第二章表面活性劑和藥用高分子2011-9-5

第二章

表面活性劑及藥用高分子2/4/20231第一節(jié)表面活性劑液體藥劑、半固體藥劑，甚至固體藥劑常遇到與增溶、乳化、混懸、濕潤等有關(guān)的理論和實(shí)際問題。難溶性藥物的溶解、乳濁型和混懸型制劑的制備與穩(wěn)定性等，均與表面活性劑的利用有密切的關(guān)系。2/4/20232第一節(jié)表面活性劑一、表面現(xiàn)象與表面活性劑二、表面活性劑的分類三、表面活性劑的基本性質(zhì)和應(yīng)用四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)2/4/20233一、表面現(xiàn)象與表面活性劑1.表面活性劑的定義

2.表面活性劑的組成2/4/202341.表面活性劑的定義

表面活性

降低溶液表面張力的性質(zhì)。表面活性劑

具有表面活性、能使液體表面張力顯著下降的物質(zhì)。藥劑學(xué)所指的表面活性劑

降低表面張力活性較強(qiáng)、生理作用不大、且具有增溶、乳化、潤濕、助懸、去污、消泡、起泡、殺菌或提高提取效率等應(yīng)用性質(zhì)的物質(zhì)。無機(jī)鹽和低級醇等物質(zhì)不具有這些應(yīng)用性質(zhì)。2/4/202352.表面活性劑的組成表面活性劑分子一般由非極性烴鏈（親油基團(tuán)）和極性基團(tuán)（親水基團(tuán)）組成，是“兩親劑”。烴鏈碳原子一般在8個(gè)以上；極性基團(tuán)可以是羧酸、磺酸、胺基及其鹽，也可以是羥基、酰胺基、醚鍵等。肥皂是脂肪酸類（R-COO-）表面活性劑，其結(jié)構(gòu)中的脂肪酸烴鏈（R-）為親油基團(tuán)，解離的脂肪酸根（COO-）為親水基團(tuán)。2/4/20236二、表面活性劑的分類根據(jù)極性基團(tuán)的解離性質(zhì)，表面活性劑分為

非離子表面活性劑

陽離子表面活性劑離子表面活性劑

陰離子表面活性劑兩性離子表面活性劑2/4/20237㈠陰離子表面活性劑起表面活性作用的部分是陰離子。1.肥皂類

2.硫酸化物

3.磺酸化物

2/4/202381.肥皂類⑴概念

高級脂肪酸鹽，通式為(RCOO-)nMn+。脂肪酸烴鏈R的碳原子數(shù)一般在11～17之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等較常見。⑵分類

分堿金屬皂、堿土金屬皂和有機(jī)胺皂(如三乙醇胺皂等)。⑶特點(diǎn)

乳化性能和分散油的能力好；易被酸破壞，堿金屬皂還可被鈣、鎂鹽等破壞，電解質(zhì)可使之鹽析。一般只用于外用制劑。2/4/202392.硫酸化物

⑴概念

主要是硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類，通式為R·O·SO3-M+，其中脂肪烴鏈R的碳原子在12～18范圍。⑵分類

①硫酸化油代表是硫酸化蓖麻油(土耳其紅油)，為無刺激性的去污劑和潤濕劑，可代替肥皂洗滌皮膚，也可用于揮發(fā)油或水不溶性殺菌劑的增溶。②高級脂肪醇硫酸酯類十二烷基硫酸鈉(月桂醇硫酸酯)，十六烷基硫酸鈉(鯨蠟醇硫酸鈉)、十八烷基硫酸鈉(硬脂酸硫酸鈉)等。2/4/2023102.硫酸化物

⑶特點(diǎn)

乳化性強(qiáng)，較肥皂類穩(wěn)定，較耐酸和鈣、鎂鹽，但可與一些高分子陽離子藥物發(fā)生作用而產(chǎn)生沉淀；對粘膜有一定的刺激性，主要用作外用軟膏的乳化劑，有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤濕劑或增溶劑。2/4/2023113.磺酸化物⑴概念

脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等。通式為R·SO3-M+。⑵特點(diǎn)

水溶性及耐酸、耐鈣、鎂鹽性比硫酸化物稍差。⑶種類

①二辛基琥珀酸磺酸酸鈉(阿洛索-OT)、二己基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等，后者為目前廣泛應(yīng)用的洗滌劑。②

甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉等膽酸鹽，常用于胃腸道脂肪的乳化劑和單硬脂酸甘油酯的增溶劑。2/4/202312㈡陽離子表面活性劑⑴概念

起作用的部分是陽離子——陽性皂；分子結(jié)構(gòu)的主要部分是一個(gè)五價(jià)的氮原子——季銨化物。⑵特點(diǎn)

水溶性大，在酸性與堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的表面活性作用和殺菌作用。⑶品種

苯扎氯銨(潔爾滅)和苯扎溴銨(新潔爾滅)等。2/4/202313㈢兩性離子表面活性劑特點(diǎn)

