Nesina內(nèi)部培訓(xùn)資料-60min

Nesina內(nèi)部培訓(xùn)資料醫(yī)學(xué)部

曹明君內(nèi)容DPP-4抑制劑簡介藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)藥物作用機(jī)制臨床療效藥物安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果2阿格列汀家族概述阿格列汀是一種高效、選擇性、口服二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，研發(fā)的目的是治療T2DM。

阿格列汀的療效和安全性與其他DPP-4抑制劑相似。不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，不影響體重。

阿格列汀在美國同時(shí)獲批了兩個(gè)固定劑量復(fù)方制劑（FDC），即Alo+Met和Alo+Pio。

阿格列汀/吡格列酮將成為全球首個(gè)上市的FDC，藥物中含有DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮（TZD）。已在多個(gè)患者群中進(jìn)行了阿格列汀的臨床研究，包括老年人、腎功能損害的患者。在高風(fēng)險(xiǎn)CV患者中正在進(jìn)行的心血管結(jié)果研究——EXAMINE3注冊里程碑里程碑日期Alo、Alo/Pio在日本上市上市時(shí)間2010年6月重新提交美國NDA(包括EXAMINE的III期CV試驗(yàn)中期結(jié)果)FDA批準(zhǔn)時(shí)間2013年1月提交中國NDACFDA批準(zhǔn)時(shí)間2013年7月16日完成EMA提交Alo、Alo/Pio、Alo/Met預(yù)計(jì)上市2013年9月4內(nèi)容DPP-4抑制劑簡介藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)藥物作用機(jī)制臨床療效藥物安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果56阿格列汀設(shè)計(jì)依據(jù)?阿格列汀設(shè)計(jì)中的考慮■采用一系列方法準(zhǔn)確反應(yīng)出了DPP-4酶的3維結(jié)構(gòu)■阿格列汀的設(shè)計(jì)目的在于，使其能夠精準(zhǔn)嵌入到DPP-4的活性部位?阿格列汀特征■在體內(nèi)具有DPP-4抑制效果■對(duì)DPP-4具有高度選擇性，不抑制同家族（絲氨酸蛋白酶家族）中的DPP-8和DPP-9■半衰期長■與細(xì)胞色素P450無相互作用■良好的安全性特性

DPP=二肽基肽酶AdaptedfromFengetalJMedChem.2007;50;2297-2300LeeB,etal.EurJPharmacol.2008;589:306-3147CovingtonClinTher.

2008;30:499-512吸收Tmax:~1小時(shí)當(dāng)與食物一起給藥時(shí)，體內(nèi)暴露沒有變化分布平均Vd/:3.55l/kg(>總體液量，說明廣泛分布在組織中）與蛋白結(jié)合率不高：20%

代謝

活性代謝產(chǎn)物很少：活性：M-l(N-脫甲基化)，<1%藥物原型清除：t1/2:12.5-21.1小時(shí)~72.8%藥物原型通過尿液排泄阿格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)8CovingtonP.etal.ClinTher.2008;30:499-512阿格列汀能夠在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到并且維持≥80%的DPP4抑制作用安慰劑25mg100mg400mg081624324048566472-20020406080100時(shí)間(h)血漿DPP-4的抑制(%)阿格列汀的藥效學(xué)—對(duì)DPP-4的抑制9EliassonBetalDiabetalogia2012;55(4);915-925治療16周后，與安慰劑相比，T2DM患者的餐后活性GLP-1(增加)和胰高糖素(減少)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異*p<0.05**p<0.01***p<0.001與安慰劑比較阿格列汀25mg安慰劑阿格列汀的藥效學(xué)—對(duì)GLP-1和胰高糖素的作用-101234567802468101214時(shí)間（h）GLP-1(pmol/L)*****************-10123456780510152025胰高糖素

