周教授再生障礙性貧血相關(guān)診治回顧及進展

周教授再生障礙性貧血相關(guān)診治回顧及進展AA為免疫介導(dǎo)骨髓衰竭由多種原因引起：化學(xué)、物理、生物、遺傳或不明因素以骨髓造血功能衰竭，全血細胞減少為特征主要臨床表現(xiàn)：貧血、出血和感染部分可最終演變成MDS、PNH或AML等克隆性疾病原發(fā)性AA占70%~80%中國21省SAA/AA0.14/0.6(10萬)目前普遍認為AA是由于T淋巴細胞異常導(dǎo)致自身造血干細胞和祖細胞的過度凋亡，是一組自身免疫性骨髓衰竭疾病二、再障概述2021/4/272三、再障與全血細胞減少癥的鑒別診斷情況骨髓表現(xiàn)備診檢查特發(fā)性再生障礙性貧血增生低下除外診斷遺傳相關(guān)的骨髓衰竭綜合征增生低下突變分析，功能測試藥物毒物相關(guān)增生低下仔細詢問病史妊娠相關(guān)增生低下β-hCG病毒相關(guān)（CMV、EBV、HIV、HHV-6、HAV、HBV、HCV等）增生低下（或不定）血清學(xué)、病毒DNAPCR測定、特異抗體測定、四聚物分析PNH不定外周血免疫表型分型檢測PIG錨定分子、Ham/蔗糖溶血試驗MDS增生過度活躍或低下表現(xiàn)會有所不同，但應(yīng)該具備：骨髓常規(guī)形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、免疫組化、免疫表型分型、FISH在內(nèi)的細胞遺傳學(xué)、分子學(xué)分析AML增生低下（極少表現(xiàn)低下）ALL增生過度活躍HL被浸潤或增生低下實體瘤被浸潤骨髓纖維化網(wǎng)狀纖維化結(jié)締組織病增生低下，吞噬現(xiàn)象骨硬化癥骨橫梁增加骨髓活檢存儲異常增生過度活躍，浸潤骨髓活檢神經(jīng)性厭食增生低下，脂肪壞死仔細詢問病史、體檢、精神病學(xué)評估獲得性營養(yǎng)障礙增生過度活躍VitB12/葉酸水平、代謝途徑分析2021/4/273全血細胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)外周血涂片檢查兒童HbF含量測定，且應(yīng)在輸血前檢測骨髓涂片和活檢，包括細胞遺傳學(xué)檢查

50歲以下患者，外周血細胞遺傳學(xué)檢查排除范可尼貧血酸溶血試驗和或流式細胞術(shù)檢測PIG錨定蛋白（CD55，CD59）如果酸溶血試驗陽性或PIG錨定蛋白缺乏，則檢測尿含鐵血黃素

