基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳病課件LESSONnew

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳病課件LESSONnew一、概念：人類遺傳學(xué)是研究人類遺傳變異的基本學(xué)科，是遺傳學(xué)的主要分支學(xué)科之一。人類遺傳學(xué)在系統(tǒng)介紹遺傳學(xué)原理的同時(shí)，聯(lián)系人類實(shí)際，采用人體相對(duì)性狀，說明人類性狀的遺傳與變異，說明遺傳疾病及傳遞方式。二、研究?jī)?nèi)容：1.支配遺傳現(xiàn)象的客觀規(guī)律是什么?2.變異是如何發(fā)生的，有無規(guī)律可循?3.遺傳和變異的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么?它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)如何?4.人類有無能力控制遺傳和變異，控制和治療人的遺傳疾病，并進(jìn)而控制人類自身的未來命運(yùn)?

三、分支學(xué)科：1.與醫(yī)學(xué)實(shí)踐結(jié)合:醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(medicalgenetics)臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics)2．橫向、縱向比較:群體遺傳學(xué)(populationgenetics)進(jìn)化遺傳學(xué)(evolutiongentics)行為遺傳學(xué)(behaviorgenetics)發(fā)育遺傳學(xué)(developmentalgenetics)3．從起因研究:輻射遺傳學(xué)(radiativegenetics)藥物遺傳學(xué)(phamacogenetics)毒理遺傳學(xué)(geneticstoxicology)免疫遺傳學(xué)(immunogenetics)腫瘤遺傳學(xué)(cancergenetics)4．研究層次、技術(shù):細(xì)胞遺傳學(xué)

(cytogenetics)

分子遺傳學(xué)(moleculargenetics)生化遺傳學(xué)(biochemicalgenetics)

體細(xì)胞遺傳學(xué)(somaticcellgenetics)

……遺傳病

geneticdisease簡(jiǎn)介分類研究方法二、產(chǎn)生原因

遺傳因素=====環(huán)境因素

疾病一、概念

遺傳物質(zhì)改變而產(chǎn)生的疾病稱遺傳?。╣eneticdisease）。

完全由遺傳因素決定發(fā)病；

eg:成骨不全，先天性聾啞基本由遺傳因素決定，但需要環(huán)境中的一定誘因才能發(fā)?。?/p>

eg:苯丙酮尿癥遺傳因素和環(huán)境因素都對(duì)發(fā)病有一定作用；

eg:哮喘，消化性潰瘍基本上由環(huán)境因素決定發(fā)病，與遺傳無關(guān)。

eg:烈性傳染病，外傷人類疾病的大體分類

3214※家族性疾病與遺傳病※先天性疾病與遺傳病三、易混淆的概念

家族性疾?。╢amilialdisease）是指某種表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個(gè)家庭中不止一個(gè)成員罹患。

eg:缺碘地區(qū)甲狀腺功能低下所致癡呆許多遺傳病，特別是顯性遺傳病常見家族聚集現(xiàn)象，但也有不少遺傳病，特別是隱性遺傳病和染色體病并不一定有家族史?！易逍约膊∨c遺傳病※先天性疾病與遺傳病三、易混淆的概念

先天性疾?。╟ongenitaldisease）是指出生時(shí)即表現(xiàn)出來的疾病。由環(huán)境因素引起的先天畸形和出生缺陷并不是遺傳病。

eg:妊娠期風(fēng)疹感染所致的先天性白內(nèi)障有些遺傳病致病基因在出生前表達(dá)，可表現(xiàn)為先天發(fā)病。但有些遺傳病有其特定的發(fā)病階段，并不表現(xiàn)為先天性。

eg:脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)癥出生缺陷或先天畸形占1.3%每年出生人口估計(jì)數(shù)2000萬涉及遺傳因素占70~80%由染色體畸變引起占50%