分子結(jié)構(gòu)中同時(shí)具有正、負(fù)電荷基團(tuán)，在不同pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑的性質(zhì)。種類

1.卵磷脂2.氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑

2/4/2023141.卵磷脂天然的兩性離子表面活性劑。來源

大豆和蛋黃，分別稱豆磷脂或蛋磷脂。組成

各種甘油磷脂，如腦磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等，還有糖脂、中性脂、膽固醇和神經(jīng)鞘脂等。2/4/2023151.卵磷脂應(yīng)用來源和制備方法不同，卵磷脂中各組分的比例不一致，使用性能也不同。磷脂酰膽堿含量高——水包油型乳化劑；肌醇磷脂含量高——油包水型乳化劑。制備注射用乳劑及脂質(zhì)體的主要輔料。2/4/2023162.氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑合成表面活性劑，陰離子部分主要羧酸鹽，陽離子部分為季銨鹽或胺鹽。⑴氨基酸型由胺鹽構(gòu)成，在等電點(diǎn)時(shí)親水性減弱，并可能產(chǎn)生沉淀。⑵甜菜堿型由季銨鹽構(gòu)成，無論在酸性、中性及堿性溶液中均易溶，在等電點(diǎn)時(shí)也無沉淀。性質(zhì)在堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很強(qiáng)的殺菌能力。2/4/202317㈣非離子表面活性劑在水中不解離，構(gòu)成親水基團(tuán)的為甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，構(gòu)成親油基團(tuán)的是長鏈脂肪酸或長鏈脂肪醇以及烷基或芳基等。親水基團(tuán)和親油基團(tuán)以酯鍵或醚鍵結(jié)合。廣泛用于外用、口服制劑和注射劑，個(gè)別品種也用于靜脈注射劑。2/4/202318㈣非離子表面活性劑1.脂肪酸甘油酯

2.蔗糖脂肪酸酯

3.脂肪酸山梨坦

4.聚山梨酯

5.聚氧乙烯脂肪酸酯

6.聚氧乙烯脂肪醇醚

7.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

2/4/2023191.脂肪酸甘油酯⑴種類

脂肪酸單甘油酯和二甘油酯，如單硬脂酸甘油酯等。⑵性質(zhì)

不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。⑶應(yīng)用

表面活性較弱，HLB值為3～4，用作W/O型輔助乳化劑。2/4/2023202.蔗糖脂肪酸酯(蔗糖酯)蔗糖與脂肪酸反應(yīng)生成，屬多元醇型非離子表面活性劑。⑴種類根據(jù)成酯的取代數(shù)不同有單酯、二酯、三酯及多酯。改變?nèi)〈舅峒磅セ?，可得到不同HLB值（5～13）的產(chǎn)品。⑵性質(zhì)蔗糖酯在室溫下穩(wěn)定，高溫時(shí)可分解和發(fā)生蔗糖的焦化，在酸、堿和酶的作用下可水解成游離脂肪酸和蔗糖。⑶應(yīng)用

主要用作O/W型乳化劑、分散劑。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用作阻滯劑。2/4/2023213.脂肪酸山梨坦(司盤spans)為失水山梨醇脂肪酸酯，是由山梨醇及其單酐、二酐與脂肪酸反應(yīng)而成的酯類化合物的混合物。⑴種類

根據(jù)脂肪酸的不同，分為司盤20(月桂山梨坦)、司盤40(棕櫚山梨坦)、司盤60(硬脂山梨坦)、司盤65(三硬脂山梨坦)、司盤80(油酸山梨坦)和司盤85(三油酸山梨坦)等。2/4/2023223.脂肪酸山梨坦(司盤spans)⑵性質(zhì)

不溶于水，易溶于乙醇，在酸、堿和酶的作用下容易水解，其HLB值1.8～3.8。⑶應(yīng)用

常用的W/O型乳化劑，但在O/W型乳劑中，司盤20和司盤40常與吐溫配伍用作混合乳化劑；而司盤60、司盤65等則適合在W/O乳劑中與吐溫配合使用。2/4/2023234.聚山梨酯(吐溫,Tween)即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，是由失水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成的親水性化合物。⑴種類

根據(jù)脂肪酸不同，有吐溫20(聚山梨酯20)、吐溫40(聚山梨酯40)、吐溫60(聚山梨酯60)、吐溫65(聚山梨酯65)、吐溫80(聚山梨酯80)和吐溫85(聚山梨酯85)等。2/4/2023244.聚山梨酯(吐溫,Tween)⑵性質(zhì)

粘稠的黃色液體，對熱穩(wěn)定，但在酸、堿和酶作用下也會水解。在水、乙醇和多種有機(jī)溶劑中易溶，不溶于油，低濃度時(shí)在水中形成膠束，其增溶作用不受溶液pH值影響。⑶應(yīng)用

