新政下抗菌藥物合理應(yīng)用與管理

新政下抗菌藥物的合用與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī) 俞云 治療的種 盡一切可能將經(jīng)驗(yàn)治療轉(zhuǎn)為目標(biāo) 呼吸機(jī)相關(guān) 危重患者0

P<P< 恰當(dāng)?shù)某跏?治合適的Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對(duì)病原菌敏正確的時(shí)機(jī)、劑量和給藥途徑--確保 Chooseanappropriateinitialantibiotic(起始治療恰當(dāng)Useoptimaldosing(PD（合適的劑量 SelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfectionDSAGuidelines.JrCritCareMed.2005;171:388-如何保證選擇恰當(dāng)?shù)目咕?、是否 部位2 的嚴(yán)重程度3、最可能的病原菌4、病原菌的耐藥性如5、充分了解抗菌藥物，根據(jù)設(shè)計(jì)科學(xué)給藥一、充分熟悉、了解抗菌國際上主要5種酶抑制劑復(fù)合Amoxicillin-clavulanate阿莫西林-克拉Ticarcillin- 替卡西林-克拉維Ampicillin- 氨芐西林-Piperacillin-tazobactam哌拉西林-他唑巴Cefoperazone-sulbactam頭孢哌酮-舒巴復(fù)合制劑的作用在極大多（不動(dòng)桿菌主要是舒巴坦 和酶抑制劑需要均需要一定的和合適的復(fù)合制劑的作用取決 和抑制劑兩部復(fù)合制特治星是：哌拉西林（）舒普深是：頭孢哌酮（第三代頭孢菌素三種酶抑制劑的＋王睿等．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究進(jìn)展．中華臨 2012年15家醫(yī)院31277株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率抗菌藥耐敏亞胺培美羅培厄他培阿米卡磷霉哌拉西林/他唑巴頭孢哌酮/舒巴頭孢他頭孢吡慶大霉2012年15家醫(yī)院19613株非發(fā)酵菌耐藥率抗菌藥耐敏頭孢哌阿米卡頭孢他頭孢吡哌拉西林/他唑巴亞胺培ChemicalStructure-b-lactamasestabilityHONH3NO

SOONH

N

HO

C 1b-methylH3

renal S HC

O.O C N HOHH3CO

C NHOO

CO

N Benzoatechangesoverallmolecularcharge,makingithighproteinbound,increasesT1/2第二類碳青霉烯類抗帕尼培南，比阿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比單次劑量蛋白結(jié)合率尿排泄率亞胺培南/1帕尼培南/4194JohanW.Mouton，ClinPharmacokinet2000,39(3):190-各藥物說明 凝固 葡萄球 比阿培南對(duì)G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌(ESBLs、Ampc)都有很強(qiáng)M.D.Smith，JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-替加環(huán)素個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰通過與核糖體30S亞單位結(jié)合 氨?；痶RNA分子進(jìn)入糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合在9位上增加甘氨酰1、產(chǎn)品說2、ZhaneletalExpertRevAntiInfect.Ther2006;4(1):9-替加環(huán)素廣譜覆G+菌、G-菌、厭氧菌 型病原G+G-菌產(chǎn)單胞菌G-泰閣MSE菌；G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分 6GilbertDNetal.熱病.40版楊青等.中華檢驗(yàn)醫(yī) .2003;26(6):342-HuF.etal.JMedMicrobiol.

StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-替加環(huán)素-抑菌靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-AUC0-∞：4.2-半衰期JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,替加環(huán)素肝腎安全泰閣?肝腎雙通道排泄，安 腎臟安全性良好，腎功能不全血液透析患者無需調(diào)整 肝臟安全性良好，輕中度肝功損害患者無需調(diào)整劑 老年患者無需調(diào)整

部位的 臨床癥狀、體 流行病 耐 評(píng) 抗菌藥物使用

嚴(yán)重程度的重 與輕中 臨床癥狀、體 客觀炎癥 IDSA或?qū)I(yè)學(xué)會(huì)指非非細(xì) 結(jié) 真 根據(jù)耐藥狀經(jīng)驗(yàn)性治