ng/L時(shí)間（h）**************與其他DPP4抑制劑就藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的比較參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀給藥劑量100mgod50mgbid5mgod25mgod體外DPP4抑制濃度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24DPP4選擇性選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數(shù)＞2600＜100＜100＞14000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)＞5550＞300＞14000＞14000對(duì)血漿DPP4活性功效(多劑量給藥)在≥100mgod劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率≥80%在≥50mgbid劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率≥80%在≥5mgbid劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率≥70%在≥25mgod劑量下經(jīng)過24小時(shí)抑制率≥80%對(duì)活性GLP-1水平的功效≥100mgod增加2倍50mgbid增加3倍≥2.5mgod增加1.5-3倍≥2.5mg(單一口服劑量)增加2-3倍Drugs2011;71(11):1441-1467.11藥代動(dòng)力學(xué)吸收迅速，基本完全吸收半衰期適中，單次給藥后的半衰期范圍為12-22個(gè)小時(shí)主要通過腎臟排泄(72.8%)腎功能受損患者的劑量調(diào)整對(duì)腎功能正常和輕度腎功能損害為25mg對(duì)中度腎功能損害為12.5mg對(duì)重度腎功能損害和ESRD為6.25mg無臨床顯著的藥物間相互作用，不受進(jìn)食影響藥效學(xué)24小時(shí)內(nèi)對(duì)DPP4抑制作用達(dá)到≥80%餐后活性GLP-1(增加)和胰高糖素(減少)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異與DPP8/9相比，對(duì)DPP4具有高度選擇性(>14,000)阿格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)小結(jié)內(nèi)容DPP-4抑制劑簡介藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)藥物作用機(jī)制臨床療效藥物安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果12腸促胰素的發(fā)展簡史

――人類兩種腸促胰素：GLP-1和GIP首次觀察到腸道對(duì)胰腺分泌的影響首次提出了腸促胰島素概念證實(shí)了腸促胰島素效應(yīng)GIP被確定為一種人類腸促胰島素證實(shí)了腸胰島素在2型糖尿病患者中的作用GLP-1被確定為一種人類腸促胰島素19021932196419731986198719952000發(fā)現(xiàn)DPP-4酶降解GLP-1和GIP研發(fā)DPP-4抑制劑和腸促胰島素類似物用于治療T2DM/sitagliptin/januvia/hcp/resource_center/science_behind_diabetes/evolution_of_incretin_science.jsp?WT.svl=2#1314GLP-1和GIP的生理調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)作用及與T2DM的關(guān)系由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實(shí)其有促進(jìn)β細(xì)胞恢復(fù)的作用由十二指腸的K細(xì)胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素輕度抑制胃排空對(duì)胃納和體重沒有明顯作用沒有抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型證實(shí)其有促進(jìn)β細(xì)胞恢復(fù)的作用GLP-1

(胰高糖素樣肽-1)GIP

(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.T2DM患者，腸促胰島素效應(yīng)減弱GLP-1水平降低，但其作用未受損GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小15·DJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12(1):87–100.AhrénB.Curr

DiabRep.2003;3:365–372.阿格列汀的作用機(jī)制（MOA）HenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000GLUT-2KATPCa2+GLP-1受體葡萄糖濃度依賴性降糖囊泡儲(chǔ)存庫囊泡釋放庫細(xì)胞外葡萄糖濃度較高時(shí)內(nèi)容DPP-4抑制劑簡介藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)藥物作用機(jī)制臨床療效藥物安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果17185項(xiàng)為期26周的安慰劑對(duì)照3期研究，對(duì)12.5mg和25mgQD進(jìn)行評(píng)估單藥治療1

在磺脲基礎(chǔ)上加用2

在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用3

在TZD基礎(chǔ)上加用，可聯(lián)用或不聯(lián)用二甲雙胍或磺脲4在胰島素基礎(chǔ)上加用，可聯(lián)用或不聯(lián)用二甲雙胍5

1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀3期臨床研究概述19篩選基線治療+安慰劑基線治療+ALO12.5mg基線治療+ALO25mg安慰劑導(dǎo)入/

穩(wěn)定階段治療階段R26周4周5項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的研究治療(基線)單藥治療，未用過藥物1飲食和鍛煉在磺脲基礎(chǔ)上加用ALO2格列本脲在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用ALO3二甲雙胍在吡格列酮基礎(chǔ)上加用ALO4PIO±二甲雙胍或磺脲在胰島素基礎(chǔ)上加用ALO5胰島素±二甲雙胍1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀關(guān)鍵3期臨床研究的基本設(shè)計(jì)201.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.主要終點(diǎn)HbA1c從基線到第26周的變化次要終點(diǎn)血糖控制情況(FPG、臨床應(yīng)答率和對(duì)高血糖補(bǔ)救治療的需要)低血糖*體重和血脂變化研究中對(duì)低血糖的定義是血糖<60mg/dL(3.33mmol/L)伴有癥狀，或者血糖<50mg/dL(2.78mmol/L)HbA1c=糖哈血紅蛋白;FPG=空腹血糖;阿格列汀關(guān)鍵3期臨床研究的一般終點(diǎn)關(guān)鍵3期臨床研究：治療26周HbA1c相對(duì)于基線的變化ALO

