第03章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

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第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics

[目的要求]熟悉藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與體內(nèi)過(guò)程的關(guān)系。掌握藥物的生物轉(zhuǎn)化和血漿半衰期的含義與意義。了解藥物的時(shí)效和時(shí)量曲線生物利用度等概念。[講授重點(diǎn)]1.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素。3.基本參數(shù)及概念：生物利用度、血藥峰值濃度、血漿半衰期、表觀分布容積、清除率和房室概念。肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑，首過(guò)消除等基本概念。4.藥物消除動(dòng)力學(xué)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)與藥物半衰期(t1/2)的理論與實(shí)際意義。連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化:經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)坪值;首次負(fù)荷劑量。23藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物的體內(nèi)過(guò)程指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化?！?/p>

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（Drugtransport）指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過(guò)程?！裆镛D(zhuǎn)化（Biotransformation）指藥物代謝變化過(guò)程?！?/p>

藥物消除(Drugelimination)藥物的代謝和排泄合稱消除。4藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容

二.應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理和數(shù)學(xué)模型，定量地描述體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律和機(jī)體對(duì)藥物處置的速率過(guò)程。一.藥物體內(nèi)處置(Disposition)

吸收(Absorption)

分布(Distribution)

代謝(Metabolism)

排泄(Excretion)一、吸收1、吸收（absorption）：是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。2、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）濾過(guò)擴(kuò)散（膜孔擴(kuò)散）如尿素膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲、胞吐特點(diǎn)：耗能，逆濃度差，需載體參與易化擴(kuò)散56跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)、易化擴(kuò)散）、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)7生物膜：細(xì)胞外表質(zhì)膜，細(xì)胞器膜（核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等）的總稱。生物膜的基本結(jié)構(gòu)：主要由蛋白質(zhì)與磷脂質(zhì)雙分子層組成由于生物膜主要由脂質(zhì)構(gòu)成，故脂溶性藥物易通過(guò)；膜上有膜孔（直徑約8?）和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過(guò)；由于有特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過(guò)生物膜。

8磷脂質(zhì)雙分子層9指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度的一側(cè)其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的藥物濃度差成正比。濃度梯度越大，擴(kuò)散越容易當(dāng)膜兩側(cè)的藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)就保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平。不消耗ATP，不需要載體。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Passivetransport101.簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)又稱脂溶性擴(kuò)散，是脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)。特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)脂溶性liposolubility

是指物質(zhì)能在非極性溶劑（如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等）中溶解的性能。脂溶性物質(zhì)的分子中通常帶有較長(zhǎng)的碳鏈。例如：烷烴、脂肪酸、油脂、脂肪等。一般說(shuō)來(lái)，分子中含有六個(gè)碳原子以上的有機(jī)物譬如：六個(gè)碳原子以上的醇、醛、酮、酸等常不易溶于水而具有脂溶性。一般帶電粒子脂溶性很差。物質(zhì)的脂溶能力可用相似相容原理來(lái)解釋11簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響因素：膜兩側(cè)濃度差藥物的脂溶性藥物的解離度藥物所在環(huán)境的pH值12酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）：非離子型藥物可以自由穿過(guò)，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)。

分子型：極性低，親脂，可通過(guò)膜；離子型：相反13藥物的解離度影響：多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或堿，藥物在體液中可部分解離。

解離型：極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散。非解離型：極性小，脂溶性大，易擴(kuò)散。14H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+15擴(kuò)散速率相關(guān)因素:

R=D·A(C1-C2)/XR：擴(kuò)散速率；D：擴(kuò)散常數(shù)；(C1-C2)：濃度梯度A：膜面積；X：膜厚度162.濾過(guò)（Filtration）

又稱水溶擴(kuò)散（Aqueousdiffusion），是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運(yùn)到低壓側(cè)的過(guò)程。特點(diǎn)：直徑<膜孔分子量<100的極性分子、氣體（O2,CO2等）可通過(guò)不帶電荷水溶性小分子可通過(guò)。17

