抗氧化藥物的循證依據(jù)和臨床應用(之樂)-杜怡峰

抗氧化應激藥物

循證依據(jù)和臨床應用抗氧化劑:歷史回眸1737公元前:綠茶,中國1747:英國水手,長期海上生活出現(xiàn)牙齦出血(VitC)1878:氧毒性首次在實驗動物中描述1922-1923:HenryA.Mattill:發(fā)現(xiàn)VitE的抗氧化效果1933：維生素E用于治療1948：維生素C治療炎癥1952:Hofferet.al.,首次雙盲對照維生素實驗,應用維生素C作為抗氧化劑抗氧化劑發(fā)展歷程20世紀下半葉21世紀1954年自由基與人體老化的關系被揭示1956年自由基與抗氧化研究拉開序幕1967,FDA批準DHT作為食品添加劑1969年人體內超級抗氧化酶被發(fā)現(xiàn)1970年維生素C治療感冒1977年人工合成抗氧化劑問世1986年抗氧化研究成為全球矚目的焦點1994:提出紅酒抗氧化,有益健康2000’s抗氧化治療廣泛開展2007年2月9日《科技日報》第9版（醫(yī)藥健康）氧化應激學說溯源1900:發(fā)現(xiàn)氧自由基1968:發(fā)現(xiàn)SOD,引致生物大分子氧化損傷的發(fā)現(xiàn)1992:脂質過氧化和ox-LDL1994:自由基在糖尿病內皮細胞功能紊亂中的作用1996:類黃酮和抗氧化劑活性1996:動脈粥樣硬化形成中氧化脂蛋白的作用1997:氧化劑激活信號傳導通路1997:Alzheimer’s癥氧化應激學說2000:線粒體自由基生成,氧化應激與衰老2001:線粒體氧自由基生成過多是糖尿病血管并發(fā)癥的共同途徑2004:氧化應激是胰島素抵抗\糖尿病\心血管疾病的共同土壤抗氧化劑—自由基的克星1抵消或吸收自由基2修復機體氧化損傷3防治各種老化疾病4提高機體抗氧化能力1.P.HemachandraReddy.JBiomed

Biotechnol.2006;2006:31372.2.丁媛媛等。華北煤炭醫(yī)學院學報，2007；9（4）：492-495。3.楊靖亞等。中國臨床藥理學與治療學，2007；12（4）：366-370。4.王艷紅等。世界華人消化雜志，2007，15（11）：1266-1272。5.Julia

Brumaghim,etal.Newwayantioxidantsfightdebilitatingdiseases.

第234屆美國國家化學學會年會，美國波士頓，2007年8月19日至24日。天然抗氧化劑合成抗氧化劑

Probucol脂溶性水溶或脂溶強脂溶性抗氧化可逆性可逆不可逆抗氧化強度弱強循證證據(jù)不足充分抗氧化劑分類和比較抗氧化劑循證研究結果VitECHAOS(CambridgeHeartAnti-OxidantStudy)+HOPE(HeartOutcomePreventionEvaluation)-ATBC(AlphaTocopherolBetaCarotenePrevention)-SPACE(SecondaryPreventionwithAntioxidantsofCardiovAScular

DiseASeinEndstageRenalDiseASe)+ASAP(AntioxidantSupplementationinAtherosclerrosisPrevention)±

PPP(PrimaryPreventionProject)-GISSI(Gruppo

ItalianoperloStudiodella

Sorpravivenza

nel’Infarto

miocardico)-β-胡蘿卜素ATBC(AlphaTocopherolBetaCarotenePrevention)-CARET(Beta-Carotene&RetinolEfficacyTrial)-VitCCLAS(CholesterolLoweringAtherosclerosisStudy)-復合維生素IEISS(TheIndianExperimentofInfareSurvivalStudy)-天然抗氧化劑的抗動脈粥樣硬化循證研究合成脂質抗氧化劑抗AS的循證證據(jù)抗氧化劑循證研究結果ProbucolMVP(MultivitaminsandProbucolStudy)+MVP-Small(MultivitaminsandProbucolStudyinSmallcoronaryartery)+CART(CanadianAntioxidantRestenosisTrial)+FAST(FukuokaAtherosclerosisTrial)+PART(ProbucolAngioplastyRestenosisTrial)+PQRST(ProbucolQuantitativeRegressionSwedishTrial)±PRO-MPP(ProbucolintheMultifactorialPrimaryPrevention)+ISHIN(InsightofStentIntimal

HyperplasiaInhibitionbyNewARB)+AGI-1067CART-1(CanadianAntioxidantRestenosisTrial)+CART-2(CanadianAntioxidantRestenosisTrial)+ARISE(AggressiveReductionofInflammationStopsEvents)未獲得VE的構效關系單個酚羥基-抗氧化能力較弱酚羥基得失氫原子的過程可逆葛穎華,維生素C和維生素E抗氧化機制及其應用的研究進展;吉林醫(yī)學,2007,28(5)VC的構效關系極性結構,水溶性強不穩(wěn)定,容易破壞抗氧化過程可逆具有一定促氧化作用葛穎華,維生素C和維生素E抗氧化機制及其應用的研究進展;吉林醫(yī)學,2007,28(5)【化學名】4,4’-[(1-甲基亞乙基)雙(硫)]-雙[2,6-雙(1,1-二甲基乙基)]苯酚【商品名】之樂【英文名】Probucol【結構式】【分子式】C31H48O2S2【分子量】516.85—S—C—S—HO—(CH3)3C(CH3)3C—OHC(CH3)3C(CH3)3CH3CH3【通用名】普羅布考Probucol藥學資料Probucol