學(xué)檢根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗療療效停藥停藥或降階 病史是發(fā)熱近2月，從余杭追問病史：賣羊肉近1周畏寒、高白細(xì)胞正常，CRP在越南 有20年的IgA腎病，高熱三天白細(xì)胞正常，中性，發(fā)熱當(dāng)天就診2、全面的體檢是重患者，女性，82歲，發(fā)熱1月余，白2.0*10E9/L,使用多體檢左頸部蠶豆大活檢報(bào)告：淋巴 追問病史：有時(shí)視物：雙影；頸部可疑腰穿：結(jié)核性腦膜 腫靜脈插惡液

口腔潰瘍/面皮疹/蟲咬立克次體點(diǎn)片片歐氏結(jié)節(jié)、Janeway損（足部檢查意義相同消化道腫炎外外周神經(jīng)病 檢查必不可

區(qū) 非白細(xì)胞總數(shù)和分類的白細(xì)胞總數(shù)明顯增高，中性分類增白細(xì)胞總數(shù)不高，中性分類明顯增白細(xì)胞總數(shù)和分類白細(xì)胞總數(shù)降低，中性分類增白細(xì)胞總數(shù)偏低，中性分白細(xì)胞總數(shù)明顯低，中性（常需結(jié)合CRP、NAP積分等炎癥指標(biāo)綜合考慮堿性磷酸酶染色--NAP積分結(jié)果①（一）灰褐色沉淀，為0②（+）胞質(zhì)出現(xiàn)灰褐色沉淀，為1③（++）胞質(zhì)深褐色沉淀，為2（滿分為400分，正常人一般積分值約為50分堿性磷酸酶染色--NAP積分臨床①妊娠期：NAP積分增②細(xì) 染時(shí)NAP積分值增 染時(shí)，NAP積分值一般無明顯變④慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常NAP積分值⑤T細(xì)胞淋巴瘤（惡組）：NAP積分可以0 CRP值升為100mg/L左右表示較嚴(yán)重的CRP值大于100mg/L，炎癥活動(dòng)明顯，細(xì) 嚴(yán)CRP的測定，可用來對(duì)下列情況治療監(jiān)測在許多 染時(shí)，作為最有效使用抗菌藥物治療的依據(jù)在高 缺少微生物學(xué)診斷時(shí)，進(jìn)行抗菌藥物治療在CRP下降至正常時(shí)，中斷抗菌藥物不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變 快速衰半衰期約20-24小,可以快速反映效 CRP價(jià)半衰期為19小CRP值的升高滯炎癥活動(dòng)變化12時(shí)左

ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-胃大部切脾隱窩7*1cm高血培養(yǎng)1尤其是動(dòng)態(tài)監(jiān)6月8日髕骨骨折（白細(xì)胞6月10日手術(shù)，14日（白細(xì)胞6月20日發(fā)熱，白細(xì)胞8.4，73.7%，膝關(guān)節(jié)（拉氧頭孢+左克6月24日仍發(fā)熱，白細(xì)胞8.3，67.9%，CRP99.1，改斯7月1日體溫正常，白細(xì)胞7月18日體溫正常，白細(xì)胞5.2，42%，血小板107月24日體溫正常，白細(xì)胞我的1、抗菌藥物改為 2片，每日三2、監(jiān)測血3、必要時(shí)膝關(guān)節(jié)CT（有內(nèi)固定診斷：髕骨手術(shù)后發(fā)1、藥物2、膝關(guān)節(jié)2012-07-19體溫最高40.62012-07-19體溫最高40.692.0%，超敏CRP83.90mg/L ：外觀黃色，紅細(xì)胞白細(xì)胞3-07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 發(fā)熱待查-明 部位？明確致病菌肺部染

染腹腔多次培鮑曼不動(dòng)桿菌 克伯桿菌，泛耐血培洋蔥伯克霍爾德關(guān)血選選擇有效的菌藥物治？腹水常規(guī)及腹部CT結(jié)腹 示2012.6. 2012.7.外 黃清晰 混

外 黃清晰 微紅細(xì)