又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)(Carrier-mediateddiffusion)，通過(guò)細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)－通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)ATP。特點(diǎn)：需要載體，既通透酶（permease）不需要ATP由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象

3.易化擴(kuò)散（Facilitateddiffusion）18例：葡萄糖紅細(xì)胞鐵劑

葡萄糖通透酶鐵球蛋白每一種通透酶只轉(zhuǎn)運(yùn)一種分子或離子（或結(jié)構(gòu)類(lèi)似的物質(zhì)）19(二)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Activetransport

又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)（countercurrenttransport）。轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，分子由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：需載體消耗ATP由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶20（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Cytosis1.胞飲（pinocytosis）：又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過(guò)生物膜內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

如：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收指大分子轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨膜運(yùn)動(dòng)。212.胞吐（exocytosis）：

又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。

如：腺體分泌，遞質(zhì)釋放22藥物的吸收

吸收（Absorption）：指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。給藥途徑：

靜脈(iv)＞氣霧吸入>腹腔注射>舌下給藥>肌肉(im)>皮下注射(ih)>口服(po)>直腸給藥>經(jīng)皮給藥。1.消化道吸收（1）主要為被動(dòng)吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解離型，比解離型易吸收胃腸道吸收藥物門(mén)靜脈肝臟血液循環(huán)24胃：主要被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。pH值范圍窄（0.9~1.5），吸收面積小，藥物滯留時(shí)間短，弱酸性藥物可吸收小腸：是消化道吸收的主要部位理由：（1）有絨毛，吸收面積大（2）蠕動(dòng)快（3）血流量大（4）pH范圍廣（4.8-8.2）（5）除簡(jiǎn)單擴(kuò)散外，還有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散25舌下或直腸給藥：通過(guò)口腔、直腸和結(jié)腸的黏膜吸收雖吸收面積小，但血流豐富，吸收也迅速，可避免首過(guò)效應(yīng)。在腸道中易遭到破壞或在肝中被迅速代謝的藥物如硝酸甘油、異丙腎上腺素可舌下給藥。

26進(jìn)入吸收細(xì)胞的藥物去向吸收細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物被P-糖蛋白泵出再次回到腸道被吸收細(xì)胞中的CYP3A代謝進(jìn)一步吸收進(jìn)入門(mén)靜脈。272.注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射，主要沿結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴吸收（2）毛細(xì)血管常以簡(jiǎn)單擴(kuò)散或?yàn)V過(guò)方式吸收（3）吸收速率與注射部位血流量和藥物劑型有關(guān)。

?肌注比皮下注射吸收快

?水溶液吸收快

?油劑和混懸劑吸收慢283.呼吸道吸收脂溶性小分子、揮發(fā)性藥物或氣體可從肺泡上皮細(xì)胞吸收氣霧劑：3-10μm顆粒可達(dá)細(xì)支氣管，<2μm可進(jìn)入肺泡，粒徑過(guò)大可停留在支氣管，粒徑過(guò)小可隨氣體排出4.皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，粘膜吸收能力強(qiáng)，如鼻黏膜等。有機(jī)磷酸酯類(lèi)經(jīng)皮膚和呼吸道粘膜吸收。2930藥物吸收的影響因素藥物的理化性質(zhì)首過(guò)效應(yīng)吸收環(huán)境藥物的理化性質(zhì)（1）水和脂肪都不溶的藥難吸收，如硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收（2）pH值的影響：前已述及。32代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門(mén)靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝臟小腸吸收藥物2.首過(guò)效應(yīng)（FirstPassEffect）

口服藥物在胃腸道吸收后，首先進(jìn)入肝門(mén)靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，部分被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象叫首過(guò)效應(yīng)。333.吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢推進(jìn)性蠕動(dòng)過(guò)快影響吸收。適宜的蠕動(dòng)有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。（2）胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì)內(nèi)容物過(guò)多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。油及脂肪可促進(jìn)脂溶性藥物吸收。二、分布

