羊水栓塞的再認識

羊水栓塞的再認識羊水栓塞定義羊水栓塞（國內(nèi)定義）（amnioticfluidembolism，AFE）：指在分娩過程中羊水突然進入母體血循環(huán)引起急性肺栓塞、過敏性休克、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、腎衰竭等一系列病理改變的嚴重分娩并發(fā)癥。也可發(fā)生在足月分娩和妊娠10-14周鉗刮術(shù)時，死亡率高達60%以上，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。羊水栓塞（amnioticfluidembolism）羊水栓塞肺栓塞DIC休克腎功能衰竭發(fā)病率低，死亡率高（60%）羊水栓塞定義羊水栓塞定義羊水栓塞：是罕見而嚴重的產(chǎn)科并發(fā)癥。因為作用機制不明，目前羊水栓塞的診斷仍然依據(jù)循環(huán)衰竭，呼吸窘迫，凝血功能障礙，和/或抽搐/昏迷等典型的臨床表現(xiàn)。目前認為羊水栓塞的發(fā)生無法通過對高危因素的識別和干預(yù)進行預(yù)測和預(yù)防。發(fā)生羊水栓塞后的搶救重點主要是支持和對癥治療。羊水栓塞再認識1926年RicardoMeyer首先描述在分娩中突然死亡的產(chǎn)婦肺血管中發(fā)現(xiàn)胎兒成分，1941年病理學(xué)家Steiner和Luschbaugh在尸解的母體肺血管中見到鱗狀上皮細胞以及其他胎兒來源的有形成分，從而提出“羊水導(dǎo)致肺栓塞”而將其命名為羊水栓塞，羊水的機械性栓塞肺血管而引起呼吸循環(huán)衰竭是既往普遍接受的羊水栓塞發(fā)病機制。以后有學(xué)者提出母體對胎兒物質(zhì)的過敏樣反應(yīng)，也是羊水栓塞重要的發(fā)病機制。機械性栓塞以及母體過敏反應(yīng)，曾經(jīng)是羊水栓塞發(fā)病機制的經(jīng)典學(xué)說，根據(jù)這些學(xué)說而提出一些羊水栓塞的預(yù)防措施，但羊水栓塞的發(fā)生率并沒有像產(chǎn)后出血一樣有明顯的下降，因此一些學(xué)者認為羊水栓塞是不可預(yù)知和不可預(yù)防的。近年來，隨著對羊水栓塞發(fā)病機制、病理生理、高危因素、診斷方法、臨床過程及診治策略的深入研究，越來越多的經(jīng)典觀點被質(zhì)疑、被顛覆，臨床醫(yī)生也對羊水栓塞的發(fā)病機制和診治產(chǎn)生一些困惑。羊水進入母體就會發(fā)生羊水栓塞嗎?是機械性栓塞嗎?宮縮過強是誘因嗎?如何早期識別以及發(fā)生羊水栓塞后搶救重點是什么等等，對于羊水栓塞我們需要重新認識。羊水栓塞再認識羊水栓塞的發(fā)病率1羊水栓塞發(fā)病機制的再認識2羊水栓塞的高危因素3羊水栓塞的診斷4羊水栓塞再認識羊水栓塞的治療5一、羊水栓塞的發(fā)病率羊水栓塞是罕見疾病，但是在孕產(chǎn)婦死亡病例中并非罕見。對于羊水栓塞的發(fā)病率，各國報道差異很大(表1)，這與羊水栓塞缺乏統(tǒng)一的診斷標準有關(guān)。Clark認為，鑒別診斷對于羊水栓塞十分重要，目前存在羊水栓塞過度診斷的問題，羊水栓塞的發(fā)病率在1﹕40000左右是合理的。Busardò等薈萃分析結(jié)果表明，羊水栓塞在孕產(chǎn)婦死亡中的構(gòu)成比為12.8%(±6.5)，其病死率為24.8%(±10.96)，是引起孕產(chǎn)婦死亡的重要原因。羊水栓塞在我國占孕產(chǎn)婦死亡率的9.2%。一、羊水栓塞的發(fā)病率表1羊水栓塞的發(fā)病率二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識羊水成分進入母體循環(huán)與羊水機械性栓塞過敏反應(yīng)學(xué)說補體激活途徑炎性介導(dǎo)途徑組織因子途徑引起的凝血活化二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識羊水可以完全溶于血液之中，而不會像氣栓、血栓或脂肪栓一樣機械性栓塞于較大的肺血管，羊水的有形物質(zhì)經(jīng)肺血管過濾后可能會滯留在細小的血管內(nèi)，但不會發(fā)生機械性堵塞，有研究認為羊水栓塞后的肺動脈壓升高是一過性的，缺乏物理栓塞的證據(jù)；其他的一些實驗研究也使得羊水肺機械性栓塞的假設(shè)受到了很大程度的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。1.羊水成分進入母體循環(huán)與羊水機械性栓塞：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識給靈長類動物輸注自體或同種的羊水，盡管有的輸了子宮容量的80%，但未見不良作用。近年來，肺動脈導(dǎo)管技術(shù)的應(yīng)用使我們得以了解活體肺血管中細胞成分的情況。在重度子癇前期、心臟病、感染性休克等需要肺動脈導(dǎo)管技術(shù)支持的患者中，用肺動脈導(dǎo)管在肺動脈的遠端取得的血液標本中，證實有鱗狀細胞和滋養(yǎng)層細胞被運送至肺動脈血管床，但這些患者并沒有羊水栓塞的臨床表現(xiàn)；1.羊水成分進入母體循環(huán)與羊水機械性栓塞：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識而且在成年男性也可以檢測到血管內(nèi)皮的脫落細胞鱗狀細胞，這些鱗狀細胞與胎兒鱗狀細胞相似，因此在肺動脈中見到“胎兒的有形成分”并不罕見，而羊水栓塞罕見。母體循環(huán)中查見羊水細胞碎片可能是羊水栓塞的標志,但不再被認為是診斷羊水栓塞的金標準，羊水或胎兒源細胞進入母體循環(huán)在正常妊娠是常見的。1.羊水成分進入母體循環(huán)與羊水機械性栓塞：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