自然流產(chǎn)占全部妊娠的7%住院就診的約1/4~1/3患有遺傳病70萬18～24萬？四、遺傳病的危害人群中，約20～25％患遺傳病約3～5％患某種單基因病約15～20％患某種多基因病約1％患染色體病我國(guó)人群中智力低下發(fā)生率約為2.2％，其中1/3以上有多基因、單基因或染色體改變的基礎(chǔ)。體細(xì)胞遺傳病中的惡性腫瘤構(gòu)成我國(guó)不同地區(qū)人群死亡原因的第一或第二位。

未受累的人群中，據(jù)估計(jì)平均每個(gè)人都攜帶由5～6個(gè)隱性有害基因。這些人沒有患病，但卻是致病基因的攜帶者(carrier)，攜帶者可將有害基因傳遞給后代，形成遺傳負(fù)荷(geneticload)。簡(jiǎn)介分類研究方法遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)

線粒體DNA核內(nèi)染色體(46,XX/XY)

染色體病單基因病多基因病

線粒體病腫瘤基因-DNAMajorTypesofGeneticDiseases單基因病（MonogenicDisease）多基因?。≒olygenicDisease）

線粒體?。∕itochondrialDisorder）

染色體?。–hromosomeDisease）體細(xì)胞遺傳?。⊿omaticCellGeneticDisease）BasicConceptionDominant——

AHomozygote

——

AAoraaHeterozygote

——

AaGenotype&PhenotypeRecessive

——aSymbolofPedigreeⅠⅡ12123一、單基因病

Monogenicdisease,singlegenedisorder

指受一對(duì)主基因（majorgene）影響而發(fā)生的疾病，它的遺傳符合孟德爾定律，也稱孟德爾式遺傳的疾病。

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases單基因病分類：MIM

MendelianInheritanceinMan

人類基因和遺傳性疾病表型的數(shù)據(jù)庫(kù)OMIM

OnlineMendelianInheritanceinManMckusick并指（趾）I型(MIM185900)（一）常染色體顯性遺傳

Autosomaldominant，

AD

一種疾病，其致病基因位于1-22號(hào)常染色體上，如果遺傳方式為顯性，雜合時(shí)即可發(fā)病，則稱為~。AaaaaaAaAaaaP×AaaagameteaaA

Aaaa

F1

1:1（I）常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)：

患者雙親之一患病，且常為雜合子；

患者同胞有?

發(fā)病，男女患病機(jī)會(huì)相等；

患者子代有?

可能性發(fā)病，男女患病機(jī)會(huì)相等；

家系中連續(xù)幾代都可能出現(xiàn)患者，即該病呈連續(xù)傳遞。AaaaaaAaAaaa

完全顯性Completedominance

不完全顯性Incompletedominance

半顯性Semidominance

共顯性Codominance

延遲顯性Delayeddominance

不規(guī)則顯性Irregulardominance

從性顯性Sex-influenceddominance（II）常染色體顯性遺傳的類型：１．完全顯性（Completedominance）AA與Aa患者在表型上無差別。并指（趾）I型

(MIM185900)1212341ⅠⅡⅢHOX4D2q31-q37２．不完全顯性（Incompletedominance)

Aa患者在表型上介于AA患者與純合隱性aa的正常人之間，即常表現(xiàn)為輕病患者。軟骨發(fā)育不全

(MIM100800)12ⅠⅡⅢ1231ACH4p16.3３．共顯性（Codominance）一對(duì)等位基因之間無顯隱性關(guān)系，雜合時(shí)兩種基因分別表達(dá)基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)表型。MN血型

(MIM111300)ABO血型

(MIM110300)

ＩＡＩＢ

iＩＡ

AABAＩＢ

AB

B

BiABO４．不規(guī)則顯性（Irregulardominance）

Aa在不同條件下，可表現(xiàn)為顯性，也可表現(xiàn)為隱性，存在不規(guī)則性。

外顯率（penetrance）在一個(gè)群體中有致病基因的個(gè)體中，表現(xiàn)出相應(yīng)病理表型人數(shù)的百分率。完全外顯，不完全外顯。表現(xiàn)度（expressivity）