分布（Distribution）：藥物吸收后，通過(guò)各種生理屏障經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)組織器官的過(guò)程。即，藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood1、分布（distribution）：藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位

2、影響藥物分布的因素（1）血漿蛋白的結(jié)合率①暫時(shí)失活②分子變大③可逆性（2）體內(nèi)屏障血腦屏障：胎盤(pán)屏障：（3）與組織的親和力血漿蛋白（5）組織器官的血流量35（4）藥物的理化性質(zhì)36藥物分布的影響因素1.與血漿蛋白結(jié)合:

血漿蛋白結(jié)合率：與蛋白結(jié)合的藥物占藥物總量的百分?jǐn)?shù)（表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度），大部分藥物可逆結(jié)合而形成動(dòng)態(tài)平衡。①不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)②不能被分布、代謝或排泄③暫時(shí)無(wú)生物活性④結(jié)合率高，消除慢，維持時(shí)間長(zhǎng)藥物血藥濃度過(guò)高，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)到飽和時(shí)，血漿內(nèi)游離藥物突然增多，可引起藥效加強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。應(yīng)用兩種與血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，應(yīng)注意藥物之間的相互作用?；前贰妆交嵌‰澹ㄓ坞x型藥物↑）→低血糖＋372.局部器官血流量(1)一般來(lái)說(shuō)，藥物可迅速分布到血流量大的組織器官，達(dá)到平衡。次序?yàn)椋焊巍⒛I、腦、心等。(2)再分布（redistribution）：吸收的藥物通過(guò)血液循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布。溶媒的pKa和生物膜兩側(cè)的pH值有關(guān)。

例：硫噴妥鈉腦脂肪

麻醉效應(yīng)效應(yīng)消失383.組織的親和力某些藥物對(duì)特殊組織有較高的親和力例：碘甲狀腺鈣骨骼汞、砷肝、腎394.體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細(xì)胞內(nèi)pH7.0，細(xì)胞外pH7.4（2）弱酸性藥主要分布在細(xì)胞外（3）弱堿性藥主要分布在細(xì)胞內(nèi)弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液解離增多，易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。

弱酸性藥苯巴比妥中毒時(shí)，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液加速自尿排泄。pH7.0弱堿性pH7.4弱酸性pH7.4弱酸性解離型pH7.0弱堿性非解離型405.體內(nèi)屏障(1)血腦屏障（Blood-brainbarrier）：是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間的屏障，它選擇性限制某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織。有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。

組織學(xué)組成：①毛細(xì)血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié)②基底膜③星形膠質(zhì)細(xì)胞血-------------腦血---------腦脊液腦脊液---------腦等三種屏障組成41

腦脊液（CFS）主要由脈絡(luò)叢生成，不斷分泌并進(jìn)入腦室，經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔及硬腦膜竇，回到靜脈系統(tǒng)。42(2)胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）由胎盤(pán)將母親與胎兒血液隔開(kāi)的屏障。該屏障通透性與普通的生物膜幾無(wú)差別脂溶性低、解離型或大分子藥物不易通過(guò)脂溶性高的藥物易通過(guò)多因時(shí)間延長(zhǎng)，藥物進(jìn)入的較少?？赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)，又對(duì)胎兒有毒性的藥物，孕婦應(yīng)避免使用。(3)血眼屏障（Bloodeyebarrier）血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體拍屏障的總稱。三、生物轉(zhuǎn)化（代謝）