常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。2/4/2023255.聚氧乙烯脂肪酸酯由聚乙二醇與長鏈脂肪酸縮合而成的酯。⑴商品

如賣澤(Myrii)，根據(jù)聚乙二醇部分的分子量和脂肪酸品種不同而有不同品種，常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)等。⑵性質(zhì)與應(yīng)用

有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)——水包油型乳化劑。2/4/2023266.聚氧乙烯脂肪醇醚由聚乙二醇與長鏈脂肪醇縮合而成的醚。

⑴商品①芐澤(Brij)

如Brij30和Brij35分別為不同分子量的聚乙二醇與月桂醇縮合物；②西土馬哥(Cetomacrogol)

聚乙二醇與十六醇的縮合物；平平加O是15個(gè)單位的氧乙烯與油醇的縮合物。③埃莫爾弗(Emolphor)

聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20個(gè)單位以上的氧乙烯與油醇的縮合而成。⑵性質(zhì)與應(yīng)用

常用作增溶劑及O/W型乳化劑。2/4/2023277.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物又名泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流羅尼克(Pluronic)。根據(jù)共聚比例的不同，有各種不同分子量的產(chǎn)品。分子量可在1000～14000，HLB值為0.5～30。隨分子量增加，本品從液體變?yōu)楣腆w。隨聚氧丙烯比例增加，則親油性增強(qiáng)；相反，隨聚氧乙烯比例增加，則親水性越強(qiáng)。2/4/2023287.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作為高分子非離子表面活性劑，具備有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。Poloxamer188(PluronicF68)水包油型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑極少數(shù)合成乳化劑之一，用本品制備的乳劑能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。2/4/202329三、表面活性劑的基本性質(zhì)和應(yīng)用㈠形成表面活性劑膠束㈡親水親油平衡值㈢表面活性劑的增溶作用㈣表面活性劑增溶作用的應(yīng)用㈤表面活性劑的其它應(yīng)用2/4/202330㈠形成表面活性劑膠束1.在溶液中的正吸附2.臨界膠束濃度3.膠束的結(jié)構(gòu)2/4/2023311.在溶液中的正吸附表面活性劑在水中濃度很低時(shí)，其分子在水空氣界面產(chǎn)生定向排列，親水基團(tuán)向水而親油基團(tuán)朝向空氣，形成單分子層，溶液表面層的濃度大大高于溶液中的濃度。表面活性劑在溶液表面層聚集的現(xiàn)象稱正吸附。2/4/2023321.在溶液中的正吸附表面活性劑的正吸附改變了溶液表面的性質(zhì)，最外層呈現(xiàn)出碳?xì)滏溞再|(zhì)，從而表現(xiàn)出較低的表面張力，隨之產(chǎn)生較好的潤濕性、乳化性、起泡性等。2/4/2023332.臨界膠束濃度當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入，其分子則轉(zhuǎn)入溶液中，形成親油基團(tuán)向內(nèi)，親水基團(tuán)向外、在水中穩(wěn)定分散、大小在膠體粒子范圍的膠束(micelles)。臨界膠束濃度(criticalmicelleconcentration,CMC)

表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。親水基相同的同系列表面活性劑，若親油基團(tuán)越大，則CMC越小。在CMC時(shí)，溶液的的表面張力基本到達(dá)最低值。在CMC到達(dá)后的一定范圍內(nèi)，單位體積膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。2/4/2023343.膠束的結(jié)構(gòu)⑴表面活性劑在一定濃度范圍的溶液中，膠束呈球形結(jié)構(gòu)，其碳?xì)滏湡o序纏繞構(gòu)成內(nèi)核，具非極性液態(tài)性質(zhì)。碳?xì)滏溕弦恍┡c親水基相鄰的次甲基形成整齊排列的柵狀層。親水基則分布在膠束表面，由于親水基與水分子的相互作用，水分子可深入到柵狀層內(nèi)。對于離子型表面活性劑，則有反離子吸附在膠束表面。2/4/2023353.膠束的結(jié)構(gòu)⑵表面活性劑濃度增加(20%以上)，膠束不再保持球形結(jié)構(gòu)，而轉(zhuǎn)變成具有更高分子締合數(shù)的棒狀結(jié)構(gòu)，及至六角束狀結(jié)構(gòu)。⑶表面活性劑濃度更大時(shí)，成為板狀或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)。在層狀結(jié)構(gòu)中，表面活性劑的排列已接近于雙分子層結(jié)構(gòu)。2/4/202336㈡親水親油平衡值