1-

李凡他試驗(yàn)弱陽性有核細(xì) 3-紅細(xì) 2012717腹部CT示：胃癌術(shù)后改變；少量腹水，腸腔積氣CT示：兩肺間質(zhì)性改考慮，兩側(cè)胸膜改變。對(duì)前片肺內(nèi)病變CT示：兩肺間質(zhì)性改考慮，兩側(cè)胸膜改變。對(duì)前片肺內(nèi)病變有所吸收，左側(cè)胸腔積液1、拔除導(dǎo)2、馬斯平、安滅菌、聯(lián)合斯沃 2天后停08-0108-01 體溫馬馬斯平1.0ivq6h+安滅菌1.2iv CRP變化曲三、病原體的評(píng)流行病 資疾病的特征注意修正因不 部位的常 原口 皮膚軟組 骨關(guān) 腹 上呼吸

下呼吸道(社區(qū) 下呼吸道(院內(nèi) 腦膜 注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對(duì)細(xì)菌學(xué)的影 CAP和HAP發(fā)病時(shí)間社 的常見致病菌 鏈球菌、流 桿菌 型病原體對(duì)于入院<5天內(nèi)患者應(yīng)給與社 相應(yīng)的治

48h≤HAP早期<5

HAPHAP中期≥5

HAP流 桿嗜肺軍團(tuán)G+菌為主

MSSAor腸桿菌克雷伯菌,大腸桿

多為多重耐藥菌

綠膿桿

不動(dòng)

嗜麥芽窄食假單胞 入院時(shí)ATS.AmJRespirCritCare患者 號(hào)。。。。浙江省農(nóng)民，臨時(shí)因“畏寒發(fā)熱7天，四肢無力5天”于2011-9-5入院。 5天前患者自覺四肢無力，左手持物不能，行走不穩(wěn)，但 3天前來我院 近1月患者因赤腳上下山雙足有多次受傷史，入院后可見入院體格檢查 住院第天患者雙手出現(xiàn)壞四、評(píng)估病原體耐流行病學(xué)

DiskDiffusion耐藥

主要腸桿菌科細(xì)菌耐ESBL00000000 部

JMicrobiolImmunolInfect我國院 ESBLs的發(fā)生% 大腸埃希 克雷伯

28

0200120022003200420052006200720082010產(chǎn)ESBLs菌株血 率顯著增加分析 著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewand ysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwith ysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducers20%(216/1091)fornon-PooledRR1.85;95%CIs1.39-Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]國內(nèi)ESBLs菌 治嚴(yán) ：碳青霉烯類輕中度 ：可選擇復(fù)合制劑（舒普不佳時(shí)可改碳青霉烯類；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重 五、臨床病情輕重的考慮是細(xì) 的，休 衰血小板減CRP，PCT重 需要及時(shí)有效治2154patientswithseptic78.9%goteffectiveantimicrobial908070SurvivialSurvivial5040 Eachhourof30 carries7.6%20 in1000.5 Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapyKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-

AdaptedfromSCCM Consensus CritCareMed,2013;41(2):580-PCT>2Sepsis嚴(yán)重毒血癥：為毒血癥合并灌注異常 功，需符合以下6條標(biāo)準(zhǔn)中的一條： 引起的意識(shí)改變；(3)急性腎功能衰竭； 六、設(shè)計(jì)科學(xué) 方PK/PD確達(dá)

C有 濃

TimeAUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax 血藥濃抗菌藥物的PK/PD抗菌藥殺菌模抗生素后效評(píng)價(jià)參利奈唑時(shí)間依賴輕～萬古霉時(shí)間依賴持續(xù)較氨基糖苷濃度依賴持續(xù)較克拉霉時(shí)間依賴輕～中β內(nèi)酰胺時(shí)間依賴無或輕中汪復(fù)等。實(shí)用 治療學(xué)。2005PK/PDPK/PD殺菌模式:000025259464681614121020 β內(nèi)酰胺類3gq24h及1gq8h給藥后藥時(shí)曲 Concentration·8

Time氨氨基糖苷類1日1次給藥和1日量分3次給藥的藥時(shí)-內(nèi)酰胺類:-內(nèi)酰胺類:時(shí)PK/PD靶值：療效最大化所需要的–頭孢菌素類青霉素類碳青霉烯類40～50％→臨床療效：8560～70％→最佳細(xì)菌DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-蒙特卡洛模型模擬（健康人 MIC（醫(yī)院或地區(qū)（AUC:MIC,