一種致病基因的表達(dá)程度。輕度，中度，重度多指（軸后型）

(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ13q31-q34Marfan綜合征(MIM134797)FBN115q21.3５．延遲顯性（DelayedDominance）

Aa在生命的早期，致病基因并不表達(dá)，達(dá)到一定年齡以后其作用才表達(dá)出來。Huntington舞蹈癥

(MIM143100)

12345ⅠⅡⅢ

12

1234042452132發(fā)病年齡發(fā)病率IT154p16.3(CAG)n正常：n=9~34;20患者：n=37~100;466．從性顯性（Sex-influenceddominance）雜合子Aa的表達(dá)受性別的影響，在某一性別表達(dá)出相應(yīng)表型，在另一性別則不表達(dá)出相應(yīng)的性狀。eg：男性禿發(fā)(BaldnessMIM109200)男性雜合子Aa即有表達(dá)，女性雜合子不表現(xiàn)早禿，而是以隱性方式傳遞幾代之后，在其男性后代中出現(xiàn)早禿。這種差異可能與雄激素的作用有關(guān)。

完全顯性Completedominance

不完全顯性Incompletedominance

半顯性Semidominance

共顯性Codominance

延遲顯性Delayeddominance

不規(guī)則顯性Irregulardominance

從性顯性Sex-influenceddominance（II）常染色體顯性遺傳的類型：

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases單基因病分類：（二）常染色體隱性遺傳

AutosomalRecessive，

AR

一種疾病，其致病基因位于1-22號(hào)常染色體上，如果遺傳方式為隱性，則稱為~。P×1:1:1:

1F1gamete×1:1（I）常染色體隱性遺傳的特點(diǎn)：

患者雙親無病，是致病基因攜帶者；

患者同胞中有1/4可能性發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；

系譜中看不到連續(xù)幾代的遺傳，常為散發(fā)病例；

近親婚配子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。AaAaAAAaaaAa白化病I型

(MIM203100)OCA111q14-q21

需要注意的問題：I

小家庭中，AR患者同胞患病的比例偏高原因：

漏檢造成的：

完全確認(rèn)—AD

不完全確認(rèn)—AR

AaAaAAAaaaAa解決辦法：

Weinger

先證者法

把先證者除去，僅計(jì)算先證者同胞間的發(fā)病比例。校正公式：C＝Σa(r—1)Σa(s—1)II近親婚配條件下，子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高1.近親（Closerelatives）

3-4代之內(nèi)有共同祖先的個(gè)體。2.親緣系數(shù)（Coefficientofrelationship）一級(jí)親屬F=0.5二級(jí)親屬F=0.25三級(jí)親屬F=0.125ⅠⅡⅢⅣ12123451231例：致病基因頻率a-0.01

攜帶者頻率

Aa-0.02

隨機(jī)婚配近親婚配(表兄妹）

0.02×0.02×0.25=0.00010.02×0.125×0.25=0.000625

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高

6.25

倍親緣關(guān)系越近，致病基因頻率越低，近親婚配的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)越高。a-0.001

Aa-0.002

0.002×0.002×0.25=0.0000010.002×0.125×0.25=0.0000625

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高

62.5

倍

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases單基因病分類：（三）X連鎖遺傳病

一種疾病，其致病基因位于X染色體上，在上下代之間隨著X染色體傳遞，則稱為~。

交叉遺傳

（criss-crossinheritance)

男性X連鎖基因只能從母系傳來，將來只能傳給女兒。

半合子

（hemizygote)