VitB12和葉酸肝功能檢查病毒學(xué)檢測：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等

ANA和抗dsDNA

胸片腹部超聲四、國際AA診斷建議檢查項目2021/4/274五、再障分類分類標(biāo)準(zhǔn)重型骨髓有核細胞比例<25％（或<50％，如果造血細胞比例<30％）同時滿足下來兩條：外周血中性粒細胞<0.5G/L外周血血小板小于<20G/L外周血網(wǎng)織紅細胞計數(shù)<20G/L極重型同上，但外周血中性粒細胞<0.2G/L非重型骨髓增生低下但外周血指標(biāo)達不到重型再障標(biāo)準(zhǔn)2021/4/275六、再障治療支持治療：持續(xù)監(jiān)測感染、出血事件發(fā)生，提前預(yù)防治療相關(guān)的毒性，提供醫(yī)療信息和心理支持祛鐵治療：鐵過載相關(guān)的肝臟、心臟功能障礙在骨髓衰竭性疾病中具有重要意義，直接影響患者長期生存研究每日口服祛鐵劑——地拉羅司治療再障鐵過載患者，治療過程患者耐受性好，能較好降低血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)氨酶，且可用于長期應(yīng)用腎毒性免疫抑制劑導(dǎo)致的腎功能不全患者，無論是祛鐵胺或地拉羅司有報道可令患者血液學(xué)改善2021/4/276六、再障治療支持治療：持續(xù)監(jiān)測感染、出血事件發(fā)生，提前預(yù)防治療相關(guān)的毒性，提供醫(yī)療信息和心理支持祛鐵治療：鐵過載相關(guān)的肝臟、心臟功能障礙在骨髓衰竭性疾病中具有重要意義，直接影響患者長期生存研究每日口服祛鐵劑——地拉羅司治療再障鐵過載患者，治療過程患者耐受性好，能較好降低血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)氨酶，且可用于長期應(yīng)用腎毒性免疫抑制劑導(dǎo)致的腎功能不全患者，無論是祛鐵胺或地拉羅司有報道可令患者血液學(xué)改善2021/4/277六、再障治療親緣間配型骨髓移植：骨髓移植是目前唯一能治愈本疾病的手段，在重型再障或極重型再障并有合適配型的患者中被推薦為一線方案。方案推薦年齡上限為40歲，但隨著減劑量預(yù)處理方案的推廣，年齡范圍被適度延伸1991-1996年期間的移植總存活率為73%，1996-2002年間為80%，兒童達到91%移植預(yù)處理仍以環(huán)磷酰胺為主，加入輻照與生存率負相關(guān)2021/4/278六、再障治療免疫抑制治療：對于無合適供者或超齡患者，仍考慮免疫抑制治療（IST），總反應(yīng)率在50～80%IST補充藥物，包括達那唑、驍悉、西羅莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降低復(fù)發(fā)率，僅有個別文獻經(jīng)驗報道加用達那唑或刺激因子，上述藥物目前不被首選應(yīng)用“他克莫司”替代“環(huán)孢素”無確切證據(jù)2021/4/279六、再障治療CTX或阿倫珠單抗加/不加CsA是另一值得選擇的免疫抑制治療方案診斷至治療的時間、性別、中性粒絕對值、網(wǎng)織紅細胞、淋巴細胞可能與患者IST治療反應(yīng)有關(guān)，端粒長度目前無確切相關(guān)性依據(jù)對于IST耐受或治療后復(fù)發(fā)的患者，可考慮再予ATG為基礎(chǔ)的IST方案，反應(yīng)率在11～65%，亦可考慮使用利妥昔單抗或CTX2021/4/2710SAA免疫抑制治療策略選擇免疫抑制劑研究設(shè)計治療試驗組對照組證據(jù)級別ATG+CsA+西羅莫司隨機對照3542例給接受ATG/CsA1BATG+CsA+驍悉Ⅱ期104歷史對照ATG/CsA1CATG+CsA-CSF系統(tǒng)綜述Meta分析222203例接受ATG/CsA1A他克莫司Ⅱ期813例歷史對照ATG/CsA2C達那唑Ⅱ期6無對照組2C大劑量CTX隨機對照病例觀察1.15例接受CsA2.441.16例接受ATG/CsA2.無對照組1.1C2.1CATG+CsA系統(tǒng)綜述Meta分析139（包括極重型）120（包括極重型）接受ATG單獨治療1AATG+CsA仍被一級最高級推薦

！2021/4/2711六、再障治療無關(guān)供者移植：親緣間移植或IST治療再障已有較好有效性，使得無關(guān)供者移植等方案使用成為備用方案接受無關(guān)供者移植的患者一般存在多種方案治療無效、多次發(fā)熱感染或過度輸血，歐洲移植數(shù)據(jù)提示1997-02年有效率達65%，較1991-96年的38%提高顯著，并認為移植的時間是影響療效唯一的直接相關(guān)因素，有效率在35～85%一些研究認為，HLA配合程度與移植效果并不顯著相關(guān)，而與移植前因素關(guān)系密切，包括鐵負荷2021/4/2712七、再障克隆性演變不完全反應(yīng)、復(fù)發(fā)及進展為MDS/白血病是主要AA的長期事件無關(guān)供者移植及其他免疫抑制劑的應(yīng)用是是難治復(fù)發(fā)患者的可選手段，需要長期隨訪并監(jiān)視其他疾病的發(fā)生及治療相關(guān)副作用目前常見的克隆性演變包括MDS及PNH2021/4/2713克隆演變的機制研究表明，AA疾病進展到一定程度，造血細胞若不出現(xiàn)惡性克隆，當(dāng)存在寡克隆，表明疾病最初就應(yīng)當(dāng)存在著存在克隆性染色體異常缺陷細胞，但一般這些克隆為一過性，經(jīng)IST治療后可自行消失MDS與存在克隆演變的AA確實存在端粒長度縮短通過細胞遺傳學(xué)變異，同樣可以觸發(fā)免疫逃逸過程，長期應(yīng)該免疫抑制治療，大大增加了畸變細胞系的克隆性增殖2021/4/2714克隆演變的機制2021/4/2715AA和低增生性MDS的鑒別AA須至少兩系減低、骨髓增生低下，可出現(xiàn)大紅細胞癥，但無髓系和巨核系病態(tài)造血出現(xiàn)MDS典型的核型異常，對于診斷MDS具有重要意通常傳統(tǒng)細胞分裂中期遺傳學(xué)檢測因可評估的細胞較少而對低增生性MDS的診斷無太大意義遺傳學(xué)異常僅見于部分中期細胞的低增生性MDS基本可等同于再障，且這些異常會在治療后消失2021/4/2716AA和低增生性MDS的鑒別單核苷酸多態(tài)性檢測（SNP）能檢測分裂間期的細胞學(xué)染色體異常，且能檢測微小損害，包括少量缺失、插入及雜合子丟失，對于鑒別低增生性MDS與AA具有重要意義P53、HgbF和端粒長短同樣被用于鑒別低增生性MDS和特發(fā)性再障2021/4/2717