的抗氧化作用是維生素E的5~6倍1。1.Arteriosclerosis,1989;9:751a.Probucol是目前可用于臨床的最強抗氧化劑多不飽和脂肪酸氧化LDL表層?O2-捕捉+Probucol聯(lián)苯醌氧化分子重排斷鏈KuzuyaM,etal.FreeRadic

BiolMed1993Jan;14(1):67-77?O2-COOHProbucol如何發(fā)揮抗氧化作用?SSOCH3CH3OHOOH斷鏈抗氧化劑氧離子捕捉劑Probucol

的構效關系對稱性雙叔丁基苯酚結構含14個親脂性甲基脂溶性良好與LDL結合能力強Probucol抗氧化作用的構效關系O’LearyVJetal.Atherosclerosis,1996;119:169-173雙酚羥基結構抗氧化能力強氧化后形成苯醌苯醌結構穩(wěn)定抗氧化不可逆酚羥基越多,抗氧化能力越強P<0.05P<0.05普羅布考（之樂）減少糖尿病腎組織中ROSJAmSocNephrol14:S250–S253,2003正常對照組糖尿病+之樂治療組糖尿病大鼠組普羅布考（之樂?

）改善胰島素抵抗李強翔等,中國醫(yī)師進修雜志2006年11月第29卷第11期內科版34-36****109例2型糖尿病患者隨機分為之樂和對照組,其他治療方案相同,治療8周之樂治療后與對照組治療后比較P<0.05之樂治療后與治療前比較P<0.05普羅布考(之樂)保護糖尿病小鼠胰島β細胞功能葉秀蘭等,重慶醫(yī)科大學學報2006年第31卷第2期之樂?有效降低空腹血糖，改善糖耐量，提高胰島素水平**********:與糖尿病組比較P<0.0140只小鼠隨機分為4組,給予或不給之樂,用鏈脲佐菌素(STZ)破壞胰島做糖尿病模型

Probucol

循證研究1.意大利Probucol

抗ＡＳ臨床研究【試驗設計】140例高膽固醇血癥患者(52名雜合子型家族性高膽固醇血癥，14名家族性混合型高脂血癥，74名非家族性高膽固醇血癥)隨機分入普羅布考組，飲食控制組和其他降脂藥物組，【隨訪時間】治療6月，隨訪2年【評價指標】頸動脈內膜中間厚度IMT,血脂:TC,LDL-C,HDL-C【試驗結論】普羅布考治療后2年頸動脈內膜中間厚度IMT無明顯進展,明顯抑制AS病變,與對照組相比具有顯著性差異意大利米蘭大學,JournalofCardiovascularPhamacology,1997,30:784-789【實驗設計】246名高膽固醇血癥患者隨機分入飲食控制、普伐他汀、普羅布考組【隨訪時間】2年【評價指標】IMT，心腦血管事件【試驗結論】Probucol

延緩IMT進展，與對照組相比顯著減少心腦血管事件SawayamaY,etal.JAmColl

Cardiol

2002Feb20;39(4):610-6Probucol

循證研究2.福岡動脈粥樣硬化試驗（

FAST）Probucol循證研究3.Probucol在心血管疾病一級預防中長期應用（PRO-MPP）YamamotoA,etal.AmJCardiol1986Jun27;57(16):29H-35H【試驗設計】612例伴有心血管高危因素者（非冠心病）接受普羅布考,安妥明,利尿劑,β受體阻斷劑治療,按照是否使用普羅布考分為兩組【隨訪時間】5年【評價指標】冠脈事件；血脂:TC,LDL-C,HDL-C【試驗結論】加用普羅布考組5年冠脈事件累計發(fā)生率為0.9%,不加用普羅布考組5年冠脈事件累計發(fā)生率為5.6%,兩組具有顯著性差異

Probucol循證研究4、Probucol治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)EndoK,etal.DiabetesResClin

Pract.2005Jul8;[Epubaheadofprint]【試驗設計】30例經(jīng)活檢證實為NASH的患者隨機分為治療組（500mg普羅布考）或對照組（安慰劑）。最終27例患者完成研究。【隨訪時間】6個月【評價指標】ALT,AST【試驗結論】Probucol

顯著降低NASH患者ALT、AST,與對照組相比具有顯著性差異（P〈0.05）。且使用p普羅布考組50%的患者的AST和ALT水平恢復正常，但對照組患者無恢復正常。

口服后吸收有限且不規(guī)則，如與食物同服可獲較高的血藥濃度。一次口服本藥后18小時達到血藥濃度峰值，T1/2為52-60小時。連