對(duì)于X連鎖基因而言，男性只有一條染色體，稱~。1:1×××P1:1:1:1F1gamete1:1:1:11．X連鎖顯性遺傳病

X-linkeddominant，XD

（I）X連鎖顯性遺傳的特點(diǎn)：

系譜中女性患者多于男性患者；

患者雙親之一患病，如果雙親無病，則疾病源于新生突變；由于交叉遺傳，男性患者的女兒全部發(fā)病，兒子則全部正常；女性子女的患者則有1/2發(fā)??；

該病連續(xù)傳遞。VitaminDResistantRickets

(MIM307800)HPDRXp221:1×××P1:1:1:1F1gamete1:1:1:12．X連鎖隱性遺傳

X-linkedrecessive，XR（I）X連鎖隱性遺傳的特點(diǎn)：

系譜中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者；男性患者的子女正常，該病不連續(xù)傳遞，但可通過其女兒傳給其外孫；由于交叉遺傳，患者的男性親屬有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；

PseudohypertrophicMuscularDystrophyGowersign

Becker(BMD)

MIM300376Duchenne(DMD)MIM310200DMDXp21.2-p21.3HemophiliaA

MIM306700KingGeorgeⅢPrinceAlbert

QueenVictoria

ElizabethⅡ2423332722F8CXq28

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases單基因病分類：（三）Y連鎖遺傳病

一種疾病，其致病基因位于Y染色體上，在上下代之間隨著Y染色體傳遞，從男性傳給男性，則稱為~。

全男性遺傳

（holandricinheritance)HairyEarsMIM425500

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases單基因病分類：MajorTypesofGeneticDiseases單基因?。∕onogenicDisease）多基因?。≒olygenicDisease）

線粒體病（MitochondrialDisorder）

染色體?。–hromosomeDisease）體細(xì)胞遺傳?。⊿omaticCellGeneticDisease）二、多基因病

Polygenicdisease

人類的一些遺傳性狀或遺傳病不是決定于一對(duì)主基因，其遺傳基礎(chǔ)是多對(duì)基因，這些基因?qū)υ撨z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的，稱為微效基因。多對(duì)微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)（additiveeffect）。多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳(polygenicinheritance)或多因子遺傳(multifactorialinheritance)。

eg:原發(fā)性高血壓、先天性心臟病、精神分裂癥、冠心病

多基因病遺傳的特點(diǎn)：

發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但繪成系譜后，不符合任何一種單基因遺傳方式，同胞中的發(fā)病率遠(yuǎn)低于?或??；颊唠p親、同胞、子女的親緣系數(shù)相同，均為?，有相同的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這與AR病不同，AR病患者雙親和子女一般并不發(fā)病，而是肯定攜帶者，患者同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為?。隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低，群體發(fā)病率愈低的病種中，這種特征愈明顯，這與AD病中親屬級(jí)別每降低一級(jí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低?的情況也是不同的。

MajorTypesofGeneticDiseases單基因?。∕onogenicDisease）多基因?。≒olygenicDisease）

線粒體?。∕itochondrialDisorder）

染色體?。–hromosomeDisease）體細(xì)胞遺傳病（SomaticCellGeneticDisease）三、線粒體病

MitochondrialDisorder

mtDNA的遺傳學(xué)特征：

具有半自主性；基因組的遺傳密碼與通用密碼不同；母系遺傳；有閾值效應(yīng)；有絲分裂和減數(shù)分裂期要經(jīng)過復(fù)制分離；進(jìn)化率極高；

eg:Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON，MIM535000）

MajorTypesofGeneticDiseases單基因?。∕onogenicDisease）多基因?。≒olygenicDisease）線粒體?。∕itochondrialDisorder）

染色體?。–hromosomeDisease）體細(xì)胞遺傳?。⊿omaticCellGeneticDisease）四、染色體病

ChromosomeDisease

先天性染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸形而引起的疾病。

染色體如果發(fā)生數(shù)目異常，甚至是微小的結(jié)構(gòu)畸變，都必將導(dǎo)致許多基因的增加或缺失。染色體異常目前已發(fā)現(xiàn)有10000多種，常表現(xiàn)為具有多種畸形的綜合征（syndrome)，故又稱染色體綜合征，已確定或描述的有100多種，臨床表型多為多發(fā)畸形、智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、一些特征性的皮膚紋理改變甚至胎兒死產(chǎn)或流產(chǎn)。

