合成抗菌藥物的分析

合成抗菌藥物的分析第一節(jié)

喹諾酮類抗菌藥

2021/4/272常見的氟喹諾酮類藥物2021/4/273喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)2021/4/274喹啉羧酸：諾氟沙星萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西諾沙星喹諾酮類藥物分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)2021/4/275喹諾酮類興味常見藥物吡哌酸2021/4/276喹諾酮類興味常見藥物諾氟沙星2021/4/277喹諾酮類興味常見藥物環(huán)丙沙星2021/4/278喹諾酮類興味常見藥物左氧氟沙星2021/4/279喹諾酮類興味常見藥物加替沙星2021/4/2710喹諾酮類興味常見藥物司帕沙星2021/4/2711喹諾酮類興味常見藥物莫西沙星2021/4/2712喹諾酮類藥物分類--抗菌活性抗革蘭氏陰性菌藥物（1962-1969年）：萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸

--抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短抗革蘭氏陽性菌藥物（1970-1977年）：西諾沙星、吡哌酸

--對(duì)腸道、尿路感染有效

--副作用少，在體內(nèi)穩(wěn)定革蘭氏染色反應(yīng)呈紅色（復(fù)染顏色）的細(xì)菌稱為革蘭氏陰性細(xì)菌，用G-表示。

革蘭氏染色反應(yīng)呈藍(lán)紫色（復(fù)染顏色）的細(xì)菌稱為革蘭氏陽性細(xì)菌，用G+表示。

革蘭氏染色反應(yīng)是細(xì)菌分類和鑒定的重要性狀。它是1884年由丹麥醫(yī)師創(chuàng)立的。細(xì)菌先經(jīng)堿性染料結(jié)晶染色，而經(jīng)碘液媒染后，用酒精脫色，在一定條件下有的細(xì)菌此色不被脫去，有的可被脫去，因此可把細(xì)菌分為兩大類，前者叫做革蘭氏陽性菌（G+），后者為革蘭氏陰性菌（G-）。為觀察方便，脫色后再用一種紅色染料如堿性蕃紅等進(jìn)行復(fù)染。陽性菌仍帶藍(lán)紫色，陰性菌則被染上紅色。

2021/4/2713【發(fā)展概況與分代】

分代代表藥

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidic

acid,PPA）第三代(1980-1996)

諾氟沙星(norfloxacin)

(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹諾酮類)2021/4/2714各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢(shì)

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

2021/4/2715（二）性質(zhì)氮酸堿兩性羧基在水和乙醇中溶解度小溶解性堿性和酸性中有一定的溶解度具有共軛基團(tuán),有紫外吸收特性紫外吸收光譜特性2021/4/2716無環(huán)丙沙星氧氟沙星旋光性左氟沙星有遇光可分解分解反應(yīng)產(chǎn)生光毒性3,4位為羧基和酮羰基的藥物,與金屬離子絡(luò)合與金屬離子反應(yīng)活性會(huì)降低2021/4/2717與丙二酸反應(yīng)喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在酸酐中共熱時(shí),有棕色紅色紫色藍(lán)色對(duì)叔胺有選擇性,但機(jī)理尚不清楚二、鑒別試驗(yàn)2021/4/2718紫外分光光度法喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛體系,在紫外區(qū)有最大吸收波長(zhǎng),可用來鑒別2021/4/2719TLC法展開,比移值,對(duì)照HPLC法保留時(shí)間,峰面積紅外IR2021/4/2720雜質(zhì)來源工藝雜質(zhì)降解雜質(zhì)生產(chǎn)過程貯運(yùn)過程原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體貯藏、運(yùn)輸、使用過程中產(chǎn)生三、特殊雜質(zhì)檢查2021/4/2721氧氟沙星中有關(guān)物質(zhì)通過HPLC法檢查2021/4/2722非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色譜法四、含量測(cè)定2021/4/2723非水溶液滴定法喹諾酮類藥物具有酸堿兩性的物質(zhì)，而且大部分該類藥物為疏水性，在pH6-8范圍類水溶性較差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以堿量法最常用。2021/4/2724紫外分光光度法分子結(jié)構(gòu)中具有共軛體系，在紫外區(qū)有特征性吸收。又它們具有酸堿兩性特征，在堿性或酸性中皆可溶解，并且穩(wěn)定性良好。因此，可利用吸收系數(shù)或?qū)φ掌穼?duì)照法進(jìn)行含量測(cè)定。2021/4/2725第二節(jié)

磺胺類藥物

2021/4/2726磺胺類藥物開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元建立了抗代謝學(xué)說對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑2021/4/2727磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息對(duì)鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。

可溶性百浪多息2021/4/2728基本結(jié)構(gòu)認(rèn)為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外均有活性對(duì)氨基苯磺酰胺2021/4/2729基本結(jié)構(gòu)－對(duì)氨基苯磺酰胺1935年合成了對(duì)氨基苯磺酰胺在體內(nèi)體外都有抑菌作用2021/4/2730

40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學(xué)治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點(diǎn)，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增強(qiáng)的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。

目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）?；前奉愃幬锾攸c(diǎn)：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內(nèi)乙酰率較高，乙酰化物溶解度小，導(dǎo)致結(jié)晶尿、血尿的產(chǎn)生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一。2021/4/2731一、化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺嘧啶總的結(jié)構(gòu)2021/4/2732磺胺甲惡唑總的結(jié)構(gòu)2021/4/2733磺胺多辛總的結(jié)構(gòu)2021/4/2734磺胺異惡唑總的結(jié)構(gòu)2021/4/2735芳伯胺基磺酰胺基磺胺嘧啶顯棕紅色磺胺脒顯玫瑰紫色磺胺醋?？娠@棕色磺胺熔融顯紫藍(lán)色多為白色或類白色結(jié)晶性粉末二、理化性質(zhì)性狀熔融變色堿性酸性2021/4/2736磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基,在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應(yīng),再與β-萘酚發(fā)生偶合反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反應(yīng)藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑,可被金屬離子如銀銅鈷取代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀磺酰氨基反應(yīng)2021/4/2737磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應(yīng),生成白色或黃白色的溴化物沉淀.苯環(huán)上的反應(yīng)主要是N1上取代基的反應(yīng),取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應(yīng)生成沉淀,還可發(fā)生溴代反應(yīng).N1和N4上取代基的反應(yīng)2021/4/2738磺胺醋酰鈉顯藍(lán)綠色磺胺多辛顯黃綠色放置變淡藍(lán)色磺胺異惡唑顯棕色放置變暗綠色磺胺嘧啶顯黃綠色，放置變紫色磺胺甲惡唑顯草綠色磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應(yīng)，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。金屬離子的取代反應(yīng)2021/4/2739NaOH不能過量,否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗？機(jī)理三、鑒別性質(zhì)2021/4/2740橙黃-猩紅色重氮-偶合反應(yīng)機(jī)理芳胺反應(yīng)機(jī)理2021/4/2741火焰鮮黃色磺酰醋酸鈉鈉鹽反應(yīng)紅外指紋特征紅外分光光度法峰面積保留時(shí)間HPLC法2021/4/2742TLC法堿性溶液的澄清度與顏色酸度特殊雜質(zhì)檢查氯化物檢查等四、特殊雜質(zhì)檢查2021/4/2743非水溶液滴定法HPLC法永停