兒童哮喘的管理策略0214

兒童哮喘的管理策略馬冬均烏魯木齊市第一人民醫(yī)院內(nèi)容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭?能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/

體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)性氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生（平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機(jī)制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素-1；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；HT：組胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈遞細(xì)胞；MBP：主要堿基蛋白；ECP嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白變應(yīng)原已受損的上皮通過(guò)高親和IgE受體激活肥大細(xì)胞平滑肌短暫收縮血管舒張血漿滲出粘膜分泌早相反應(yīng)LT、HT、PGGM-CSF樹突狀細(xì)胞捕獲抗原、成熟并分化成APC氣道重塑Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴結(jié)骨髓嗜酸性粒細(xì)胞生成增多移行至肺支氣管上皮內(nèi)白細(xì)胞激活Th2細(xì)胞和B細(xì)胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP,LT延遲平滑肌收縮血管擴(kuò)張血漿滲出粘膜分泌延遲反應(yīng)TGF-βET-1林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專題筆談.《人民衛(wèi)生出版社》多種炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、組織細(xì)胞、超過(guò)100種的炎癥介質(zhì)參與哮喘的病理生理過(guò)程哮喘的發(fā)病機(jī)理－多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/

體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生（平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機(jī)制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.

哮喘患者的氣道——痙攣、水腫、滲出正常人哮喘患者氣道平滑?。褐夤芷交∈湛s，導(dǎo)致氣道狹窄；氣道水腫：炎癥介質(zhì)提高微血管滲漏，導(dǎo)致水腫；粘液分泌物增加：粘液分泌增加和炎癥滲出物可導(dǎo)致管腔阻塞GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/

體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生（平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機(jī)制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.BarbatoA,etal.AmJRespirCritCareMed.2006;174:975–981.兒童哮喘亦存在氣道重塑，

提示疾病存在不完全可逆的病變網(wǎng)狀基底膜厚度(μm)哮喘組（n=17）過(guò)敏組（n=12）6–5–4–3–2–1–0–P=0.0057–研究入選了17例輕/中度哮喘患兒(年齡2-15歲)、12例有過(guò)敏但無(wú)哮喘的患兒(年齡1-11歲)和15名對(duì)照兒童(年齡1-14歲)，運(yùn)用組織學(xué)、免疫組織學(xué)方法對(duì)基底膜厚度進(jìn)行定量檢測(cè)。對(duì)照組（n=15）P=0.0002P=0.053年齡<3歲年齡≥3歲且≤6歲年齡>6歲S：接受吸入激素治療的哮喘患兒KimES,etal.Allergy.2007Jun;62(6):635-40.輕度的兒童哮喘也可發(fā)生氣道重塑網(wǎng)狀基底膜厚度(μm)哮喘（n=18）對(duì)照組（n=24）10–9–8–7–6–5–4–P=0.000811–12–8.3μM6.8μM研究入選了18例哮喘患兒(年齡13±1歲)和24例對(duì)照兒童(年齡12±3歲)，行支氣管鏡下支氣管內(nèi)膜活檢，評(píng)估哮喘患兒是否存在基底膜增厚。內(nèi)容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭?能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制中國(guó)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南：

主要的哮喘控制藥物哮喘控制藥物：通過(guò)抗炎作用達(dá)到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長(zhǎng)期使用，主要包括：以“哮喘控制”為治療目標(biāo)吸入和全身用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿及抗IgE抗體等中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs.糖皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，增加抗炎蛋白合成，減少致炎蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用BarnesPJ.AmRevRespirDis.1990Feb;141(2Pt2):S70-6.ICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應(yīng)，發(fā)揮高效抗炎作用謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治療哮喘的概況.《國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)》1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專題筆談.《人民衛(wèi)生出版社》第1版.P133過(guò)敏原肥大細(xì)胞樹突狀細(xì)胞骨髓嗜酸性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞支氣管上內(nèi)皮白細(xì)胞B-淋巴細(xì)胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細(xì)胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應(yīng)、氣道重塑炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:ICS糖皮質(zhì)激素抑制炎癥過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)如前列腺素和白三烯的合成2，減少致炎蛋白的合成，使細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子和炎性介質(zhì)合成酶等致炎蛋白減少GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53吸入糖皮質(zhì)激素是目前最有效的控制藥物，是所有年齡兒童哮喘治療的首選藥物由于ICS在哮喘治療中應(yīng)用，哮喘死亡率和住院率均顯著下降雖然哮喘發(fā)病率逐年上升，但是由于ICS的規(guī)律使用，使得哮喘死亡率和住院率顯著下降HaahtelaTetal.Thorax2001;56:806–814哮喘患者人口比例數(shù)哮喘患者因哮喘死亡率哮喘患者因哮喘住院天數(shù)（指數(shù)，1981=100）