在1995年的研究認為，羊水栓塞是羊水中的胎兒抗原刺激產(chǎn)生一系列內(nèi)源性免疫介質(zhì)介導(dǎo)發(fā)生過敏反應(yīng)，引起血流動力學(xué)的改變，和與過敏性休克相似的臨床表現(xiàn)，并將這種綜合征稱為妊娠過敏樣反應(yīng)綜合征。1996年Benson等也提出羊水栓塞是母體對胎兒物質(zhì)的過敏反應(yīng)，激發(fā)內(nèi)源性免疫介質(zhì)釋放而發(fā)生過敏性休克。2.過敏反應(yīng)學(xué)說：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

但隨后研究的血清學(xué)證據(jù)表明，用過敏反應(yīng)解釋羊水栓塞的發(fā)病機制存在矛盾，例如肥大細胞類胰蛋白酶是過敏性疾病的監(jiān)測指標，β-類胰蛋白酶和組胺同時測定能夠用于監(jiān)測過敏反應(yīng)，當血清類胰蛋白酶>10ng/ml即存在過敏反應(yīng)。然而在不同的研究中，羊水栓塞患者中血清類胰蛋白酶檢測結(jié)果并不一致，表現(xiàn)為陰性或輕度增高，明顯低于過敏性休克患者中類胰蛋白酶水平。2.過敏反應(yīng)學(xué)說：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

目前，血清類胰蛋白酶正?；蛘呱卟⒉荒茏C實或排除羊水栓塞的診斷，只是作為一個研究工具。免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)羊水栓塞患者各臟器的細胞外類胰蛋白酶明顯增加，這與肥大細胞脫顆粒作用是一致的。但肥大細胞脫顆?？梢允茄a體激活的結(jié)果，在沒有同時測定補體和確認補體激活是否發(fā)生的前提下，不能確定肥大細胞脫顆粒是過敏反應(yīng)的結(jié)果。2.過敏反應(yīng)學(xué)說：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