單藥治療1

8.0聯(lián)合

SU2

8.1聯(lián)合

MET3

7.9聯(lián)合

PIO4

8.0聯(lián)合胰島素5

9.3HbA1c相對(duì)于基線的平均變化相似，與年齡、BMI或者種族無關(guān)?1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.BL*P<0.05vs安慰劑21在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用ALO,患者的HbA1c臨床應(yīng)答率更高1

HbA1c與基線相比的下降百分?jǐn)?shù)n=130n=131n=129累積HbA1c臨床應(yīng)答率其它3期研究報(bào)告的結(jié)果與此一致，包括在SU、MET和PIO基礎(chǔ)上聯(lián)用研究2-41.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-11521.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.*P<0.05vs安慰劑22阿格列汀組達(dá)標(biāo)（HbA1c7.0%）患者比例更高134±MET或SU2聯(lián)用治療1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371n=641331311042132079719719999203198*P<0.05vs安慰劑23對(duì)照ALO12.5mgALO25mg*7.2平均HbA1c(%)***********ALO聯(lián)用MET研究2N=527************平均HbA1c(%)單藥治療研究7.2N=329************時(shí)間（周）平均HbA1c(%)08412262016ALO聯(lián)用胰島素研究4N=390ALO聯(lián)用PIO研究3

N=493平均HbA1c(%)0841226207.0時(shí)間（周）************1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.4.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.阿格列汀能夠快速改善HbA1c

并在整個(gè)研究期間保持這一療效*P

<0.001vs.安慰劑24ALO聯(lián)用PIO研究3

N=493平均FPG(mmol/L)0841226201610987時(shí)間（周）***????*?****?***P

<0.001vs.安慰劑；?P

<0.01vs.安慰劑；?P

<0.05vs.安慰劑阿格列汀快速改善FPG****************165單藥治療研究108412262016185175155145時(shí)間（周）平均FPG(mg/dL)N=329********155平均FPG(mg/dL)時(shí)間（周）***ALO聯(lián)用MET研究208412262016175165145*****N=527對(duì)照ALO12.5mgALO25mg1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.25降糖療效小結(jié)在所有III期研究中，阿格列汀治療26周后均能顯著降低HbA1c?；€HbA1c值越高,療效越明顯。阿格列汀使患者達(dá)標(biāo)（HbA1c≤7.0%）比例顯著增加。HbA1c降低迅速并能持久有效。阿格列汀快速、顯著降低FPG。26內(nèi)容DPP-4抑制劑簡介藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)藥物作用機(jī)制臨床療效藥物安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果27>5%患者發(fā)生的不良事件和阿格列汀組中更常發(fā)生的不良事件總結(jié)DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.

3.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.4.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.研究總結(jié)對(duì)照ALO25mg單藥治療(010)1

頭痛4.7%6.8%聯(lián)用SU(007)2

頭痛

尿路感染3.0%3.0%5.6%5.1%聯(lián)用胰島素(011)4

鼻咽炎4.7%6.2%聯(lián)用吡格列酮(009)3

頭痛

上呼吸道感染7.0%6.2%4.7%3.9%28安全性總結(jié)：對(duì)11項(xiàng)II和III期研究中的阿格汀

安全性進(jìn)行多研究匯總分析HisadaMetal48thEASDMeetingBerlin,GermanyOct1-52012Abstract839-P事件數(shù)量(和%)阿格列汀對(duì)照N4,1621,855發(fā)生≥1AE的受試者百分比(%)2,692(64.7)1,195(64.4)AE→停藥(%)107(2.6)67(3.6)嚴(yán)重不良事件(%)159(3.8)74(4.0)死亡(%)4(0.1)1(0.1)在匯總的II/III期安全性數(shù)據(jù)中，阿格列汀與對(duì)照藥