年份以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs.白三烯受體拮抗劑（LTRA）作用于

單一炎癥介質(zhì)—白三烯謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治療哮喘的概況.《國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)》1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專題筆談.《人民衛(wèi)生出版社》第1版.P133過(guò)敏原肥大細(xì)胞樹突狀細(xì)胞骨髓嗜酸性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞支氣管上內(nèi)皮白細(xì)胞B-淋巴細(xì)胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細(xì)胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應(yīng)、氣道重塑炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:LTRA林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專題筆談.《人民衛(wèi)生出版社》LTRA孟魯司特阻斷白三烯和CysLT1受體的結(jié)合，阻斷部分白三烯產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)ICS內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞LTC4LTB4LTC4LTD4LTE4轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)運(yùn)子半胱氨酰白三烯CysLT2CysLT1BLT2BLT1生物學(xué)反應(yīng)激活激酶Ca2+↑c(diǎn)AMP↓GαGiLTA4LTB4FLAP5－脂氧合酶抑制劑細(xì)胞液細(xì)胞核磷脂花生四烯酸PLA25-L0刺激抗原免疫復(fù)合物交聯(lián)的IgE微生物不提細(xì)胞因子滲透壓變化污染物:ICS

18項(xiàng)研究的薈萃分析：

需要使用潑尼松龍的急性加重的風(fēng)險(xiǎn)JoseACastro-RodriguezandGustavoJRodrigo.ArchDisChild2010;95:365–370.薈萃分析：ICS療效優(yōu)于孟魯司特ICS優(yōu)于孟魯司特：急性加重肺功能清晨PEF停藥(藥效不佳)需要使用緩解藥物無(wú)哮喘的天數(shù)癥狀評(píng)分ICS比孟魯司特療效更顯著以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs.LABA有效擴(kuò)張支氣管，改善肺功能AmRevRespirDis.1993;147:1436-1411.沙美特羅50μg福莫特羅12μg安慰劑07:4508:3012:3016:3020:3000:3004:3008:304.5–4.4–4.3–4.2–4.1–4.0–3.9–3.8–3.7–3.6–3.5–3.4–3.3–FEV1(L/min)*吸入***???*?????#*P<0.0024?P<0.016?P<0.05#P>0.05比較沙美特羅50μg和福莫特羅12μg安慰劑對(duì)哮喘患者在24小時(shí)期間的效應(yīng)。入選了12例哮喘患者，在清晨7:45時(shí)吸入，然后分別間隔0.5、4、8、12、16、24小時(shí)檢測(cè)患者的肺功能除了舒張氣道，LABA對(duì)哮喘還有多重作用BarnesPJ.EurRespirJ2002;19:182–191LABA肥大細(xì)胞支氣管收縮血漿滲漏感覺神經(jīng)激活氟替卡松和沙美特羅二者互補(bǔ)，同時(shí)治療哮喘的兩大基礎(chǔ)病因BarnesPJ.EurRespirJ2002;19:182–191BarnesPJ.EurRespirJ2002;19:182–191沙美特羅和氟替卡松具有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)用比任何一種成分單獨(dú)使用都更有效沙美特羅：增強(qiáng)氟替卡松的抗炎作用，從而減少糖皮質(zhì)激素使用量氟替卡松：增加?2受體的表達(dá)，從而減少和降低?2受體的脫敏和耐受GINA2011指出…“在ICS基礎(chǔ)上添加吸入性LABA的每日治療方案，與單用ICS相比，能更好改善癥狀評(píng)分，減少夜間哮喘發(fā)作，改善肺功能，減少吸入性SABA的使用，減少急性加重次數(shù)，使更多患者，更快，以更低激素劑量達(dá)到哮喘控制”………作為單用，白三烯調(diào)節(jié)劑總體療效低于低劑量ICS。GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011ICS/LABA>單用ICS>白三烯調(diào)節(jié)劑中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53≥5歲兒童的長(zhǎng)期治療方案

