核酸與核苷酸代謝藥學(xué)

第十二

章核酸與核苷酸代謝內(nèi)容核酸的消化吸收核酸的分解代謝核苷酸的生物合成掌握1．嘌呤核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物；2．嘧啶核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物；3．嘌呤核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合成途徑的原料、主要步驟及特點(diǎn)；4．嘧啶核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合成途徑的原料、主要步驟及特點(diǎn)；5．脫氧核苷酸的生成；6．嘌呤核苷酸的抗代謝物及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理；7．嘧啶核苷酸的抗代謝物及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理。概述

核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。是一類代謝上極為重要的物質(zhì)，幾乎參與細(xì)胞的所有生化過程。來源食物核酸的消化吸收細(xì)胞內(nèi)合成(人體所有細(xì)胞均可合成核酸)核蛋白蛋白質(zhì)按蛋白質(zhì)代謝途徑代謝核酸

胃酸單核苷酸磷酸核苷嘧啶核苷嘌呤核苷核糖或脫氧核糖嘧啶堿核糖或脫氧核糖嘌呤堿胰核酸酶胰、腸核苷酸酶嘌呤核苷酶嘧啶核苷酶第一節(jié)核酸的消化與吸收核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶1.作為核酸合成的原料:NTP;dNTP（最主要功能）2.體內(nèi)能量的利用形式：ATP、GTP等3.參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMP、cGMP4.組成輔酶：如腺苷酸是NAD+、NADP+、FAD等的 組成成份5.活化中間代謝物：CDP-膽堿、CDP-膽胺、SAMUDPG、CDP-甘油二酯等。6.酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：ATP,ADP,AMP等7.作為蛋白激酶反應(yīng)中磷酸基團(tuán)的供體：如ATP核苷酸的生物學(xué)作用

核苷酸一磷酸核苷

NMP或dNMP二磷酸核苷

NDP或dNDP三磷酸核苷

NTP或dNTPAMPGMPCMPUMPdAMPdGMPdCMPdTMPADPGDPCDPUDPdADPdGDPdCDPdTDPdATPdGTPdCTPdTTPATPGTPCTPUTPRNADNA第二節(jié)

核酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶腺嘌呤核苷脫氨酶鳥嘌呤脫氨酶（二）嘌呤代謝異常：高尿酸血癥與痛風(fēng)癥(gout)

概念：血中尿酸含量異常升高稱高尿酸血癥正常人血中尿酸含量0.12~0.36mmol/L,

即2-6mg%,

男性平均為0.27mmol/L(4.5mg%)；女性平均為0.21mmol/L(3.5mg%)。當(dāng)血中尿酸（鹽）濃度超過8mg/dl時(shí)，即可析出，形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎臟等組織，引起疼痛和功能障礙稱痛風(fēng)。痛風(fēng)疾病的分子基礎(chǔ)：

與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)的E的先天性缺陷或功能紊亂，致嘌呤合成過多有關(guān)。治療：臨床上常用別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥，別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，只是分子中N7C8互換了位置。痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生第三節(jié)

核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝嘌呤核苷酸的合成方式從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義（二）合成地點(diǎn)：主要是肝臟其次是腸粘膜、胸腺（其余組織如骨髓、脾臟等只能利用分解產(chǎn)生的自由嘌呤堿來合成核苷酸。）

細(xì)胞定位：胞液（主要合成途徑）*（三）合成原料：

磷酸戊糖：來自磷酸戊糖通路

aa：來自食物orpr分解

一碳單位：由某些aa代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生

CO2：來自有機(jī)酸脫羧

NH3：來自aa的脫氨基作用CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊?/p>

用同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嘌呤環(huán)的合成原料（元素來源）如下：過程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶1.IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤堿的前身物質(zhì)均為簡(jiǎn)單物質(zhì)合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、CO2以磷酸核糖分子為基礎(chǔ)，先合成IMP，其次合成AMP與GMPIMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程嘌呤核苷的重新利用腺苷激酶(adenosinekinase)腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。Lesch-Nyhan綜合癥（Lesch-Nyhansyndrome）：也稱為自毀容貌癥，是X一連鎖隱性遺傳的先天性嘌呤代謝缺陷病，見于男性，源于次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)缺失。缺乏該酶使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸；由于HGPRT缺乏，使得分解產(chǎn)生的PRPP不能被利用而堆積，PRPP促進(jìn)嘌呤的從頭合成，從而使嘌呤分解產(chǎn)物－尿酸增高。臨床特點(diǎn)：高尿酸鹽血癥引起早期腎臟結(jié)石，逐漸出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀。患者智力低下,有特征性的強(qiáng)迫性自身毀傷行為，常咬傷自己的嘴唇、手和足趾，故亦稱自毀容貌癥。嘌呤核苷酸的代謝異常自毀容貌綜合征