PK特

(targetPK/PDMIC

Cmax/MIC明顯

0

0.30.3比阿培南比阿培南Probability0f40%T>MIC300mg300mgeKazuroIkawa,Chemotherapy50mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量.300mgq8h或300mg 明確病原體和耐藥不斷評(píng)估療癥狀、體征的改炎癥指標(biāo)的變?cè)\治措施的評(píng)估和實(shí)常用的微生物痰涂片為確定標(biāo)本是否適合做細(xì)菌培養(yǎng)，采用直接涂片鏡檢。初步判定否有病培下呼吸 患者，常見的培養(yǎng)包括血培養(yǎng)和痰細(xì)菌培抗 體滴度檢方另外，一些 方法，如具有快速簡便的特點(diǎn)的聚合酶鏈反應(yīng)具有敏感度高、快速等點(diǎn)汪復(fù)主編.實(shí)用 治療學(xué).2005年（（血常規(guī)、CRP、PCT等臨床患者曹××，女，70發(fā)熱 伴腹瀉2天，就診腸道門臨床診斷1、細(xì) 性腹2、細(xì) 性腹瀉繼發(fā)敗血臨床你會(huì)使用什么抗菌藥1、第三代頭孢菌素：曲松or2、碳青霉3、復(fù)合制劑：特治星or4、聯(lián)合用加耐藥陽性菌治療及體溫碳青霉烯類（泰能比阿培南對(duì)革 菌抗菌活敏感度G(-)頭孢他頭孢曲銅綠假4888不動(dòng)桿菌18腸桿菌1克雷伯14大腸埃流感桿12比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌外膜滲透速 Mol

(＊10-6cm/s)bat50滲透系

No.實(shí)驗(yàn)編2.03+3帕尼培0.81+3美羅培0.85+3亞胺培2.33+4頭孢他0.40+3比阿培南=亞胺培南>美羅培南=帕尼培南>頭孢他JInfectChemother(1999)5:168-不同碳青霉烯對(duì)銅綠假單胞菌MIC累積曲積積分濃Jinfect起效更快，初始?xì)?0uMPAO1內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個(gè)lo，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。比阿培南靶組 能力更Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,比阿培南中樞安比例最小,接近于生理鹽水，低于亞胺培南和美羅I.P.Dayet

PTZ:戊四用法每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖≥0分的老年患者無需調(diào)整根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用重 300mg參考文獻(xiàn)ChemotherapyJInfectChemother(2007)- 侵襲性泌操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,八、抗菌藥物使我國檢出率我國，―ESKAPE‖耐藥菌株檢出檢出率

產(chǎn)

胞菌* *在G-菌中的檢朱德妹等.中 與化 新抗菌2

全球范圍內(nèi)新抗菌藥研發(fā)速度逐年下55220

年份

FDA批準(zhǔn)的新抗菌藥物（按每5年期計(jì)）的下降趨 ClinInfectDis2011;52(Suppl5):抗菌藥物不合理使增加耐藥菌的突變頻加速耐藥菌的篩細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)-Measures尋找新的 藥 -新藥越來越限制人以外(畜牧優(yōu)化 藥物－預(yù)防VS治加強(qiáng) 藥物的臨床管加強(qiáng)醫(yī) 的制

-減少對(duì)人類的影-減少抗菌藥物選擇性-減少耐藥-加強(qiáng)培 -提高水耐藥菌的控制已成加強(qiáng)抗菌藥物應(yīng)減少選擇壓力，延緩新耐藥菌的產(chǎn)加強(qiáng)醫(yī) 的控減少耐藥菌的抗菌藥物使 負(fù)責(zé)制定抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)和省級(jí)衛(wèi)生行政部門抗菌藥物臨床應(yīng) 主要文 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38《2012 抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法令第84號(hào)---《2013 抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2013〕37 浙江省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管浙衛(wèi)發(fā)[2012168號(hào)組織機(jī)構(gòu)和 層 責(zé)任 床科室不同專業(yè)特點(diǎn)，按照國家有關(guān)規(guī)、指南，科學(xué)設(shè)定抗菌藥物應(yīng)用控制指標(biāo)。各臨衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)把抗菌藥物合理建立完善抗菌藥物應(yīng)用技術(shù)支撐二級(jí)以上醫(yī)院設(shè)置性疾病科，臨床微生物室，配備專業(yè)醫(yī)師、微生物檢驗(yàn)專業(yè)技術(shù)要按年度為醫(yī)師提供抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)專加強(qiáng)信息化建設(shè)：實(shí)現(xiàn)抗菌藥物臨床應(yīng)用全過2012

