WN第二章藥物代謝動力學()

第二章藥物代謝動力學Pharmacokinetics第一節(jié)藥物分子的跨膜轉運濾過簡單擴散載體轉運膜動轉運

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型第四節(jié)藥物消除動力學

一級消除動力學零級消除動力學

內(nèi)容提要第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關系一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)

清除半衰期、清除率、表觀分布容積、生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設計和優(yōu)化靶濃度、維持量、負荷量、個體化治療

內(nèi)容提要Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉運DrugTransport一、藥物通過細胞膜的方式簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散簡單擴散濾過載體轉運主動轉運易化擴散1.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2．簡單擴散--主要方式

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過。特點：

轉運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)有關酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少3．載體轉運——主動轉運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性載體轉運——易化擴散(Facilitateddiffusion)

在膜蛋白的幫助下物質從高濃度側向低濃度側跨膜轉運。需特異性載體。順濃度梯度，不耗能。二、影響藥物通過細胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度和體液的酸堿度藥物濃度差以及細胞膜通透性、面積和厚度血流量（影響濃度差）細胞膜轉運蛋白的量和功能第二

節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收Absorption,分布Distribution,代謝Metabolism,排泄Excretion一、吸收(Absorption)從給藥部位進入血液循環(huán)的過程1、口服2、吸入3、局部用藥4、舌下給藥5、注射給藥吸收的特點：多數(shù)藥物以被動轉運方式吸收

IV不存在吸收相吸收快則顯效快吸收多則作用強藥物的理化性質：脂溶性、分子量、極性吸收快不一定好吸收少不一定不好給藥途徑(較重要的影響因素)影響吸收的主要因素：一、吸收(Absorption)1.口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5~8，對藥物解離影響小主要在小腸影響口服吸收的因素

●藥物顆粒大小、入溶率

●胃腸道pH●內(nèi)容物（飯前、飯后）

●蠕動度

●理化作用（如四環(huán)素與金屬離子）

首關消除（FirstPassEffect,首關代謝，首關效應）

從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必須先通過肝臟，使經(jīng)過肝臟滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。

代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈首過消除(firstpasselimination)1、首關消除明顯的藥物不采用口服給藥。2、舌下含服和直腸給藥可避免之。3、首關消除明顯的藥物：硝酸甘油、普萘洛爾、利多卡因、異丙腎上腺素、嗎啡、維拉帕米等。2.呼吸道吸入給藥(inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速（異氟烷、恩氟烷）。肺泡表面積100~200m2血流量大（肺毛細血管面積80m2

）

3.局部給藥皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。

脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏4.舌下給藥特點：吸收快；避開首過消除。如：異丙腎上腺素硝酸甘油甲基睪丸素

5.注射給藥靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內(nèi)注射和皮下注射簡單擴散＋濾過，吸收快而全

肌內(nèi)注射二、分布(distribution)藥物吸收后從血循環(huán)到達機體各個器官和組織的過程主要的影響因素有如下：可逆性（Reversibleequilibrium），結合量與D、PT和KD有關可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）可逆D+PDP血漿蛋白結合率影響轉運、藥理活性結合率因藥而異藥物之間的競爭和排擠1、藥物與血漿蛋白的結合率

2.體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛細血管壁（被神經(jīng)膠質細胞包圍）和神經(jīng)膠質細胞構成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和神經(jīng)膠質細胞構成

（2）胎盤屏障（placentabarrier）：凡脂溶度高者，易通過胎盤進入胎兒全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒有致畸作用的藥物，孕婦應注意(3)血眼屏障（bloodeyebarrier）：

眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。3.器官血流量肝、腎、腦肺分布多 4.組織細胞結合碘—甲狀腺氯喹—肝、RBC5.體液pH和藥物解離度某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題三、代謝（生物轉化,biotransformation）部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應（兩相）Ⅰ相：氧化、還原、水解反應Ⅱ相：結合反應藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用使藥物的化學結構發(fā)生改變藥物代謝后的變化

大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失

某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用藥物代謝的酶專一性酶如AChE,MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）特點

選擇性低，特異性不強有飽和現(xiàn)象個體差異大可被藥物誘導或抑制酶誘導劑和酶抑制劑酶誘導劑：凡能夠使肝微粒體酶活性增強或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝藥物聯(lián)合應用時影響其他藥物代謝當藥物或毒物中毒時，有時臨床用酶誘導劑治療四、排泄(Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑

藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(enterohepaticrecycling)Bileduct第四節(jié)藥物消除動力學EliminationKinetics

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-keC零級消除動力學：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除動力學

某些藥物在低濃度(低劑量)時按一級動力學消除,當達到一定高濃度(高劑量)時,消除能力飽和,單位時間內(nèi)消除藥量不變。

如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等?；旌纤俾剩▌恿W）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率Km：米曼常數(shù)，是在最大消除速率時的藥物濃度第五節(jié)體內(nèi)藥物的時量關系Timecourseofdrugconcentration一、一次給藥時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射分布消除吸收hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)相對量達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間，多為2（1-3）hrs二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍。Css-max<MTCCss-min>MEC穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4~5個半衰期達到時間與劑量無關時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關與生物利用度和清除率相關時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497第六

節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration一級消除動力學零級消除動力學單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關。

T1/2=

0.5C0/k0二、清除率(clearance)

源于生理學肌酐清除率的概念。單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被

清除，反映肝腎功能。單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計算公式：CL=A/AUC0→A：體內(nèi)藥物總量三、表觀分布容積(volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間意義：推測藥物在體內(nèi)的分布范圍。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。四、生物利用度(bi