生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：藥物代謝（Metabolism）是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。多數(shù)藥物在肝臟中代謝。其它如胃腸、肺、皮膚、腎等。藥物的消除：藥物的代謝和排泄。藥物的代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)變化藥物的排泄：藥物及代謝物排出體外注意：有少數(shù)藥不發(fā)生化學(xué)變化，原型作用，原型排泄，如色甘酸、鏈霉素等。43云南白藥中藥制劑2月5日香港衛(wèi)生署、澳門(mén)衛(wèi)生局發(fā)文禁售五種云南白藥制劑，因?yàn)槔锩姹话l(fā)現(xiàn)含有未標(biāo)示的烏頭類(lèi)生物堿。它在幾十年前被列為國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)的中藥制劑，其配方屬于國(guó)家機(jī)密，云南白藥也一直以“國(guó)家保密配方”作為營(yíng)銷(xiāo)的噱頭。2002年，云南白藥想要打入美國(guó)市場(chǎng)，向美國(guó)食品藥品管理局（FDA）申請(qǐng)把云南白藥酊作為膳食補(bǔ)充劑（“保健品”）上市。為什么不申請(qǐng)作為藥物上市呢？因?yàn)橐鳛樗幬镌诿绹?guó)上市必須有臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜃C明其療效和不良反應(yīng)，云南白藥并沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù)，證明不了，所以只能申請(qǐng)作為保健品上市。不管是藥品還是保健品，美國(guó)都不允許有什么國(guó)家保密配方，都必須詳細(xì)列出所有的成分。云南白藥在美國(guó)的代理商在提交FDA的申請(qǐng)文件中，就列出了云南白藥酊的“全部成分”，里面共有八種藥材。但是云南白藥要作為保健品上市，卻聲稱有未經(jīng)證實(shí)的療效，這是違反美國(guó)法律的，所以它的上市申請(qǐng)被駁回。

------自方舟子博客相關(guān)信息主要成分：三七、麝香、草烏等。（百度百科）美國(guó)公布的成分為：田七、冰片、散瘀草、白牛膽、穿山龍、淮山藥、苦良姜、老鸛草、酒精。（維基百科）云南白藥集團(tuán)表示，在美國(guó)提交的材料不是云南白藥保密配方。（維基百科）藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)服云南白藥，半小時(shí)后起效，2到3小時(shí)達(dá)峰值，持續(xù)時(shí)間4小時(shí)。（維基百科）烏頭堿（Aconitine）

是常用中藥烏頭中所含有的一種化學(xué)物質(zhì)，具強(qiáng)烈毒性，口服0.2mg左右即能使人中毒，3—5mg即可致死。民間常用草烏、川烏等植物來(lái)泡制藥酒?！九R床作用】具有鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于緩解癌痛，尤其適用于消化系統(tǒng)癌痛；外用時(shí)能麻痹周?chē)窠?jīng)末梢，產(chǎn)生局部麻醉和鎮(zhèn)痛作用；有消炎作用；本品毒性極大，能興奮麻痹感覺(jué)神經(jīng)和中樞神經(jīng)，興奮麻痹膽堿能神經(jīng)和呼吸中樞，興奮心臟迷走神經(jīng)，直接毒害心肌細(xì)胞。還有發(fā)汗作用。1、轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所2、生物轉(zhuǎn)化的類(lèi)型3、藥物代謝的酶系4、影響藥轉(zhuǎn)化的因素代謝471、轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所：肝臟微粒體肝、肺、腎、消化道等，但主要是肝臟。肝功能的好壞直接影響藥物在體內(nèi)滅活。滅活（inactivation）：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性或活性較低的代謝物?；罨╝ctivation）：由無(wú)活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。482、生物轉(zhuǎn)化的類(lèi)型

藥物代謝步驟常分為兩相（twophases）：第一相反應(yīng)：引入極性基團(tuán)，如羥基、羧基、氨基、巰基等，在微粒體酶系和非微粒體酶系參與下進(jìn)行。氧化（oxidations）還原（reductions）水解（hydrolyses）49第二相反應(yīng)：結(jié)合（Conjugations）葡萄糖醛酸結(jié)合：含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸結(jié)合：可與醇、酚、芳香胺類(lèi)藥物及酚性類(lèi)固醇結(jié)合成硫酸酯；乙?；Y(jié)合(CH3CO-)：芳香族伯氨、磺酰胺基、肼基等；肝乙?；D(zhuǎn)移酶有關(guān)氨基酸結(jié)合：甘氨酸、谷氨酰胺等，主要與含羧基的物質(zhì)結(jié)合；甲基化：甲基轉(zhuǎn)移酶催化，形成O-甲基、N-甲基和S-甲基等。