2010

2011

2012不包不包 室會(huì)診和院內(nèi)的大會(huì)嚴(yán) 抗菌藥物分級(jí)管理制 級(jí)衛(wèi)生行政部門制 浙衛(wèi)發(fā)[2012168號(hào)--- 非限制使用 對(duì)細(xì)菌耐藥性影響小，價(jià)格 限制使用 對(duì)細(xì)菌耐藥性影響大，價(jià)格 特殊使用 明顯或嚴(yán)重不良反應(yīng)/過快產(chǎn)生藥/療效、安全性方面的臨床資料較少/價(jià)格昂抗菌藥物品種 醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過10 專家無記名投票：49個(gè)品 23抗抗菌藥物49個(gè)品抗菌藥物分級(jí)預(yù)防、治療輕度或者局部應(yīng)當(dāng)中重度、免疫功能低下合并或嚴(yán)格控制特殊使用級(jí)抗菌藥物使特殊使用級(jí)抗菌藥物Fellow，主治醫(yī)越級(jí)使用抗菌藥物 處方量僅限于1天用實(shí)行抗菌藥物申請(qǐng) 加強(qiáng)微生物標(biāo)本接受限制使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者接受特殊使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者 門診患者限制靜脈——嚴(yán)重脫水，但不能經(jīng)口途徑補(bǔ)——由于其 不能口服途徑補(bǔ)液/給藥 ——需用藥物僅能經(jīng)靜脈途給予特殊使用級(jí)抗菌藥物（浙江省 現(xiàn)場會(huì)診或網(wǎng)絡(luò)會(huì) 均需要建立恰當(dāng)?shù)?會(huì)診人員做好會(huì)診 特殊使用級(jí)抗菌藥物使用門 住不得使

科,呼吸科,血液

會(huì)會(huì)診斷會(huì)會(huì)特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診科/抗菌藥物專項(xiàng)抗菌藥門診抗菌藥物處方比例不得超過20%（兒童抗菌藥物處方比例不得超過40%（兒童微生物檢驗(yàn)樣本送檢率不得低于住 抗菌藥物使用率不得超過1類切口抗菌藥物使用率不得超過DDD（defineddaydose）抗菌藥物使用兒童20DDDs以下（按成人規(guī)定日劑量標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算監(jiān)測門診和住院抗菌藥物 數(shù)住院抗抗菌藥物使用強(qiáng)度【DDD·100人天(住院日）抗菌藥使用強(qiáng)

抗菌藥物累計(jì)DDD=每個(gè)患者的人天數(shù)（住院日）相加的總抗菌藥物DDD抗菌藥物DDDDefinedDailyDose約定每日劑DefinedDaily頭孢他4慶大霉頭孢他4慶大霉24萬單++莫西沙DDD=0.24g 頭孢他1莫西沙頭孢他1莫西沙慶大霉1抗菌藥物DDD：誰規(guī)定約定劑

DefinedDailyDose約定每日劑WHO提供 抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)規(guī)定的抗菌藥物日對(duì)于未給出明確DDD值的藥品，參考說 減少無指征使用抗菌藥物（減少用藥人數(shù) 抗菌藥物處 實(shí)施專項(xiàng)點(diǎn)，充分運(yùn)用息化 ，個(gè)月織對(duì)25的具有菌藥處方權(quán)師所具的方行點(diǎn)評(píng) 重 科、外科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科等臨床科以及I類切口手術(shù)和介入診療 根據(jù)點(diǎn)評(píng)結(jié)果，對(duì)合理使用抗菌藥物前10名的醫(yī)師，全 對(duì)出現(xiàn)抗菌藥物超常處方3次以上且無正當(dāng)理由的出警告，限制其特殊使用級(jí)和限制使用