(hydrophile-lipophilebalance，HLB)表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對油或水的綜合親和力。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，將表面活性劑的HLB值范圍限定在0～40，其中非離子表面活性劑的HLB值范圍為0～20。完全由疏水碳?xì)浠鶊F(tuán)組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水性的氧乙烯基組成的聚氧乙烯的HLB值為20，既具有碳?xì)滏溣志哐跻蚁╂湹谋砻婊钚詣┑腍LB值則介于兩者之間。2/4/202337㈡親水親油平衡值親水性表面活性劑——HLB值高；親油性表面活性劑——HLB值低。親油性或親水性很大的表面活性劑易溶于油或易溶于水，在溶液界面的正吸附量較少，故降低表面張力的作用較弱。2/4/202338㈡親水親油平衡值表面活性劑的應(yīng)用與其HLB值有密切關(guān)系。HLB值3～6：W/O型乳化劑；HLB值8～18：O/W型乳化劑；HLB值13～18：增溶劑；HLB值7～9：潤濕劑。2/4/202339㈡親水親油平衡值非離子表面活性劑的HLB值具有加和性，簡單的二組分非離子表面活性劑體系的HLB值計(jì)算公式：HLBab＝(HLBa×Wa+HLBb×Wb))/(Wa+Wb)45%司盤60(HLB=4.7)和55%吐溫60(HLB=14.9)組成的混合表面活性劑的HLB值為10.31。注意：上式不能用于混合離子型表面活性劑HLB值的計(jì)算。

2/4/202340㈢表面活性劑的增溶作用1.膠束增溶增溶表面活性劑在水溶液中濃度達(dá)到CMC，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶(solubilization)。增溶劑起增溶作用的表面活性劑。增溶質(zhì)被增溶的物質(zhì)。一些揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素等難溶性藥物?？山璐嗽鋈?，形成澄明溶液及提高濃度。2/4/2023411.膠束增溶非極性物質(zhì)，如苯和甲苯——進(jìn)入膠束內(nèi)烴核非極性環(huán)境而被增溶；水楊酸等帶極性基團(tuán)的分子——非極性基插入膠束烴核，極性基則伸入膠束的柵狀層和親水基中；一些極性較強(qiáng)的分子，如對羥基苯甲酸，由于分子兩端都有極性基團(tuán)，可完全被膠束的親水基團(tuán)所增溶。2/4/2023422.溫度對增溶的影響①影響膠束的形成②影響增溶質(zhì)的溶解③影響表面活性劑的溶解度溫度對離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑增溶的有不同的影響2/4/2023432.1溫度對離子型表面活性劑增溶的影響離子表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。離子表面活性劑隨溫度升高至某一溫度，其溶解度急劇升高，該溫度稱為Kraff點(diǎn)，相對應(yīng)的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度。2/4/2023442.1溫度對離子型表面活性劑增溶的影響離子表面活性劑在溶液中的濃度未超過溶解度時(shí)(區(qū)域Ⅰ)，溶液為真溶液；當(dāng)濃度繼續(xù)增加，則有過量表面活性劑析出(區(qū)域Ⅱ)；此時(shí)再升高溫度，體系又成澄明溶液(區(qū)域Ⅲ)，但與Ⅰ相不同，Ⅲ相是表面活性劑的膠束溶液。

2/4/2023452.1溫度對離子型表面活性劑增溶的影響Krafft點(diǎn)是離子型表面活性劑的特征值。Krafft點(diǎn)越高，表面活性劑的臨界膠束濃度越小。Krafft點(diǎn)也是表面活性劑應(yīng)用溫度的下限。表面活性劑只有在溫度高于Krafft點(diǎn)時(shí)才能更大程度地發(fā)揮作用。十二烷基硫酸鈉和十二烷基磺酸鈉的Krafft點(diǎn)分別約為8℃和70℃，后者在室溫的表面活性不夠理想。2/4/2023462.2溫度對非離子表面活性劑增溶的影響聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當(dāng)溫度上升到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑溶解度急劇下降，溶液出現(xiàn)混濁。起曇

聚氧乙烯型非離子表面活性劑因加熱溶液發(fā)生混濁的現(xiàn)象。濁點(diǎn)或曇點(diǎn)(cloudpoint)

發(fā)生起曇現(xiàn)象時(shí)的溫度。2/4/2023472/4/2023482.2溫度對非離子表面活性劑增溶的影響聚氧乙烯型非離子表面活性劑，當(dāng)聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L，濁點(diǎn)越低；而碳?xì)滏滈L相同時(shí)，聚氧乙烯鏈越長則濁點(diǎn)越高。大多數(shù)此類表面活性劑的濁點(diǎn)在70～100℃，也有一些在常壓下觀察不到濁點(diǎn)，如泊洛沙姆108和泊洛沙姆188等。2/4/202349㈣表面活性劑增溶作用的應(yīng)用