雖然需要更多的證據(jù)支持，但補體激活途徑比過敏反應(yīng)更可能是羊水栓塞的發(fā)病機制。Benson等2006年和2007年的研究發(fā)現(xiàn)，在正常分娩前產(chǎn)婦血清中出現(xiàn)短暫的補體激活峰值，提示可能是炎癥因子介導(dǎo)了分娩的發(fā)動，而非簡單的激素水平波動所啟動，推測羊水栓塞的發(fā)生也可能是內(nèi)源性炎癥介質(zhì)不適當?shù)倪^量釋放而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。3.補體激活途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

進入易感母體的羊水內(nèi)容物作為抗原可以促進補體系統(tǒng)激活、肥大細胞脫顆粒等一系列類過敏樣反應(yīng)，引起許多免疫遞質(zhì)釋放，包括組胺、五羥色胺、緩激肽、白三烯、內(nèi)皮素、細胞因子，這些遞質(zhì)可以導(dǎo)致強烈的肺血管收縮，支氣管收縮，干擾正常的凝血功能，從而引起肺動脈高壓、急性心肺衰竭、凝血功能障礙。3.補體激活途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

羊水栓塞所涉及的臨床癥狀、體征和循環(huán)動力學(xué)變化在很多情況下與全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)類似，提示其發(fā)病機制有相通之處。羊水栓塞臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)揮作用的可能不是某一種刺激因子或炎性反應(yīng)介質(zhì)，更可能是各種源自胎兒和(或)炎癥的外源性抗原刺激協(xié)同作用。4.炎性介導(dǎo)途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

易感的“母胎對”可能是羊水栓塞罕見的原因之一，細菌內(nèi)毒素和毒素可以增強母體對內(nèi)源性介質(zhì)免疫反應(yīng)的敏感性，甚至Romero宮內(nèi)感染可能是羊水栓塞或膿毒性休克真正的發(fā)病基礎(chǔ)。4.炎性介導(dǎo)途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

羊水栓塞臨床表現(xiàn)出彌散性血管內(nèi)凝血癥狀的占83%，這是一種消耗性凝血功能障礙。用酶聯(lián)免疫和凝血因子功能測定證實羊水中有組織因子和其他凝血因子。羊水中的組織因子可能是羊水栓塞發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的啟動因子，但組織因子的來源不明，可能來源于羊膜細胞，也可能來源于胎兒皮膚、消化道、呼吸道或生殖道黏膜細胞。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

羊水亦可通過增加血栓烷B2生成促進血小板的凝聚功能，加劇微血栓的形成，導(dǎo)致血小板大量消耗。Rannou等證實，孕兔自體羊水注射能誘導(dǎo)嚴重的血小板減少癥，血栓彈力圖儀分析表明羊水能夠引起凝血級聯(lián)反應(yīng)，尤其是胎糞污染的羊水更可能激發(fā)嚴重的凝血功能障礙。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

Chen等通過流式細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)羊水能誘導(dǎo)中性粒細胞激活和血小板-中性粒細胞聚集，引起凝血功能障礙。但中晚期妊娠羊水中還含有的高水平的組織因子途徑抑制劑(TFPI)可以抑制組織因子促凝活性，使得羊水栓塞罕見發(fā)生。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

Chen等通過流式細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)羊水能誘導(dǎo)中性粒細胞激活和血小板-中性粒細胞聚集，引起凝血功能障礙。但中晚期妊娠羊水中還含有的高水平的組織因子途徑抑制劑(TFPI)可以抑制組織因子促凝活性，使得羊水栓塞罕見發(fā)生。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機制的再認識

