王擁軍-他汀在卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用

王擁軍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院他汀在卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用

——從循證到實(shí)踐缺血性卒中/TIA冠心病周圍動脈疾病動脈粥樣硬化－全身、系統(tǒng)性疾病富含平滑肌細(xì)胞的厚纖維帽穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊特點(diǎn)：薄纖維帽大量巨噬細(xì)胞浸潤平滑肌細(xì)胞變少大脂質(zhì)核無明顯狹窄A.薄纖維帽B.大脂質(zhì)核心穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞免疫反應(yīng)脂質(zhì)核心氧化LDL改善內(nèi)皮細(xì)胞功能減少血流應(yīng)激減少血小板聚集抗栓增強(qiáng)纖溶降低LDL-C獲益35-80%降壓減少心梗減少左室附壁血栓他汀他汀類藥物預(yù)防卒中的機(jī)制試驗(yàn)患者數(shù)(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP?19,768553?2.8HPS20,5363,28015.7*有腦血管病史的患者?來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù)?由百分比計(jì)算得出TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；PPP：普伐他汀研究綜合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未顯示辛伐他汀40mg預(yù)防卒中再發(fā)辛伐他汀安慰劑10.410.3024681012已有腦血管病史

n=3,280無腦血管病史

n=17,256卒中再發(fā)率(%)再發(fā)事件169再發(fā)事件170* P<.05.4.8*3.2發(fā)生事件275發(fā)生事件415積極降膽固醇預(yù)防卒中再發(fā)

SPARCL針對新的患者群：

有卒中/TIA史但無冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations無卒中病史有卒中史CHD史以前無CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL：研究設(shè)計(jì)4732名患者雙盲階段主要終點(diǎn)致死或非致死卒中TIA＝短暫性腦缺血發(fā)作；CHD＝冠心?。籐DL-C＝低密度脂蛋白膽固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395阿托伐他汀安慰劑年齡(年)63.062.5男性60.359.0正在吸煙19.119.3SBP/DBP(mmHg)139/82138/81入選時(shí)事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性2.73.0其它0.90.4高血壓62.461.4糖尿病16.716.9頸動脈狹窄20.921.7注：單位％基線特征TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.安慰劑＝129mg/dl阿托伐他?。?3mg/dl治療后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040隨訪期間LDL-C變化1月基線3月6月1年2年3年4年5年6年研究結(jié)束基線LDL-C：133mg/dl＋1%*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（年）0123456安慰劑阿托伐他汀16％調(diào)整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要終點(diǎn)：卒中或TIA23％隨機(jī)分組后時(shí)間（年）012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整安慰劑阿托伐他汀調(diào)整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要終點(diǎn)：主要冠脈事件隨機(jī)分組后時(shí)間（年）01234568％6％4％2％主要冠脈事件(%)0％安慰劑阿托伐他汀35％調(diào)整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.結(jié)論SPARCL這一獨(dú)特的里程碑研究證實(shí)，阿托伐他汀80mg/天，顯著降低近期發(fā)生過卒中/TIA而無冠心病史患者的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀80mg/天與安慰劑相比，出血性卒中發(fā)生率略有升高，但總體是獲益的。TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.ASA缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南（2006）伴冠心病或有動脈粥樣硬化起源證據(jù)的缺血性卒中/TIA，膽固醇升高時(shí)應(yīng)該按照ATPIII指南治療，治療方式包括生活方式改變、飲食和藥物治療(ClassI,LevelofEvidenceA)推薦使用他汀類藥物有CHD和癥狀性動脈粥樣硬化病變者，LDL-C<100mg/dL有多種危險(xiǎn)因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dL對于可能是動脈粥樣硬化起源的缺血性卒中/TIA，預(yù)先沒有使用他汀的指征（膽固醇正常，不伴冠心病，無動脈粥樣硬化證據(jù)），也應(yīng)該使用他汀治療以減少血管事件的風(fēng)險(xiǎn)

(ClassIIa,LevelofEvidenceB)對于HDL降低的缺血性卒中/TIA可以考慮使用煙酸或吉非羅齊治療(ClassIIb,LevelofEvidenceB)Stroke2006;37;577-617按卒中危險(xiǎn)分層，卒中二級預(yù)防