的不良事件發(fā)生率相當(dāng)29阿格列汀的低血糖事件發(fā)生率低研究低血糖事件發(fā)生率，n(%)對(duì)照ALO12.5mgALO25mgALO單藥治療11(1.6%)4(3.0%)2(1.5%)ALO聯(lián)用SU211(11.1%)32(15.8%)19(9.6%)ALO聯(lián)用MET33(2.9%)2(0.9%)0(0.0%)ALO聯(lián)用PIO45(5.2%)10(5.1%)14(7.0%)ALO聯(lián)用胰島素531(24.0%)35(26.7%)35(27.1%)1.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.2.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:167-176.3.NauckMA,etal.IntJClinPract.2009;63:46-55.4.PratleyRE,etal.CurrMedResOpin.2009;25:2361-2371.5.RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1145-1152.30對(duì)體重影響的總結(jié)在大多數(shù)Ⅲ期試驗(yàn)中，阿格列汀從基線到研究結(jié)束不引起平均體重的任何顯著變化有2項(xiàng)研究，體重的變化具有有意義的差異：Alo25mg+Pio30mg組的體重Pio30mg單藥組平均增加0.95kgAlo25mg組的體重減輕0.62kg，

相比之下，格列吡嗪組的體重增加0.60kg阿格列汀格列吡嗪體重變化，kg-0.620.60阿格列汀

25mg吡格列酮30mg阿格列汀

25mg+吡格列酮30mg體重變化，kg-0.292.193.1431臨床試驗(yàn)安全性總結(jié)在3期研究中阿格列汀可安全使用，且具有良好的耐受性。不良事件為輕度，不同治療組的不良事件發(fā)生率相似最常見的不良事件包括：頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，以及尿路感染未報(bào)告皮膚不良反應(yīng)32內(nèi)容DPP-4抑制劑簡介藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)藥物作用機(jī)制臨床療效藥物安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果33臨床試驗(yàn)EXAMINE研究ENDURE研究在老年受試者中比較阿格列汀與格列吡嗪的療效與安全性308研究34EXaminationofcArdiovascularoutcoMes:alogliptIN

vsstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandACS35EXAMINE試驗(yàn)的目的和終點(diǎn)EXAMINE=心血管終點(diǎn)研究；比較阿格列汀和標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)合并急性冠脈綜合征的T2DM的心血管結(jié)局MACE=主要不良心血管事件；ACS=急性冠脈綜合征；CV=心血管；MI=心肌梗死；1.WhiteWB,etal.AmHeartJ.2011;162:620-626.主要終點(diǎn)次級(jí)終點(diǎn)目的證明阿格列汀在近期發(fā)生過ACS和CV高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，MACE非劣于安慰劑從隨機(jī)化至首次發(fā)生核心MACE復(fù)合終點(diǎn)中的任一事件的時(shí)間CV死亡非致死性MI非致死性卒中從隨機(jī)化至首次發(fā)生以下擴(kuò)展MACE定義中的任一事件的時(shí)間：CV死亡非致死性MI非致死性卒中不穩(wěn)定型心絞痛引起的緊急血運(yùn)重建n~5400：隨機(jī)分入阿格列汀（n=2700）組和安慰劑（n=2700）組36EXAMINE研究概述WhiteWB.etal.AmHeartJ.2011:162620-626.

篩查期標(biāo)準(zhǔn)治療

+安慰劑N=2,700隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)治療+Alo6.25-25mgN=2,700首要終點(diǎn)隨機(jī)化到第一次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間CV死亡非致死性心急梗死非致死性卒中治療期4.75年D1Y2Y1Y3Y4EndDay-14to-1ScreeningVisitVisitsatMonths1,3,6,9and12Visitsevery4months2weekFU3839HR<1.8<1.8<1.8<1.8<1.3<1.3<1.380100125150550600650StopNNNNYYYYNNY(NI)Y(NI)Y(NI)NI:非劣效Su:優(yōu)效Y:YesN:No<1NStopNIYMACE+MACEYNSUStopEXAMINE研究統(tǒng)計(jì)方法HR<1.8試驗(yàn)期HR<1.3試驗(yàn)期

HR<1試驗(yàn)期<1AlogliptinENDURE(SYR-322_305)AMulticenter,Randomized,Double-Blind,Active-ControlledStudytoEvaluatetheDurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideWhenUsedinCombinationwithMetformininSubjectswithType2Diabetes研究設(shè)計(jì)治療組Alo12.5mg+二甲雙胍Alo25mg+二甲雙胍格列吡嗪5mg-20mg+二甲雙胍