胎盤早剝?nèi)菀装榘l(fā)凝血障礙，胎盤植入手術(shù)中有時會出現(xiàn)與出血量并不相符的凝血功能下降，這提示凝血級聯(lián)激活，與羊水栓塞的彌漫性血管內(nèi)凝血有相似之處，而胎盤滋養(yǎng)層組織存在凝血激素樣作用，提示源于滋養(yǎng)層的抗原參與了胎盤早剝、胎盤植入和羊水栓塞相關(guān)的凝血功能障礙的發(fā)生。5.組織因子途徑引起的凝血活化：三、羊水栓塞的高危因素再認識

過強的子宮收縮，產(chǎn)道及子宮創(chuàng)面血管開放，羊水進入母體循環(huán)。

傳統(tǒng)觀點認為發(fā)生羊水栓塞需要具備以下條件：羊膜腔壓力過高血竇開放胎膜破裂誘發(fā)因素經(jīng)產(chǎn)婦子宮收縮過強急產(chǎn)胎膜早破子宮破裂剖腹產(chǎn)等三、羊水栓塞的高危因素再認識

目前研究表明，產(chǎn)道血管損傷不是羊水進入母體循環(huán)的唯一途徑，而羊水進入母體循環(huán)也不具特異性，分娩過程中母胎屏障的破壞使得胎兒組織進入母體是發(fā)生羊水栓塞的主要原因。三、羊水栓塞的高危因素再認識

當宮內(nèi)壓力超過40mmHg(1mmhg=0.133kPa)時，子宮胎盤的交換完全停止，因此，當子宮收縮尤其是宮縮過強時，羊水或胎兒組織至少不會在宮縮時進入到母體循環(huán)中，然而在羊水栓塞發(fā)生血液動力學(xué)衰竭之前確實有子宮收縮過強的事實存在。如何解釋這一矛盾現(xiàn)象呢?當血液動力學(xué)受到損害時，內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放是人體的正常反應(yīng)，去甲腎上腺素有明顯的促進子宮收縮的作用，因此在可識別的羊水栓塞癥狀表現(xiàn)出來之前，子宮收縮增強是可以理解的，是對羊水栓塞的反應(yīng)而不是原因。Clark認為宮縮過強與羊水栓塞相關(guān)聯(lián)的證據(jù)不足，缺乏合理性。宮縮過強常有，但羊水栓塞少見。宮縮過強在羊水栓塞發(fā)病中的作用受到質(zhì)疑：三、羊水栓塞的高危因素再認識

羊水栓塞的高危因素：高齡初產(chǎn)(>35歲)(OR1.86，95%CI0.99～3.48)、多次妊娠(OR8.5，95%CI2.92～24.6)、剖宮產(chǎn)(OR12.4，95%CI6.5～23.6)、助產(chǎn)、前置胎盤(OR10.5，95%CI0.94～117.2)、胎盤早剝、子癇、胎兒窘迫、羊水過多、子宮破裂和少數(shù)民族。羊水栓塞高危因素的3個權(quán)威研究報道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再認識

目前尚不能得出一致性結(jié)論。英國牛津大學(xué)和加拿大的數(shù)據(jù)表明，引產(chǎn)增加羊水栓塞風險(OR3.86，95%CI2.04～7.31)和(OR1.8，95%CI1.3～2.7)。然而美國Abenhaim基于227例羊水栓塞的研究，引產(chǎn)不增加羊水栓塞的風險(OR1.5，95%CI0.2～2.3)。引產(chǎn)后剖宮產(chǎn)、難產(chǎn)助產(chǎn)以及病理妊娠的發(fā)生率高，因此引產(chǎn)對羊水栓塞的增加作用可能是前述的高危因素所致，而非引產(chǎn)本身。羊水栓塞高危因素的3個權(quán)威研究報道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再認識