LDL-C要達(dá)到不同目標(biāo)值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動脈-動脈栓塞證據(jù)有腦動脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)臨床描述強(qiáng)化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）極高危(II)強(qiáng)化降脂立即啟動標(biāo)準(zhǔn)降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動他汀的LDL-C危險(xiǎn)分層極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議.中華內(nèi)科雜志.2007;46(1):81-82.如何理解極高危I動脈-動脈栓塞和動脈粥樣硬化易損斑塊動脈-動脈栓塞：事實(shí)上來自于動脈粥樣硬化易損斑塊破裂微栓塞：TIA其他栓塞，以及栓子-血栓形成：腦梗死低灌注性腦卒中不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定心絞痛、MI動脈源性腦卒中猝死穩(wěn)定性(勞力性)心絞痛確定動脈-動脈栓塞的步驟

可能栓塞事件排除心源性栓塞,以及排除其他原因引起的腦梗死／TIA＊從臨床、腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)尋找動脈-動脈栓塞證據(jù)直接確定導(dǎo)致栓子來源的易損斑塊的存在，包括尋找全身動脈粥樣硬化的證據(jù)＊有時(shí)，同一個(gè)體可合并存在多個(gè)發(fā)病機(jī)制。應(yīng)綜合分析

腦動脈粥樣硬化TIA腦梗死血流動力學(xué)性栓塞性血流動力學(xué)性栓塞性混合性混合性缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制小血管病變（HP）：腔隙性梗死心源性腦栓塞＊AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心內(nèi)膜炎卵圓孔未閉其他*部分與AS相關(guān)不同機(jī)制TIA的鑒別臨床表現(xiàn)血流動力學(xué)型微栓塞型發(fā)作頻率密集稀疏持續(xù)時(shí)間短暫較長臨床特點(diǎn)刻板多變微栓子信號(MES)無 可有 眼底動脈栓子征象無可有動脈-動脈栓塞性腦梗死的診斷腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示腦內(nèi)病灶為栓塞灶（MRI/CT）易損斑塊的直接形態(tài)學(xué)證據(jù)（超聲/MR，等）易損斑塊的血液學(xué)分子標(biāo)志（hs-CRP，等）狹窄或斑塊遠(yuǎn)端微栓子存在（TCD-MES）動脈-動脈栓塞性腦梗死的診斷腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示腦內(nèi)病灶為栓塞灶（MRI/CT）易損斑塊的直接形態(tài)學(xué)證據(jù)（超聲/MRI)血中斑塊破裂的分子標(biāo)志(hs-CRP)循環(huán)中過多的微栓子存在(TCD-MES)影像學(xué)檢查：

病灶位置要符合血管分布梗死形態(tài)a.區(qū)域梗死b.顯著皮質(zhì)下梗死c.彌散小梗死灶d.邊緣帶梗死栓塞或血栓形成（易損斑塊）栓塞栓塞低血流動力學(xué)(穩(wěn)定/易損斑塊引發(fā)狹窄）栓塞性急性期腦梗死栓塞性急性期腦梗死MCA易損斑塊（狹窄）致腦梗死栓塞＋低血流動力學(xué)動脈-動脈栓塞性腦梗死的診斷腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示腦內(nèi)病灶為栓塞灶(MRI/CT)易損斑塊的直接形態(tài)學(xué)證據(jù)（超聲/MR，等）血中斑塊破裂的分子標(biāo)志(hs-CRP)循環(huán)中過多的微栓子存在(TCD-MES)動脈-動脈栓塞性腦梗死的診斷易損斑塊的影像學(xué)檢測手段：