1.增溶相圖

2.解離藥物的增溶3.多組分增溶質(zhì)的增溶

4.抑菌劑的增溶

2/4/2023501.增溶相圖增溶體系是溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元體系。三元體系的最佳配比系通過實(shí)驗(yàn)制作三元相圖來確定。三元相圖制作方法按一定比例取增溶劑和增溶質(zhì)混勻，分別滴加蒸餾水至出現(xiàn)混濁并維持設(shè)定時(shí)間，記錄此時(shí)的消耗水量；然后繼續(xù)滴加水，觀察溶液有無由濁變清、再由清變濁的現(xiàn)象，記錄該過程中加入的水量、計(jì)算所有混濁點(diǎn)處三組分的重量(或體積)百分?jǐn)?shù)，并繪入三角坐標(biāo)中。2/4/2023511.增溶相圖兩曲線上的各點(diǎn)均為出現(xiàn)混濁或由濁變清的比例點(diǎn)，以曲線為分界線，在II、IV兩相區(qū)內(nèi)的任一比例，均不能制得澄明溶液；在I、III兩相區(qū)內(nèi)任一比例均可制得澄明溶液。只有在沿曲線的切線上方區(qū)域內(nèi)的任意配比，如A點(diǎn)（代表7.5%薄荷油、42.5%吐溫20和50%水），在加水稀釋時(shí)才不會出現(xiàn)混濁。

2/4/2023521.增溶相圖實(shí)際增溶時(shí)，組分的加入順序會影響增溶劑的增溶能力。一般將增溶質(zhì)與增溶劑先行混合要比增溶劑先與水混合的效果好。在增溶藥物時(shí)，達(dá)到增溶平衡（即維持穩(wěn)定的澄明或混濁狀態(tài)）往往需要較長的時(shí)間。2/4/2023532.解離藥物的增溶不解離的極性藥物和非極性藥物易為表面活性劑增溶并有較明顯的增溶效果。而解離藥物往往因其水溶性，進(jìn)一步增溶的可能性較小甚至溶解度降低。當(dāng)解離藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時(shí)，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復(fù)合物和不溶性復(fù)合物等復(fù)雜情況。一般而言，表面活性劑的烴鏈越長，即疏水性越強(qiáng)，出現(xiàn)不溶性復(fù)合物的可能性越大。2/4/2023542.解離藥物的增溶解離藥物與非離子表面活性劑的配伍很少形成不溶性復(fù)合物，但pH值可明顯影響藥物的增溶量。弱酸性藥物——在偏酸性環(huán)境中有較大的增溶；弱堿性藥物——在偏堿性條件下有更多的增溶；兩性藥物——在等電點(diǎn)時(shí)有最大增溶量。2/4/2023553.多組分增溶質(zhì)的增溶制劑中存在多種組分時(shí)，主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用。多種組分與主藥競爭同一增溶位置——主藥的增溶量減?。荒骋唤M分吸附或結(jié)合表面活性劑分子——主藥的增溶量減?。唤M分如能擴(kuò)大膠束體積——增加對主藥的增溶。如苯甲酸可增加羥苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解，而二氯酚則減少其溶解。2/4/2023564.抑菌劑的增溶抑菌劑或抗菌藥物在表面活性劑溶液中往往因增溶而降低活性，必須增加用量。表面活性劑溶液中的溶解度越高，要求的抑菌濃度就越大。尼泊金丙酯和丁酯的抑菌濃度比甲酯或乙酯低得多，然而，丙酯和丁酯在表面活性劑溶液中更容易在膠束中增溶，因此，需要更高的濃度才能達(dá)到相同的抑菌效果，2/4/202357㈤表面活性劑的其它應(yīng)用1.乳化劑2.潤濕劑（見第五章液體制劑）3.助懸劑4.起泡劑和消泡劑

5.去污劑

6.消毒劑和殺菌劑

2/4/2023581.起泡劑和消泡劑泡沫是一層液膜包圍的氣體，是氣體分散在液體中的分散體系。起泡劑(foamingagent)有較強(qiáng)的親水性和較高的HLB值，在溶液中可降低液體的界面張力而使泡沫穩(wěn)定的表面活性劑。消泡劑(antifoamingagent)HLB值為1～3的親油性較強(qiáng)、能破壞泡沫的表面活性劑。2/4/2023592.去污劑(洗滌劑,detergent)

用于除去污垢的表面活性劑，HLB值一般為13～16。種類常用有油酸鈉和其它脂肪酸的鈉皂、鉀皂、十二烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉等陰離子表面活性劑。去污的機(jī)理對污物表面的潤濕、分散、乳化或增溶、起泡等多種過程。2/4/2023603.消毒劑和殺菌劑大多數(shù)陽離子和兩性離子表面活性劑，以及少數(shù)陰離子表面活性劑有消毒和殺菌作用，如甲酚皂、甲酚磺酸鈉等。作用機(jī)理

能與細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)發(fā)生強(qiáng)烈相互作用使之變性或破壞。根據(jù)使用濃度，分別用于手術(shù)前皮膚消毒、傷口或粘膜消毒、器械消毒和環(huán)境消毒等。苯扎溴銨(常用廣譜殺菌劑)，皮膚消毒(0.5%醇溶液)、局部濕敷(0.02%水溶液)和器械消毒(0.05%水溶液)。2/4/202361四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)1.毒性2.溶血性3.刺激性