這些高危因素對于識別羊水栓塞的陽性預(yù)測價值很低，也沒有證實哪一種高危因素是可以通過改變產(chǎn)科處理規(guī)范而減少羊水栓塞風險的，即使去除這些高危因素也不足以在產(chǎn)科實踐中避免或減少羊水栓塞的發(fā)生。因此許多產(chǎn)科專家們認為羊水栓塞實際并無確切的高危因素。羊水栓塞高危因素的3個權(quán)威研究報道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再認識表2注：“/”為該項研究未涉及的高危因素。四、羊水栓塞的診斷

在母體中心靜脈血或肺動脈血管床組織切片中找到羊水的有形成分為羊水栓塞經(jīng)典的病理學(xué)診斷，也是一直以來診斷羊水栓塞的金標準。如前所述，這樣的診斷標準已經(jīng)受到質(zhì)疑，母血中找到胎兒有形成分不再是診斷的必須依據(jù)。盡管有些特定生化指標對于診斷羊水栓塞有幫助，但依然處于研究階段，沒有臨床應(yīng)用價值，這包括神經(jīng)氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原(STN抗原)、糞卟啉鋅(ZnCP-1)檢測、類胰蛋白酶及補體因子、纖維蛋白溶酶(s-tryptase)等。對于羊水栓塞的診斷，仍以強調(diào)臨床診斷為主。四、羊水栓塞的診斷

國內(nèi)對羊水栓塞定義，強調(diào)的是發(fā)病機制和病理過程。國外文獻對羊水栓塞強調(diào)的是臨床表現(xiàn)，歸納其特點為：低血壓血管性休克、呼·吸困難和嚴重的消耗性凝血，對于不典型病例，需要進行排他性診斷；強調(diào)發(fā)病的特定時間，一般發(fā)生在產(chǎn)程中和產(chǎn)后30min。目前對于羊水栓塞的診斷標準有英國產(chǎn)科監(jiān)控系統(tǒng)(UKObstetricSurveillanceSyste，UKOSS)2010、美國羊水栓塞登記標準(Clark,1995)。見表3。四、羊水栓塞的診斷表3“美國羊水栓塞登記”和“英國產(chǎn)科監(jiān)控系統(tǒng)”的羊水栓塞診斷標準四、羊水栓塞的診斷

羊水栓塞的患者幾乎100%存在前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為：呼吸急促、憋氣、發(fā)冷、頭暈、心慌，惡心、嘔吐、乏力、麻木、煩躁和針刺樣感覺。胎心監(jiān)護提示胎兒缺氧，常是診斷羊水栓塞的第一線索。羊水栓塞時，幾乎普遍發(fā)生胎兒缺氧，包括晚期減速、急性延長減速，在非典型羊水栓塞病例可能是首發(fā)甚至是唯一癥狀。發(fā)現(xiàn)這些前驅(qū)癥狀時應(yīng)警惕羊水栓塞的發(fā)生。四、羊水栓塞的診斷