療程104weeks樣本量2445-2691total(815-897perarm)隨機(jī)化1:1:1首要終點(diǎn)52周或104周時(shí)與基線相比HbA1c的變化研究終點(diǎn)首要終點(diǎn):(PPS)52周或104周時(shí)與基線相比HbA1c的變化次要終點(diǎn):(FAS) 其他時(shí)間段HbA1c的變化FPG臨床反應(yīng):HbA1c≤6.5%and<7%的患者比例體重改變探索性終點(diǎn):(FAS)2hPPG的變化高血糖的發(fā)生率需治療的高血糖的發(fā)生率脂質(zhì)改變(TC,HDL-C,LDL-C,TG)安全性終點(diǎn)(SS)AEs,SAEs及死亡的發(fā)生率低血糖的發(fā)生率

首要終點(diǎn):52周或104周時(shí)與基線相比HbA1c的變化****#*表示與格列吡嗪比較為非劣#表示優(yōu)于格列吡嗪(p=0.019)Baseline:7.647.617.677.597.567.61Week52(interimanalysis,n=1588)Week104(n=1089)104周A1C達(dá)標(biāo)的患者比例(FAS)*p<0.05,**p<0.01,與二甲雙胍+格列吡嗪相比≤6.5%≤7.0%*****52周與104周與基線相比空腹血糖的變化(FAS)***p<0.001,與二甲雙胍+格列吡嗪相比*********基線

FPG:147.5-149.4mg/dL***與基線水平相比餐后2h血糖的變化(觀測值,FAS)2h-PPGExcursionwasdoneatselectedsites:53.6%ofFAShasbaseline2-PPG基線

:53.9-59.2(mg/dL)n=1404Week52Week104與基線相比體重的變化(FAS)***p<0.001,comparedtomet+glipizide************104周時(shí)空腹血脂的變化(FAS)*p<0.01,comparedtomet+glipizideT.CholHDL**Baseline(mg/dL)181.0-183.346.6-46.8101.1-101.5170.0-180.6治療期間低血糖的發(fā)生率

MET+GlipizideN=869MET+Alo12.5mgN=873MET+Alo25mgN=877至少發(fā)作1次的例數(shù)(%)202(23.2%)22(2.5%)12(1.4%)

有低血糖癥狀，且血糖<60mg/dL(輕至中度)187(21.5%)20(2.3%)11(1.3%)

無低血糖癥狀，且血糖<50mg/dL(輕至中度)20(2.3)2(0.2%)1(0.1%)發(fā)作后需要幫助，且血糖水平<60mg/dL(重度)5(0.6%)1(0.1%)0總發(fā)作次數(shù)[發(fā)作次數(shù)/100例-年]773[63.5]29[2.3]14[1.1]結(jié)論有效性:阿格列汀12.5mg與25mg使HbA1c降低，且在104周的試驗(yàn)期內(nèi)是可持續(xù)的,兩種劑量與格列吡嗪相比，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均得出非劣的結(jié)果(平均劑量5.2mg).在104周阿格列汀25mg明顯優(yōu)于格列吡嗪阿格列汀25mg較12.5mg能更持久的控制血糖與格列吡嗪相比，阿格列汀明顯的減少體重增加安全性:阿格列汀在2年的治療期內(nèi)展現(xiàn)了良好的耐受性與格列吡嗪相比，阿格列汀組的低血糖發(fā)生率更低(為格列吡嗪組的1/10)結(jié)論:在2型糖尿病患者的長期治療中，阿格列汀較SU類藥物更具治療優(yōu)勢305研究與其他長期使用DPP-4的研究具有可比性51在老年2型糖尿病患者中對(duì)比阿格列汀與格列吡嗪單藥治療：一項(xiàng)前瞻性、雙盲、隨機(jī)、為期1年的研究主要目的：在老年患者中(年齡≥65歲)，比較阿格列汀和格列吡嗪治療52周后HbA1c相對(duì)于基線的變化次要目的：低血糖事件的發(fā)生率體重變化總體不良事件比較阿格列和格列吡嗪在老年受試者中的療效和安全性52CSRSYR-322-303存檔數(shù)據(jù)53-0.1-0.3-0.2-0.4-0.5-0.6-0.7HbA1c相對(duì)于基線的LS平均Δ(%)格列吡嗪5mg阿格列汀25mgΔALO與SU相比LOCF完成研究基線 7.5% 7.5%-0.09-0.14*-0.05*-0.09*-0.33-0.42**達(dá)到非劣效數(shù)據(jù)源自RosenstockIDF2011Poster1021