谷胱甘肽結(jié)合：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶催化。

glutathione,GSH，解除毒素的特效物質(zhì)。是一種由三個(gè)氨基酸組成的小分子肽。它作為體內(nèi)重要的抗氧化劑和自由基清除劑，如與自由基、重金屬等結(jié)合，從而把機(jī)體內(nèi)有害的毒物轉(zhuǎn)化為無(wú)害的物質(zhì)，排泄出體外。

巰基為其活性基團(tuán)。3、藥物代謝酶系（1）微粒體酶：細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，故簡(jiǎn)稱肝藥酶。特點(diǎn)：主要存在于肝微粒體內(nèi)組成:細(xì)胞色素P-450.細(xì)胞色素b5.輔酶Ⅱ作用方式:氧化、還原。（2）非微粒體酶系：存在于線粒體，細(xì)胞漿和血漿中（主要催化水溶性較大的藥物代謝）

1)選擇性低;2)變異性大;3)活性有限，可被飽和。活性高低，易受外界環(huán)境的影響.肝藥酶的特點(diǎn):52遺產(chǎn)因素環(huán)境因素生理因素與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)病理因素4、影響藥物轉(zhuǎn)化的因素環(huán)境因素肝臟的功能：肝臟的功能是藥物代謝的主要器官，肝臟功能不全時(shí)可影響代謝。

藥酶誘導(dǎo)劑：某些藥物能使肝臟藥酶的活性增加或加速其合成。如：苯巴比妥、水合氯醛、保泰松等可加速其代謝，使藥物作用減弱。藥酶抑制劑：凡能抑制藥酶活性或減少藥酶合成的藥物。如：異煙肼、阿斯匹林等屬于這類(lèi)藥。

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排泄（一）腎臟排泄1.排出方式2.影響腎臟排泄的因素尿液的pH值競(jìng)爭(zhēng)性分泌系統(tǒng)（二）膽汁排泄四、排泄排泄（Excretion）是指藥物在體內(nèi)吸收、分布、或代謝后，最后以原型藥或代謝產(chǎn)物通過(guò)不同途徑排出體外。55（三）其它排泄方式（一）

腎臟排泄

561、排出方式

腎小球?yàn)V過(guò)（被動(dòng)），腎小管分泌（主動(dòng)）藥物排出的快慢與極性有關(guān)（極性低、脂溶性大即重吸收快，反之較慢。）當(dāng)腎小管藥物濃度超過(guò)血漿濃度時(shí)，有些極性低、脂溶性大的藥物再吸收回血漿，故排泄較慢較少。有些極性高、水溶性代謝物不被再吸收而順利排出。在同類(lèi)藥物間，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，如丙磺舒抑制青霉素的主動(dòng)分泌，使后者排泄減慢，藥效延長(zhǎng)并增強(qiáng)。582、影響腎臟排泄的因素（1）尿液的pH值，如：弱酸性藥物中毒，可用NaHCO3堿化尿液，加速排出。（2）競(jìng)爭(zhēng)性分泌系統(tǒng)59（二）膽汁排泄

藥物在肝細(xì)胞的攝取、貯存、轉(zhuǎn)化及向膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物從膽汁排出應(yīng)注意：

1.有些藥物從膽道排出，有利于治療膽道病

2.有些藥物轉(zhuǎn)化成結(jié)合型的藥物，隨膽汁排出后，在腸腔中水解成游離型，被重吸收，形成肝腸循環(huán)，可延長(zhǎng)體內(nèi)貯存時(shí)間。如洋地黃毒甙。60肝腸循環(huán)（Hepato-enteralcirculation）：概念：是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門(mén)靜脈血的現(xiàn)象。