核型（karyotype）

一個(gè)體細(xì)胞中的全部染色體所構(gòu)成的圖像。

DenverSystem（1960）T-banding：heating＋Giemsa,endingofchromosome帶型bandingpatternC-banding：Ychromosome,centromere,secondaryconstrictionR-banding：treatedspecimen＋GiemsaorAcridineOrangeQ-banding：QMG-banding：pancreatin＋Giemsa經(jīng)化學(xué)藥物處理后，在染色體上沿長(zhǎng)軸方向，可呈現(xiàn)平行排列的一條條寬窄和亮度不同的橫紋，即帶（band）。N-banding：AgNO3＋Giemsa,NORG-banding：pancreatin＋GiemsaR-banding：treatedspecimen＋GiemsaorAcridineOrangeC-banding：Ychromosome,centromere,secondaryconstrictionT-banding：heating＋Giemsa,endingofchromosomeN-banding：AgNO3＋Giemsa,NORChromosomecanbedistinguishedbytherelativesizesandthepositionofthecentromere.Metacentric(1,3,16,19,20)Submetacentric(2,4-12,17,18,X)Acrocentric(13,14,15,21,22,Y)DenverSystem（1971）XpXq112212345678Xq28高分辨帶型

界標(biāo)（landmark)是確認(rèn)每一條染色體上具有重要意義的、一個(gè)穩(wěn)定的、有顯著形態(tài)學(xué)特征的指標(biāo)。包括染色體兩側(cè)末端、著絲粒和某些帶。區(qū)（region)染色體上位于兩相鄰界標(biāo)之間的區(qū)域。帶（band)

每條染色體都應(yīng)看作由一系列序貫的帶組成，即沒有非帶區(qū)。它借其較亮(深)或較暗(淺)的著色強(qiáng)度，可清楚地與相鄰帶相區(qū)別。（一）染色體數(shù)目異常整倍體：三倍體：雙雄受精，雙雌受精多倍體：核內(nèi)復(fù)制，核內(nèi)有絲分裂非整倍體：亞二倍體：?jiǎn)误weg:TurnerSyn.45,X超二倍體：三體eg:X三體綜合征

產(chǎn)生原因：染色體不分離：減數(shù)分裂不分離有絲分裂不分離染色體丟失：

（一）染色體結(jié)構(gòu)畸形

break-rejoinreunionrearrangement

缺失：末端缺失、中間缺失倒位：臂內(nèi)倒位、臂間倒位易位：相互易位、羅伯遜易位環(huán)狀染色體雙著絲粒染色體等臂染色體描述簡(jiǎn)式46，XX,del(1)(q21;q31)詳式

46，XX,del(1)(pterq21::q31qter)

末端缺失

TerminalDeletion4q274q25一、缺失（Deletion，del）

中間缺失

InterstitialDeletion臂內(nèi)倒位

ParacentricInversion二、倒位（Inversion，inv）

臂間倒位

PericentricInversion4q134q244p144q214q2520q12三、易位（Translocation，t）相互易位

ReciprocalTranslocation羅伯遜易位

Robertsonian

Translocation整臂易位

WholeArm

Translocation復(fù)雜易位

Complex

Translocation四、環(huán)狀染色體

RingChromosome2q312p21p21q31五、雙著絲粒染色體

DicentricChromosome,dic6q2211p15六、等臂染色體

Isochromosome,iCORRECTWRONGI.DownSyndrome(trisomy21syndrome)（三）臨床常見染色體病CharacteristicsGrowthretardationVaryingdegreesofmentalretardationFlattenedfaceUpwardslantingoftheeyeswith

epicanthalfolds1

in6