研究顯示在老年患者中阿格列汀非劣效于格列吡嗪老年患者中治療52周后阿格列汀療效非劣于格列吡嗪??達(dá)到非劣老年患者中阿格列汀療效非劣于格列吡嗪

52周動(dòng)態(tài)變化圖054數(shù)據(jù)源自RosenstockIDF2011Poster1021

治療52周后體重自基線的變化基線體重78.74kg78.68kg55在老年患者中，阿格列汀的體重獲益明顯優(yōu)于格列吡嗪**p<0.001數(shù)據(jù)源自RosenstockIDF2011Poster1021

老年患者中阿格列汀低血糖事件的發(fā)生率明顯低于格列吡嗪數(shù)據(jù)源自RosenstockIDF2011Poster1021

56265.4第52周時(shí)，阿格列汀25mg降低HbA1c水平非劣于格列吡嗪5-10mg阿格列汀組發(fā)生低血糖事件的受試者比例顯著低于格列吡嗪

與格列吡嗪相比，阿格列汀組的體重降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義阿格列汀安全且耐受良好老年患者中阿格列汀與格列吡嗪療效和安全性比較小結(jié)5758阿格列汀治療二型糖尿病的療效和安全性：一個(gè)在中國大陸、臺(tái)灣和香港地區(qū)的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照三期臨床研究

研究概況治療周期單藥治療組N=172阿格列汀，25mg，每天一次篩選期安慰劑導(dǎo)入期阿格列汀、二甲雙胍聯(lián)合用藥組N=188安慰劑，25mg，每天一次（受試者在治療期間不使用其他降糖藥物。）阿格列汀，25mg，每天一次16周隨訪2周4周阿格列汀、吡格列酮聯(lián)合用藥組N=120安慰劑，25mg，每天一次（受試者在整個(gè)治療期間持續(xù)使用相同劑量的二甲雙胍，且不使用其他降糖藥物。）阿格列汀，25mg，每天一次安慰劑，25mg，每天一次（受試者在治療期間持續(xù)使用相同劑量的吡格列酮或使用相同劑量的吡格列酮與二甲雙胍，但不使用其他降糖藥物。）59研究區(qū)域:總計(jì)30個(gè)（中國大陸28個(gè)，香港1個(gè)，臺(tái)灣1個(gè)）入組患者：506例研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)第16周基線糖化血紅蛋白的變化。次要終點(diǎn)第8周和12周基線糖化血紅蛋白的變化。第4周，8周，12周以及16周空腹血糖（FPG）的變化。顯著高血糖癥的發(fā)病率。臨床反應(yīng)：糖化血紅蛋白水平小于6.5%或小于7.0%的發(fā)生率。第8周和16周的體重變化。安全性體檢所見。生命體征測量。12導(dǎo)聯(lián)心電圖。不良反應(yīng)發(fā)生率。低血糖發(fā)生率。臨床檢驗(yàn)評(píng)估（血液學(xué)檢查，血清學(xué)檢查和尿檢）。6061單藥治療組與二甲雙胍聯(lián)合治療組與吡格列酮聯(lián)合治療組（無或者met協(xié)同治療）第16周糖化血紅蛋白（%）相對(duì)基線的最小二乘均值（LS均值）變化25mg阿格列汀A1C相對(duì)基準(zhǔn)值的變化量安慰劑62單藥治療組與二甲雙胍聯(lián)合治療組與吡格列酮聯(lián)合治療組（有/無二甲雙胍）第16周空腹血糖（mmol/L）相對(duì)基線的LS均值變化相對(duì)基線的空腹血糖變化（mmol/L）25mg阿格列汀安慰劑63單藥治療組與二甲雙胍聯(lián)合治療組與吡格列酮聯(lián)合治療組（有/無二甲雙胍）第16周糖化血紅蛋白≤6.5%的病人百分率糖化血紅蛋白≤6.5%個(gè)體的百分比（%）安慰劑25mg阿格列汀64第16周糖化血紅蛋白≤7.0%的病人百分率單藥治療組