有肝腸循環(huán)的藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。典型藥物：洋地黃毒苷、嗎啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。這些藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泄到小腸中，被腸道菌叢的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成為原形藥，脂溶性增大，故被重吸收。

61藥物的雙峰現(xiàn)象63腸肝循環(huán)能增加藥物在體內(nèi)的存留時(shí)間，保證藥物在作用部位有較高的濃度，對(duì)維持有效血藥濃度，提高療效有一定臨床意義。腸肝循環(huán)可使藥物反復(fù)循環(huán)于肝、膽汁、腸道之間，可能會(huì)造成藥物在體內(nèi)的蓄積，引起藥物中毒反應(yīng)。臨床應(yīng)用這類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可應(yīng)用考來(lái)烯胺等藥物人為中止腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)的意義1.對(duì)藥效及毒性的影響64具有腸肝循環(huán)的藥物給藥劑量和給藥時(shí)間間隔上均與無(wú)腸肝循環(huán)的藥物不同，特別是具備多次腸肝循環(huán)的藥物，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，防止藥物過(guò)量服用。合并用藥時(shí)也應(yīng)考慮腸肝循環(huán)因素。2.對(duì)給藥間隔及合并用藥的影響3.對(duì)前藥設(shè)計(jì)的意義65研究藥物膽汁排泄的方法對(duì)于新藥而言，研究藥物膽汁排泄的主要方法是膽汁引流，動(dòng)物通常選用清醒大鼠。方法：大鼠用乙醚麻醉后，作膽汁插管手術(shù)，等動(dòng)物清醒后給藥，按一定的時(shí)間間隔收集膽汁至藥物排泄完全。記錄膽汁體積，測(cè)定膽汁中濃度，計(jì)算積累排泄量和排泄分?jǐn)?shù)。66（三）其他排泄方式1、肺臟如飲酒，呼出的乙醇量

2、乳汁排泄如嗎啡3、唾液、汗液、淚液排泄肝功能不全者注意肝臟排泄藥物腎功能不全者注意腎臟排泄藥物新生兒和早產(chǎn)兒肝臟和腎臟發(fā)育尚不完全。67五、藥動(dòng)學(xué)的一些基本概念6869血藥濃度-時(shí)間曲線的意義:藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，是隨時(shí)間變化而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。在給藥后不同時(shí)間采血、測(cè)定血藥濃度，以血藥濃度為縱座標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)可繪制血藥濃度-時(shí)間曲線。

時(shí)-量關(guān)系：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為給藥后時(shí)間，表示體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系，可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。一.血藥濃度一時(shí)間曲線

時(shí)-效關(guān)系：若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，橫座標(biāo)為給藥后時(shí)間繪制出的曲線，表示用藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間變化的關(guān)系，稱時(shí)效曲線。71

非血管途徑給藥藥時(shí)曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期。

潛伏期（latentperiod）：用藥到開(kāi)始出現(xiàn)藥效的一段時(shí)間。靜脈給藥無(wú)潛伏期。持續(xù)期（persistentperiod）：藥物維持有效濃度的時(shí)間，與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。

藥峰濃度（Cmax）：用藥后所能達(dá)到的最高濃度，與藥物劑量成正比。藥峰時(shí)間（Tmax）：是指用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間。殘留期（residualperiod）：指體內(nèi)藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除。殘留期長(zhǎng)短與藥物排泄有關(guān)，殘留期長(zhǎng)易產(chǎn)生蓄積中毒。72二.給藥途徑與藥-時(shí)曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服p.o.同一藥物經(jīng)不同途徑給藥，藥-時(shí)曲線不同。73降段的坡度：反應(yīng)藥物從體內(nèi)消除速率。消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦Cmax的高低和Tmax的長(zhǎng)短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)