(Lesch-Nyhansyndrome)主征：生長發(fā)育遲緩，強(qiáng)迫性痙攣，自咬嘴唇、手指致殘，智力低下XR：HGPRT完全缺失。發(fā)病率約1/3.8萬診斷：大多有高尿酸血癥，酶學(xué)診斷加強(qiáng)優(yōu)生指導(dǎo)?？僧a(chǎn)前診斷（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)二、嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑嘧啶核苷酸的合成方式（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸谷氨酰胺CO2合成過程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II部位肝線粒體胞漿底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP產(chǎn)物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸調(diào)節(jié)受N-乙酰谷氨酸變構(gòu)激活調(diào)節(jié)無抑制無受UMP的反饋抑制作用參與尿素合成參與嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I與II的比較2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶該酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作為底物，但對(duì)胞嘧啶不起作用

脫氧核苷酸包括嘌呤脫氧核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸，其所含的脫氧核糖并非先形成后再與堿基、磷酸結(jié)合，而是通過相應(yīng)的核糖核苷酸的直接還原作用，以NADPH的氫原子取代核糖分子中C2上的羥基而生成的。脫氧(核糖)核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADPdTMP或TMP的生成dUMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP胸苷酸合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+脫氧胸苷一磷酸dTMP嘌呤核苷酸的合成總結(jié)IMPAMPGMP嘧啶核苷酸的合成UMPUDPUTPCTPCTP合成酶-NH3脫氧核糖核苷酸的合成dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP（N代表A、G、U、C等堿基）dUMPdTMP胸苷酸合酶FH4-CH3問題什么是營養(yǎng)物質(zhì)？人體需要的六大營養(yǎng)物質(zhì)是什么？科學(xué)家把能夠維持機(jī)體正常生命活動(dòng)、保證機(jī)體生長發(fā)育和生殖等的外源物質(zhì)，叫做營養(yǎng)物質(zhì)；人體需要的六大營養(yǎng)物質(zhì)是糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、水、無機(jī)鹽和維生素膳食纖維是第七類營養(yǎng)素。

人體可以合成如果人體攝入的核酸過多，將會(huì)分解形成過多的核苷酸，進(jìn)而促使尿酸過量生成，引起痛風(fēng)。為什么核苷酸不是人體的營養(yǎng)物質(zhì)？從生物化學(xué)的角度看，補(bǔ)充核酸類制品是否有必要？飲食中的動(dòng)植物核酸進(jìn)入人體后，并不能被人體直接吸收，而是一步步被徹底分解成核苷、核苷酸等正常人都不缺少的普通小分子。過多，造成嘌呤分解產(chǎn)物尿素增多嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等次黃嘌呤(IMP)6-巰基嘌呤(6-MP)嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物_R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMPXMPGMPGDPGTP_腺苷酸代琥珀酸AMPADPATP6-巰基嘌呤(6-MP)作用機(jī)制：1.阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成途徑6-MP核苷酸IMPAMPGMP_6-MP_次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi6-MP_2.抑制補(bǔ)救合成途徑2。氮雜絲氨酸：抑制谷氨酰胺參與的反應(yīng)3。甲氨蝶呤：抑制二氫葉酸還原酶，抑制了四氫葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-Fu的生物學(xué)作用1。結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，本身無活性，必須轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣姿崦撗鹾颂欠蜞奏ず塑?FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)后，才能發(fā)揮作用2。FdUMP與dUMP的結(jié)構(gòu)相似，是胸苷酸合成酶的抑制劑，使TMP合成受到阻斷3?？梢訤UMP的形式參入RNA分子，從而破壞RNA的結(jié)構(gòu)與功能5-FuFdUMPFUTP胸苷酸合成酶功能障礙摻入RNAdUMPdTMP嘧啶核苷酸合成抑制物嘧啶類似物：5-Fu氨基酸類似物：氮雜絲氨酸抑制CTP合成葉酸類似物：甲氨蝶呤使dUMPTMP核糖結(jié)構(gòu)類似物：阿糖胞苷抑制CDP還原成dCDP某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸原料天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、CO2，一碳單位天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳單位程序在PRPP的基礎(chǔ)上利用各種原料合成嘌呤環(huán)各種原料合成嘧啶環(huán)，再與PRPP相連反饋調(diào)節(jié)終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核糖焦磷酸激酶終產(chǎn)物反饋磷酸核糖焦磷酸激酶終產(chǎn)物反饋抑制合成過程某些酶活性終產(chǎn)物反饋抑制合成過程某些酶活性抗代謝物6MP，6-巰基鳥嘌呤，氮雜絲氨酸、MTX等5-FU，氮雜絲氨酸，MTX代謝產(chǎn)物尿酸β-丙氨酸，β-氨基異丁酸嘌呤、嘧啶核苷酸代謝比較1.嘌呤核苷酸從頭合成與嘧啶核苷酸從頭合成都需要的原料是：A。天冬氨酸B。谷氨酰胺C。甘氨酸D。CO2E。一碳單位2.嘌呤環(huán)中的氮原子來自于：A。天冬氨酸B。谷氨酰胺C。甘氨酸D。CO2E。一碳單位3.嘌呤環(huán)中的碳原子來自于：A。天冬氨酸B。谷氨酰胺C。甘氨酸D。CO2E。一碳單位4.dTMP合