2/4/2023621.表面活性劑的毒性陽離子表面活性劑＞陰離子表面活性劑＞非離子表面活性劑。兩性離子表面活性劑的毒性＜陽離子表面活性劑。靜脈給藥的毒性大于口服。2/4/2023632.表面活性劑的溶血性陰離子及陽離子表面活性劑不僅毒性較大，而且還有較強(qiáng)的溶血作用。非離子表面活性劑的溶血作用較輕微，聚氧乙烯基非離子表面活性劑中，以吐溫類的溶血作用最小。聚氧乙烯烷基醚＞聚氧乙烯烷芳基醚＞聚氧乙烯脂肪酸酯＞吐溫類；吐溫20＞吐溫60＞吐溫40＞吐溫80。2/4/2023643.表面活性劑的刺激性各類表面活性劑都可以用于外用制劑，但長期應(yīng)用或高濃度使用可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。季銨鹽類化合物高于1%即可對皮膚產(chǎn)生損害，十二烷基硫酸鈉20%以上產(chǎn)生損害，吐溫類對皮膚和粘膜的刺激性很低。2/4/202365思考題1.何謂表面活性劑？其分哪幾類？常用的表面活性劑有哪些？2.何謂CMC、HLB值？表面活性劑的HLB值與其應(yīng)用性質(zhì)有何聯(lián)系？混合表面活性劑的HLB值如何計(jì)算？3.何謂起曇和濁點(diǎn)？發(fā)生起曇現(xiàn)象的原因是什么？4.表面活性劑在藥劑方面有哪些應(yīng)用？5.試比較不同表面活性劑的毒性和溶血性。2/4/202366第二節(jié)藥用高分子

(macromolecules)分子量在104以上、由許多簡單的結(jié)構(gòu)單元以共價(jià)鍵重復(fù)連接而成的一類化合物。天然來源——明膠、淀粉和纖維素人工合成——聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醇2/4/202367第二節(jié)藥用高分子一、淀粉及其衍生物二、纖維素及其衍生物三、其它天然高分子材料四、丙烯酸類高分子五、乙烯類高分子六、其它合成高分子材料2/4/202368一、淀粉及其衍生物1.淀粉2.預(yù)膠化淀粉3.羧甲基淀粉鈉2/4/2023691.淀粉⑴結(jié)構(gòu)

包括直鏈淀粉和支鏈淀粉，其中直鏈淀粉約1/4。二者的共同重復(fù)單元是D-吡喃葡萄糖，前者由以-1,4甙鍵連接，分子鏈形成螺旋結(jié)構(gòu)；后者則除-1,4甙鍵外，尚有-1,6甙鍵相連，形成樹枝狀結(jié)構(gòu)。2/4/2023701.淀粉⑵性質(zhì)藥用淀粉通常為玉米淀粉，具有半晶態(tài)性質(zhì)。不溶于水但可在水中分散，在60～70℃時(shí)開始溶脹（即糊化），至70～75℃時(shí)，溶脹速度最大，能迅速膨脹并形成半透明凝膠，具有很大的粘性?？扇苄缘矸郏ê矸郏┖蟮牡矸蹪{經(jīng)脫水干燥而得到得易分散在冷水并溶解的無定形粉末。

2/4/2023711.淀粉⑶應(yīng)用①片劑的粘合劑和崩解劑利用吸水膨脹和糊化后產(chǎn)生粘性的性質(zhì)。②各種制劑的填充劑其來源廣泛，價(jià)廉。⑷缺點(diǎn)

引濕性強(qiáng)，易霉變，流動性差，有較強(qiáng)彈性性質(zhì)，膨脹能力不強(qiáng)（吸水后體積增加78%）。2/4/2023722.預(yù)膠化淀粉淀粉在強(qiáng)力壓縮后解壓或加熱其水混懸液，使部分直鏈淀粉和支鏈淀粉從淀粉粒中游離出來得到的淀粉。性質(zhì)預(yù)膠化淀粉彈性較小，與水親和性好，容易在水中分散，有良好的壓縮性能和干燥粘合性，溶脹迅速，流動性和潤滑性也較淀粉好.適合用作片劑、膠囊劑的填充劑和崩解劑。2/4/2023733、羧甲基淀粉鈉

(sodiumcarboxymethylstarch,CMS-Na)系淀粉的羧甲基醚，即D-吡喃葡萄糖結(jié)構(gòu)上的羥基被羧甲基取代后并適度交聯(lián)的產(chǎn)物。性質(zhì)強(qiáng)親水性羧甲基使淀粉分子內(nèi)及分子間氫鍵減弱，結(jié)晶性減小，在水中具有容易分散并溶脹，不形成高粘凝膠屏障，吸水后體積可增加300倍.是廣泛應(yīng)用的崩解劑。2/4/202374二、纖維素及其衍生物1.微晶纖維素2.纖維素酯類衍生物3.纖維素醚類衍生物4.纖維素醚的酯衍生物