推薦階梯式治療方案控制部分控制未控制急性加重控制水平維持治療并明確最低治療級(jí)別考慮升級(jí)治療，以達(dá)到控制升級(jí)治療直至達(dá)到控制按急性加重治療治療措施升級(jí)治療級(jí)別降級(jí)升級(jí)第1級(jí)第2級(jí)第3級(jí)第4級(jí)第5級(jí)降級(jí)≥5歲兒童的長(zhǎng)期治療方案

推薦階梯式治療方案治療級(jí)別哮喘教育環(huán)境因素控制按需使用速效β2激動(dòng)劑

按需使用速效β2激動(dòng)劑

控制治療方案選擇1種選擇1種增加1種或1種以上增加1種或1種以上低劑量ICS低劑量ICS＋長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑中高劑量ICS＋長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑口服糖皮質(zhì)激素（最低劑量）白三烯調(diào)節(jié)劑中高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療低劑量ICS＋白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS＋緩釋茶堿12345初始治療：對(duì)于從未經(jīng)治療的哮喘患者，從第2級(jí)開始治療；如癥狀明顯，屬哮喘未控制，從第3級(jí)開始治療，首選使用ICS/LABA治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53內(nèi)容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭?能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制舒利迭?可使80%的哮喘患兒達(dá)到哮喘控制

--PEACEstudyPEACE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組研究，入組的584例6-14歲的持續(xù)性哮喘患兒(FEV155%-80%預(yù)計(jì)值，可逆性≥12%)隨機(jī)接受舒利迭50/100μgBID(n=281)或5mg孟魯司特QD(n=267)治療12周。MasperoJetal.ClinicalTherapeutics.2008;30(8):1492-504孟魯司特哮喘未控制的風(fēng)險(xiǎn)是舒利迭?的3倍

--PEACEstudyPedersenS,etal.PediatrPulmonol.2011Jul12.doi:10.1002/ppul.21499.P<0.001(n=281)(n=267)OR:2.94P<0.001總體控制：治療最后8周中有7周達(dá)到GOAL研究中定義的良好控制使用孟魯司特的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)

較舒利迭?顯著增加

--PEACEstudyP<0.001(n=281)(n=267)PedersenS,etal.PediatrPulmonol.2011Jul12.doi:10.1002/ppul.21499.舒利迭?治療比單用ICS，使患者更快達(dá)到哮喘控制對(duì)4項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究進(jìn)行分析，共入選了1099例≥12歲的支氣管哮喘患者，分別給予SFC50/100μg和FP100μg治療。2項(xiàng)哮喘指標(biāo)未控制3項(xiàng)哮喘指標(biāo)未控制達(dá)到首個(gè)哮喘良好控制周的中位時(shí)間(天)****與丙酸氟替卡松相比，P=0.004**與丙酸氟替卡松相比，P<0.001根據(jù)基線時(shí)哮喘表現(xiàn)區(qū)分的患者亞群舒利迭?50/100μg丙酸氟替卡松100μg169723001020304050607080NCBarns.RespiratoryMedicine2007;101:2358-2365入選標(biāo)準(zhǔn)

4-11歲兒童≥6月哮喘病史FEV1/PEF可逆性≥15%BDP400μg/天FP100μgbd導(dǎo)入期4周SFC100/50μgbd(n=160)FP200μgbd(n=161)治療期12周隨機(jī)化2周內(nèi)哮喘未達(dá)到良好控制的患兒FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特羅/丙酸氟替卡松主要終點(diǎn)：治療12周，清晨PEF與基線相比的平均改變舒利迭?優(yōu)于單用雙倍劑量ICS

——DeBlic12周研究DeBlicJ,etal,PediatricAllergyImmunolol2009;103(9):1383-91SFC100FP200調(diào)整后的平均改變p=0.012051015202530SFCFPL/minDeBlicJ,etal,PediatricAllergyImmunolol2009;103(9):1383-91舒利迭?使用更少的ICS更好地改善肺功能:清晨PEF清晨PEF較基線的平均變化(L/min)時(shí)間（周）舒利迭?使用更少的ICS更好地改善肺功能:MEF50MEF50：50%肺活量時(shí)的最大呼氣流量，是反映小氣道病變的較好指標(biāo)。SFC-FP差異=0.17L,P=0.011DeBlicJ,etal,PediatricAllergyImmunolol2009;103(9):1383-91舒利迭?較雙倍劑量ICS

耐受性良好：藥物相關(guān)不良事件更低DeBlicJ,etal,