 1Fluctuatingcourse 2Nocturnalconfusion 1Relativepreservationofpersonality 1Depression 1Somaticcomplaints 1Emotionalincontinence 1Historyofhypertension 1Historyofstrokes 2Evidenceofassociatedatherosclerosis 1Focalneurologicalsymptoms 2Focalneurologicalsigns 2PantoniL,InzitariD.ItalJNeurolSci,1993.Score≥7-VaDScore≤4–ADDistributionofDementiaCanadianStudyofHealthandAging.CMAJ,1994.Alzheimer’sdisease(AD)64%VaDOtherdementias

17%19%VaDisthesecondmostcommoncauseofdementiainwesterncountries, andmaybethemostcommonelsewhere(e.g.,Asia)PrevalenceandEpidemiologyofVaDPopulationsatriskforVaDPost-strokeandTIACHFPost-CABGPost-MISecondaryStrokePreventionClinicvs.MemoryClinic:

FinalCommonPathwayVaD:AHeterogeneousDisorderMultipleLacunaeBinswanger’sDiseaseCADASILCardiovascularRiskFactorsHypertensionDiabetesGeneticsHypercholesterolemiaHeartDiseaseMultipleDistinctPathologiesLargeVesselInfarctsStrategicSingleInfarctsMulti-infarctDementiaSmallVesselInfarctsHemorrhageChronicSDHSAHICHHypoperfusion

Global(e.g.,cardiacarrest)HypotensionVaDDamagetocriticalcorticalandsubcorticalstructuresDamage/interruptionofsubcorticalcircuitsandprojectionsIschemicDamagetoCerebralVasculature

CholinergictransmissionErkinjunttiT.CNSDrugs,1999.StrokeandDementiaTypicalcerebrovascularcausesofvasculardementia:ThrombosisEmbolismSmall-vesseldisease~25%ofpatientsmaydevelopdementiawithin6months

ofastrokeLocationandvolumeofinfarctwillinfluenceoutcomeSachdevPS,etal.MedJAust,1999.

HénonH,etal.Neurology,2001.

KurzAF.IntJClinPract,2001.StrokeandDementiaHowever,approximately50%ofallpost-strokedementiaisduetoAD…and,dementiacanoccurinpatientswithextensivewhitematterlesionsintheabsenceofstrokesSachdevPS,etal.MedJAust,1999.

HénonH,etal.Neurology,2001.

KurzAF.IntJClinPract,2001.MultiplelargevesselinfarctsBilateralstrategicthalamicinfarctsBinswanger’sdiseaseBrainImagingofVaD3TypesofVaDSource:StephenSalloway,MDNeurologicalsignsandsymptomsVaD:PathologyandClinicalPresentationLargevesseldiseaseSmallvesseldiseaseLesionlocationLargecortico-subcorticalinfarctsSubcorticalinfarctsinstrategiclocations(e.g.,thalamus)Focal40%NofocalsignsormildUMNsigns(e.g.,armdrift,etc.)Dementia-relatedchangesPathologyCommonClassicPreserveduntillatePersonalityInsightAffective/mooddisturbancesRetaineduntillateLesscommon(althoughsomedepression)ChangeExecutivedysfunction

(slowing,initiation,planning,organizing,sequencing,monitoring,setshifting,abstraction,judgement)Depression,apathy,anxiety,emotionallabilityMemoryimpairment:corticaldysfunction(aphasia,apraxia,

agnosia,visuospatialdysfunction)CognitionMemoryimpairmentCanbeimpairedCummingsJL.Dementia,1994.ADvs.VaD:

“Classical”ClinicalFeaturesAbrupt“Stepwise”Present

Present

Present(CADASIL,autosomaldominant19q12)“Spottydeficits”,executivedysfunctionoftenprominentInsidiousSlow,gradualUsuallyabsent

Maybepresent

Present(linkedtogenesonvariouschromosomes)