不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時(shí)間可有明顯差異。潛伏期：靜注后通?？闪⒓匆?jiàn)效，無(wú)潛伏期，作用維持時(shí)間相應(yīng)較短藥-時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小74三.生物利用度

生物利用度（Bioavailability,F)：表示藥物活性成份到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的程度和速度的一種量度，用于評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。影響因素：制劑因素和生理因素

Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：進(jìn)入體循環(huán)的藥量Ｄ：服藥劑量藥-時(shí)曲線下面積（areaundercurve,AUC）代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。代表藥物的生物利用度（藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度），AUC大則生物利用度高，反之則低。

藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。76藥物制劑的生物利用度測(cè)定:

一般用非血管途徑給藥（如p.o.）的藥-時(shí)曲線下面積與該藥參比制劑，如靜注或相同途徑（p.o.）給藥后的AUC比值，以吸收百分率表示。生物利用度分類(lèi)：

據(jù)試驗(yàn)制劑和參比制劑給藥途徑異同，可分為：

相對(duì)生物利用度：

在同一給藥途徑下，對(duì)不同制劑進(jìn)行AUC比較：

F=AUC試驗(yàn)制劑?D試驗(yàn)制劑/AUC參比制劑?D參比制劑×100%

絕對(duì)生物利用度：

將靜注和血管外途徑給藥時(shí)的AUC進(jìn)行比較：

F=AUC口服?D口服/AUC靜注?D靜注×100%77四.表觀分布容積

表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）：是藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。表觀分布容積不代表藥物在體內(nèi)的真正容積，不具有生理學(xué)和解剖學(xué)意義。

Vd=D(mg/kg)/C0(mg/L)D為快速靜注藥量（bolus

），C0為初始血藥濃度。藥理意義：表觀分布容積的大小可以反映藥物在體內(nèi)的分布情況，表示藥物在組織中的分布范圍、結(jié)合程度。78一些知識(shí)點(diǎn)正常人體總體液量約占體重的60%，細(xì)胞內(nèi)液占體液的55%；細(xì)胞外液占體液的35%（血漿溶劑占7.5%，細(xì)胞間液占27.5%）Vd

大小與血藥濃度有關(guān)。

Vd越小，血藥濃度越高；Vd

越大，血藥濃度越低。Vd

在0.14~0.29L/Kg，表明藥物主要在細(xì)胞外分布；在0.3~0.4L/Kg時(shí)主要在細(xì)胞內(nèi)分布；接近0.6L/Kg，則為細(xì)胞內(nèi)外分布。許多弱酸性藥物因與血漿蛋白結(jié)合率高，分部到細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液較少，其Vd小，弱堿性藥物Vd大。79五.速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率過(guò)程（rateprocess）可用速率常數(shù)和藥量關(guān)系的數(shù)學(xué)方程表達(dá)。1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（first-orderkineticprocess）：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血藥濃度成正比，及單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除恒定比例的藥量，此恒定值為速率常數(shù)k（單位h-1）。速率常數(shù)：大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)類(lèi)型，其速率常數(shù)分別成為轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)或消除速率常數(shù)。

8081消除曲線和血漿半衰期消除半衰期（eliminationhalf-life,t?）：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。可從消除速率常數(shù)k計(jì)算：一級(jí)動(dòng)力學(xué)中消除半衰期是個(gè)常數(shù)。82半衰期的意義-t?

確定給藥間隔時(shí)間預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間：4～5個(gè)半衰期預(yù)測(cè)藥物從體內(nèi)消除所需要的時(shí)間：一次給藥后4～5個(gè)半衰期，血藥濃度約下降95%。作為藥物分類(lèi)的依據(jù)832.零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（zero-orderkineticprocess）

是單位時(shí)間內(nèi)吸收或消除等量的藥物，半衰期隨血藥濃度而變化。恒量消除，半衰期不穩(wěn)定。與開(kāi)始計(jì)算時(shí)體內(nèi)的藥量或濃度有關(guān)。843.非線性動(dòng)力學(xué)（nonlinearkineticprocess）