包括各種血管成像發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)外血管狹窄CTA，MRA，頸部血管超聲，TCD易損斑塊的直接影像學(xué)無創(chuàng)性有創(chuàng)性斑塊的形態(tài)學(xué)與穩(wěn)定性評估不可或缺Naghavietal.Circulation.2003;108:1664OCT：光學(xué)相干層析成像形態(tài)評估穩(wěn)定性評估形態(tài)評估手段(核醫(yī)學(xué)、MRI、CT……)穩(wěn)定性評估手段(金屬蛋白酶、氧化LDL-C、脂氧合酶……)穩(wěn)定斑塊易損斑塊穩(wěn)定性不同形態(tài)相同易損斑塊的直接影像學(xué)診斷傳統(tǒng)B超：IMT，回聲特點(diǎn)（特別是不均值）；狹窄程度計(jì)算機(jī)輔助雙功能超聲成像技術(shù)：通過最佳平均像素值（MPV）來區(qū)分斑塊內(nèi)成分。超聲整合反向散射值：差異提示斑塊成分和纖維帽厚度血管內(nèi)超聲（IVUS）：導(dǎo)管技術(shù)，準(zhǔn)確顯示斑塊大小和質(zhì)地。根據(jù)回聲信號強(qiáng)弱，將斑塊分為脂質(zhì)型／纖維型／鈣化型；據(jù)內(nèi)膜回聲的連續(xù)性：顯示是否有斑塊潰瘍。但對血液和富含脂質(zhì)斑塊識別能力不高，識別斑塊破裂的敏感性欠佳易損斑塊的直接影像學(xué)診斷醫(yī)生在為患者進(jìn)行頸動脈超聲檢查b.傳統(tǒng)B超傳統(tǒng)B超探測到的頸動脈斑塊a.易損斑塊的直接影像學(xué)診斷張運(yùn)，中國處方藥，2005，6：6-9兔腹主動脈斑塊破裂和血栓形成（HE×3）箭頭所指為斑塊破裂處兔腹主動脈斑塊破裂和血栓形成的血管內(nèi)超聲圖像（箭頭所指為斑塊破裂處）血管內(nèi)超聲（IVUS）MR診斷易損斑塊徐安定，中國卒中雜志，2007，2(4):318-322斑塊成分時(shí)間飛躍成像（TOF）T1加權(quán)成像質(zhì)子密度成像T2加權(quán)成像脂質(zhì)/壞死核等信號至稍高信號高信號高信號高信號出血高信號高信號至等信號不一致高信號纖維帽低信號帶高信號至等信號等信號至稍高信號等信號至稍高信號鈣化低信號低信號極低信號極低信號纖維化低信號至等信號高信號等信號至稍高信號高信號不同斑塊成分的MRI特點(diǎn)本圖經(jīng)過華盛頓大學(xué)ChunYuan醫(yī)生許可發(fā)表頸動脈斑塊的MRI成像頸動脈分叉頸總動脈頸內(nèi)動脈斑塊并狹窄MRI掃描不伴有狹窄的離心形斑塊

(A)Maximumintensityprojection(MIP)ofaCEMRAshowsnonarrowingdespiteeccentricplaqueformationalongtheposterolateralwalloftheinternalcarotidartery(A,thickarrow)withathininnerlipidcore(thinarrow)seenonthehigh-resolutioncontrastenhancedBBMR)image(B)orientedthroughthebifurcationasshowninA(thinline).高分辨率MRI顯示斑塊性質(zhì)abc頸動脈斑塊組分分析的自動分類MRIMRI分類圖病理分類圖SharonE.Stroke.2006;37:93-97SharonE,etal.Stroke.2006;37:93-97.纖維脂質(zhì)核心疏松結(jié)締組織鈣化出血纖維脂質(zhì)核心疏松結(jié)締組織鈣化出血腦動脈粥樣硬化頸動脈粥樣硬化的分期

組織學(xué)和MRI對照I-II型病變III型病變IV-V型病變VI型病變VII型病變VIII型病變易損斑塊的直接影像學(xué)診斷其他：光學(xué)相干層析成像（OCT）：集半導(dǎo)體激光、光學(xué)、超靈敏探測和計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)于一身，無創(chuàng)性活體檢測，獲得生物組織內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的高分辨截面圖像。與組織病理學(xué)比較，OCT對斑塊成分檢測的敏感性和特異性可達(dá)92％和94％。光譜分析法：物質(zhì)對波長能量源的散射和吸收特性的不同來判斷斑塊內(nèi)的不同成分。血管內(nèi)鏡溫度測量法動脈-動脈栓塞性腦梗死的診斷腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示腦內(nèi)病灶為栓塞灶(MRI/CT)易損斑塊的直接形態(tài)學(xué)證據(jù)（超聲/MRI)易損斑塊的血液學(xué)分子標(biāo)志(hs-CRP，等)循環(huán)中過多的微栓子存在(TCD-MES)hs-CRP的范圍<1.0mg/L低1.0-3.0mg/L正常>3.0mg/L高其他：非特異性炎癥的指標(biāo)：金屬蛋白酶系列、CD40/CD40L、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、P選擇素、白細(xì)胞增多，等異常脂蛋白譜、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗體；循環(huán)細(xì)胞凋亡