2/4/2023751.微晶纖維素

(microcrystallinecellulose,MCC)來源天然纖維用17.5%NaOH溶液于20℃處理，不溶性部分再經(jīng)濃鹽酸煮沸，去除纖維素中的無定形部分，余下的經(jīng)干燥、粉碎即得到聚合度約200的微晶纖維素。性質(zhì)

白色、多孔性微晶狀、易流動的顆?；蚍勰┛晌?～3倍量的水分而膨脹，也可吸收1.2～1.4倍的油。2/4/2023762.纖維素酯類衍生物系纖維素分子上的羥基被酸酐部分或全部取代的產(chǎn)物。常用的酯類衍生物有⑴醋酸纖維素羥基與醋酐反應(yīng)的產(chǎn)物⑵醋酸纖維素酞酸酯羥基與醋酐及酞酸酐同時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)物2/4/202377⑴醋酸纖維素(celluoseacetate,CA)

①分類根據(jù)乙?；〈鷶?shù)不同，分為三醋酸纖維素、二醋酸纖維素及一醋酸纖維素三種。②應(yīng)用緩釋制劑的包衣材料或直接與藥物混合壓片用作阻滯劑；與醋酸三丁酯、酞酸二乙酯等增塑劑合用制備薄膜；二醋酸纖維素薄膜具半滲透性，可阻止溶液中水分子以外物質(zhì)的滲透，是制備滲透泵片劑包衣的主要材料。2/4/202378⑵醋酸纖維素酞酸酯

(celluloseacetatephthalate，CAP)即鄰苯二甲酸醋酸纖維素，是纖維素分子上的羥基同時(shí)被乙酰基和鄰苯二甲?；〈漠a(chǎn)物。不溶于酸性水溶液，而溶于pH6.0以上緩沖液，是常用的腸溶包衣材料。2/4/2023793.纖維素醚類衍生物⑴羧甲基纖維素鈉⑵甲基纖維素⑶乙基纖維素⑷羥丙纖維素⑸羥丙甲纖維素除乙基纖維素和低取代的羥丙纖維素外，其它品種均為水溶性材料。2/4/202380⑴羧甲基纖維素鈉

(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)纖維素分子的羥基為羧甲基部分取代后的產(chǎn)物。應(yīng)用水溶液具粘性，且較少受溶液pH及無機(jī)鹽的影響。常用作固體制劑的粘合劑和液體制劑的增粘、增稠及助懸劑。2/4/202381⑵甲基纖維素(methylcellulose,MC)是纖維素的甲基醚，纖維素分子的羥基為甲氧基取代。性質(zhì)良好的水溶性，在冷水中溶脹并溶解成粘性溶液。用途與羧甲基纖維素類似，可用作粘合劑、助懸劑和增稠劑等。降低酚、羥苯甲酯、硝酸銀、苯扎溴銨等一些常用防腐劑和抑菌劑的效力，適合配伍的防腐劑有硝酸苯汞等。2/4/202382⑶乙基纖維素(ethylcellulose,EC)是纖維素的乙氧基取代物，不溶于水、酸或堿溶液，溶于乙醇、甲醇、丙酮、二氯乙烷等有機(jī)溶劑。應(yīng)用常用作緩釋制劑的包衣材料和阻滯劑。2/4/202383⑷羥丙纖維素

(hydroxypropylcellulose,HPC)是纖維素的羥丙基醚衍生物。低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)，具有較大的表面積，不溶水，但能迅速吸水和溶脹，取代百分比為1%和15%時(shí)，溶脹體積分別可達(dá)500%和720%.是一種優(yōu)良的片劑崩解劑。2/4/202384⑸羥丙甲纖維素

(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)纖維素分子同時(shí)被甲氧基和羥丙基醚化的產(chǎn)物。應(yīng)用低粘度的HPMC——粘合劑、增粘劑及助懸劑；高粘度的HPMC——緩釋制劑如骨架片的填充劑及阻滯劑。2/4/2023854.纖維素醚的酯衍生物⑴產(chǎn)品①羥丙甲纖維素酞酸酯②醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯⑵性質(zhì)與用途性質(zhì)與醋酸纖維素酞酸酯類似，不溶于水和酸性水溶液，分別溶于pH5.0～5.8和pH5.5～7.1緩沖溶液。優(yōu)良的腸溶包衣材料，濕熱穩(wěn)定性優(yōu)于醋酸纖維素酞酸酯。2/4/202386㈢其它天然高分子材料1.明膠2.殼多糖3.脫乙酰殼多糖