某些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)，或降解受酶活力限制的藥物，達(dá)到一定濃度后，會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率恒定，再增加藥量轉(zhuǎn)運(yùn)速率不變，類(lèi)似酶動(dòng)力學(xué)的Michaelis-Mentenkinetics過(guò)程：其過(guò)程復(fù)雜低濃度時(shí)，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，高濃度時(shí)呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。米氏方程各參數(shù)：

Km值，米氏常數(shù)，其物理意義為反應(yīng)速度達(dá)到1/2Vmax時(shí)的底物濃度，單位一般為mol/L，只由酶的性質(zhì)決定，而與酶的濃度無(wú)關(guān)?？捎玫闹佃b別不同的酶。Vm值，該過(guò)程的最大速度，即藥物濃度足夠大時(shí)該酶促反應(yīng)的速度，單位為濃度/時(shí)間。864.清除率（Clearance，CL）

在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中的藥量被清除。單位為，ml·min-1·kg-1。有腎清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。

CL血漿總清除率=CLr＋CLh＋其它

一個(gè)器官的清除率常小于該器官的血流量。87六.房室模型（Compartmentmodel）假設(shè)人體作為一個(gè)系統(tǒng)，分為若干房室，藥物進(jìn)入機(jī)體后便分布在這些房室中。根據(jù)分布速度的快慢可將系統(tǒng)分為一室和二室開(kāi)放型模型。88一室模型：認(rèn)為藥物進(jìn)入體內(nèi)，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。二室模型：表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，藥物首先進(jìn)入分布容積較小的中央室（如全血和血流充盈的心、肝、腦、腎等血液豐富的器官），再緩慢地分布到周邊室（肌肉、皮膚、脂肪等）。89分布相與消除相：分布相（α相）：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)入中央室，然后再向周邊室分布。同時(shí)部分藥物也經(jīng)代謝排泄而消除。α為分布相速率常數(shù)。消除相（β相）：分布達(dá)到平衡后，表示血藥濃度下降主要因藥物從中央室消除。周邊室藥物濃度則按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律，隨同血藥濃度按比例降低，因而該段接近于直線。

β為消除速率常數(shù)。如果屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)可計(jì)算半衰期，稱消除相半衰期，也叫生物半衰期（t?β）。

一般未加說(shuō)明的生物半衰期就是指一室模型或二室模型的消除半衰期。90七.多次用藥和給藥方案穩(wěn)態(tài)血漿濃度（steadystateplasmaconcentration,Css）也稱坪濃度（plateauconcentration），既用藥量與消除量達(dá)到平衡時(shí)的血漿藥物濃度，鋸齒形曲線將在某一水平范圍內(nèi)波動(dòng)。恒速靜滴時(shí)為一條水平線。

體內(nèi)藥量或血藥濃度的蓄積程度，常用穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后相應(yīng)血藥濃度之比表示。如平均穩(wěn)態(tài)濃度與第一次給藥后的平均濃度的比值（Css/C1）；亦可用峰濃度的比值（Css,max/C1,max）或谷濃度的比值（Css,min/C1,min）表示。

平均穩(wěn)態(tài)濃度的定義為：FD—實(shí)際吸收的藥量；τ—兩次給藥的間隔時(shí)間92高低與劑量成正比波幅與給藥劑量或每日用藥總量成正比趨坪時(shí)間：約4-5個(gè)t?達(dá)95%坪濃度。1.等劑量等間隔多次用藥93

t1/2維持劑量首次劑量增加，后改維持劑量Cp

首次服用負(fù)荷量（loadingdose,D*）使血藥濃度迅速達(dá)到坪濃度，很快產(chǎn)生藥效。然后再改用維持量（maintenancedose,Dm）。當(dāng)給藥時(shí)間間隔等于或接近藥物半衰期時(shí)通常把負(fù)荷量定為維持量的兩倍。在一個(gè)t?內(nèi)達(dá)到坪濃度。