在分娩過程中，不明原因血氧飽和度下降、使用宮縮劑過程中出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)和原因不明的嚴重宮縮乏力且對縮宮素無反應(yīng)，出現(xiàn)這3點應(yīng)視為羊水栓塞的早期表現(xiàn)。發(fā)生急性低血壓或心跳停止、急性缺氧、出現(xiàn)深昏迷及抽搐，不能用其他原因解釋的凝血障礙或嚴重出血，在陰道分娩、剖宮產(chǎn)、宮腔操作時或產(chǎn)后近期發(fā)生不能解釋的臨床表現(xiàn)時應(yīng)考慮羊水栓塞發(fā)生的可能。四、羊水栓塞的診斷羊水栓塞可以分為循環(huán)障礙型和出血凝血障礙型兩類，其中循環(huán)障礙型又分為暴發(fā)型和輕型。(1)循環(huán)障礙型：①暴發(fā)型：表現(xiàn)為突然寒戰(zhàn)、胸悶、咳嗽、呼吸困難、氣急、抽搐、昏迷、嚴重紫紺，不明原因的心率快，快速的血壓下降，突然呼吸、心跳停止，多發(fā)生在第一產(chǎn)程末，也可發(fā)生在第二、三產(chǎn)程；②輕型：出現(xiàn)一過性癥狀，如胸悶、寒戰(zhàn)、青紫，產(chǎn)程中、手術(shù)中或產(chǎn)后突然一過性氧飽和度下降等。四、羊水栓塞的診斷(2)出血凝血障礙型：表現(xiàn)為大量的產(chǎn)后出血、宮縮乏力，無原因的產(chǎn)后出血、滲血、細流不斷、血液不凝，多部位出血(穿刺針孔處、傷口縫針處、血尿、全身皮膚黏膜出血、齒齦出血、嘔血或便血等)；應(yīng)用宮縮劑無效，很快出現(xiàn)與出血量不成正比的凝血功能障礙和休克，很快出現(xiàn)氧飽和度下降。五、羊水栓塞的治療關(guān)于羊水栓塞的緊急救治，目前臨床強調(diào)盡早應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和肝素，慎用宮縮劑，盡快終止妊娠。日本有文獻報道，大劑量氫化考地松(500～1500mg)偶爾會有效。國外一些文獻的診療流程中，羊水栓塞搶救的重點主要是支持和對癥治療。羊水栓塞最初的肺動脈高壓是短暫的，即刻進行氣管插管、心肺復(fù)蘇和其他支持治療是降低死亡率所必須的搶救措施。五、羊水栓塞的治療緩解肺動脈高壓恢復(fù)子宮張力關(guān)于緊急剖宮產(chǎn)治療恢復(fù)心肺功能救治羊水栓塞的可用技術(shù)糾正凝血功能

用100%氧插管通氣，如果有指征，開始心肺復(fù)蘇。維持收縮壓>90mmHg；尿量>25ml/h；動脈血氧分壓PO2>60mmHg。在中心靜脈壓監(jiān)測下補液，提供積極地容量復(fù)蘇或升壓支持：多巴胺：25μg/(kg·min)；多巴酚丁胺：15-30μg/(kg·min)；去甲腎上腺素：0.1-0.4μg/(kg·min)；腎上腺素：0.15-0.30μg/(kg·min)。1.恢復(fù)心肺功能：五、羊水栓塞的治療

包括子宮按摩，宮腔填塞，使用宮縮劑(縮宮素、前列腺素等)，將子宮推向左側(cè)以改善靜脈回流和子宮血流，改善胎盤灌注。2.恢復(fù)子宮張力：五、羊水栓塞的治療

及時的成分輸血在搶救羊水栓塞中非常重要，即使是在凝血障礙尚未證實之前就應(yīng)該做好準備。實施大量輸血時需要考慮消耗性凝血功能障礙以及液體輸注導(dǎo)致的稀釋性凝血功能障礙，紅細胞、血漿、血小板的輸注比例為1﹕1﹕1,注意纖維蛋白原的額外補充。纖溶亢進是凝血功能障礙重要因素，常用的凝血檢查指標難以確定，血栓彈力圖有一定的指導(dǎo)作用。環(huán)甲胺酸(Tranexamicacid)可以降低纖溶酶，從而穩(wěn)定血凝塊，已經(jīng)應(yīng)用于羊水栓塞的病例。不推薦常規(guī)使用重組人凝血因子Ⅶa，盡管重組人凝血因子Ⅶa已經(jīng)在許多羊水栓塞中的患者中使用，但因其與組織因子結(jié)合激活外源性凝血通路，使微血栓形成增多，而加重彌散性血管內(nèi)凝血。3.糾正凝血功能：五、羊水栓塞的治療

(1)米力農(nóng)(Milrinone)是磷酸二酯酶Ⅲ的抑制劑，可以提高細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷的濃度，具有強心和擴張外周血管的功能；米力農(nóng)可以降低肺循環(huán)血管的張力，改善肺部血液動力學(xué)。(2)氧化氮和前列環(huán)素吸入后，可以擴散到肺循環(huán)的血管壁內(nèi)，通過舒張血管肌壁張力而降低血壓，因其半衰期非常短，不會影響體循環(huán)的血壓