MDS的克隆性演變MDS可見于AA前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的細胞數(shù)過少，增加鑒別診斷的難度更多是后期發(fā)展為MDS，5～11年發(fā)生率約1.7～57%大多表現(xiàn)為7號染色體異常，8號染色體三體、13號缺失、13q-及Y-極少見而當(dāng)傳統(tǒng)分裂中期細胞遺傳學(xué)檢測正常時，SNP技術(shù)已能檢測出患者存在的7號染色體異常，7號染色體異常提示預(yù)后較差再障患者向MDS演變?nèi)狈μ禺愋陨飳W(xué)標(biāo)記，但可以估計的是對免疫抑制劑效果較好的AA向MDS轉(zhuǎn)化的風(fēng)險較小，轉(zhuǎn)為MDS患者（存在7號染色體）對去甲基化治療反應(yīng)性較好2021/4/2718PNH的克隆性演變

流式細胞儀能在AA發(fā)病時排除PNH，但在病程中，2.1~19%的AA患者在2～11年隨訪期內(nèi)可發(fā)展為PNH與原發(fā)PNH相比，AA繼發(fā)的PNH，其克隆量相對穩(wěn)定，機制尚未明大多數(shù)AA患者接受IST，但并不是所有都發(fā)展為PNH，而部分輕度AA未經(jīng)IST卻可出現(xiàn)典型的PNH臨床表現(xiàn)研究認為，出現(xiàn)PNH表現(xiàn)可以是疾病IST有效性的表現(xiàn)AA繼發(fā)的PNH的治療方案尚未完全建立，ATG對于PNH真性溶血無作用，但對與同時表現(xiàn)出AA和PNH癥狀的患者，CsA治療有效患者可對依庫珠單抗（C5單抗）有較好的反應(yīng)性，盡管對粒細胞和血小板無改善作用2021/4/2719八、兒童難治性貧血（RCC）RCC是兒童和青少年MDS中最常見的一個類型，接近占到50%RCC的特點：3/4患者PLT<150G/L1/2中性粒細胞絕對值<1.0G/L，1/4<0.5G/L1/2Hb<100g/L，平均紅細胞體積及HbF升高2021/4/2720八、兒童難治性貧血（RCC）7號單體可見于約30%的兒童MDS患者，8號三體及21號三體是第二常見數(shù)目異常兒童骨髓衰竭通過IST能得到較好的療效，而兒童難治性血細胞減少癥（RCC）歸屬與MDS范疇，移植術(shù)唯一治愈手段全血細胞減少同時伴骨髓中度或重度增生低下，同樣可以是繼發(fā)白血病的預(yù)兆，約2%ALL兒童患者發(fā)病前存在一過性的全血細胞減少2021/4/2721八、兒童難治性貧血（RCC）EWOG-MDS98表明RCC中61%正常核型，19%存在7號單體，12%存在其他畸變5q-是成人RA中最常見異常，但在兒童中罕見存在7號單體的RCC患者進展為高危MDS的中位時間為1.9年，80%的人群會在6年中疾病進展2021/4/2722低增生性RCC與獲得性AA的鑒別RCC

SAA紅細胞片狀分布左移有絲分裂增加缺無或少于10個成熟紅細小簇粒細胞顯著減少缺無或顯著減少罕見成熟小簇巨核細胞顯著減少病態(tài)改變小巨核細胞缺無或罕有無病態(tài)巨核細胞淋巴細胞增加或減少增加或減少CD34+細胞無增加無增加2021/4/2723RCC與遺傳性骨髓衰竭鑒別

范科尼貧血多在診斷為AA后才被懷疑，且多發(fā)生于兒童或青春期須進行染色體斷裂試驗G2周期停滯試驗western-blot或突變分析獲得染色體片段3q26是提示向白血病轉(zhuǎn)化的危險因素2021/4/2724