2/4/2023871.明膠(gelatin)系動物骨、皮等結(jié)締組織膠原纖維蛋白的水解產(chǎn)物。制備空膠囊和軟膠囊膠皮的主要材料。動物種類、組織差異、水解工藝以及純化方法不同，得到的明膠在性質(zhì)、粘度、蛋白質(zhì)組成、分子量等方面均有一定差異。豬皮明膠的粘度一般大于骨膠也大于牛皮膠，而溶脹度卻小于后兩者，骨膠的脆性、柔軟性、透明性一般較皮膠差，但硬度及強(qiáng)度則較皮膠大。2/4/2023881.明膠(gelatin)明膠的水解方法主要有酸法和堿法兩種，得到的明膠即分別稱為酸法明膠（A型明膠）和堿法明膠（B型明膠），等電點(diǎn)分別為pH7～9和pH4.7～5.2。在等電點(diǎn)時(shí)，明膠的粘度、溶解度、透明度、溶脹度最小。兩種明膠在使用上并無區(qū)別，但明膠來源的差異足以使空膠囊和軟膠囊膠皮的生產(chǎn)出現(xiàn)難以控制的可變因素，空膠囊生產(chǎn)廠家常采用固定明膠廠家并多批明膠原料混合使用的方法以減少其差異性。2/4/2023891.明膠(gelatin)明膠與醛、鞣質(zhì)以及一些電荷相反的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)形成水不溶性凝膠。如用甲醛處理明膠是過去生產(chǎn)腸溶膠囊的工藝，但因甲醛化程度難以控制，腸溶性質(zhì)不夠穩(wěn)定，現(xiàn)已少用。帶正電荷的弱酸性明膠溶液與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠溶液混合產(chǎn)生的共凝集反應(yīng)仍是制備微囊的重要方法之一。用作一些硬度要求較高片劑的粘合劑，片劑包衣隔離衣。明膠與甘油制成的凝膠也是栓劑的水溶性基質(zhì)。2/4/2023902.殼多糖(chitin)是主要來源于甲殼類動物（蟹、蝦等）的外殼的一種氨基多糖，分子量為100萬～200萬。由于幾不溶于大多數(shù)常用溶劑，如水、稀酸及堿溶液、乙醇、乙醚等，只在無水甲酸、氯代乙酸等少數(shù)溶劑溶脹或溶解，實(shí)際應(yīng)用受限制。2/4/2023913.脫乙酰基殼多糖(chitosan)系殼多糖用濃堿溶液加熱水解并脫去乙?；蟮玫椒肿恿吭?0萬～60萬的產(chǎn)物。為一種陽離子聚合物，溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，溶于鹽酸、醋酸等低pH值水溶液并形成凝膠。2/4/2023923.脫乙?；鶜ざ嗵?chitosan)主要用作緩釋制劑的阻滯劑及制備控釋藥膜，由于其陽離子性質(zhì)，酸性藥物較堿性藥物更容易滲透。與組織有良好的相容性，可用于制備人工皮膚、手術(shù)縫合線或體內(nèi)埋植劑等。

2/4/202393㈣丙烯酸類高分子1.卡波沫2.丙烯酸樹脂

2/4/2023941.卡波沫(carbomer，羧基乙烯共聚物)是丙烯酸與烯丙基蔗糖共聚并輕度交聯(lián)的藥用高分子輔料。低濃度溶液可用于液體藥劑的增粘、增稠、助懸，其凝膠是優(yōu)良的軟膏基質(zhì)緩釋制劑的阻滯劑等。2/4/2023952.丙烯酸樹脂(acrylicacidresin)⑴分類分為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物二大類，⑵性質(zhì)

共聚成分及比例的不同，分別具有在胃液、腸液中溶解或在水中不溶的多種特性。腸液pH值溶解的樹脂——丙烯酸共聚物，可與水中氫氧離子結(jié)合而溶解；胃液pH值溶解的樹脂——具有堿性胺基基團(tuán)，可與水中氫離子結(jié)合而溶解。滲透型樹脂——僅含季銨鹽基團(tuán)，強(qiáng)親水性，能溶脹而不溶解；胃崩型樹脂——完全由酯共聚而成，在酸及堿溶液中均不溶，親水性較小，需適加糖粉、淀粉等物質(zhì)以利于吸水膨脹和崩解。2/4/2023962.丙烯酸樹脂(acrylicacidresin)⑶用途①制劑中廣泛應(yīng)用的包衣材料。②緩釋片劑的阻滯劑。2/4/202397㈤乙烯類高分子1.聚乙烯醇2.聚維酮3.乙烯醋酸乙烯共聚物2/4/2023981.聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)是由聚醋酸乙烯酯經(jīng)醇解而成的結(jié)晶性高分子材料。聚醋酸乙烯酯的醇解百分率稱為醇解度。醇解度在87%～89%的聚乙烯醇的水溶性最好