鐮刀型細(xì)胞性貧血癥

鐮刀型細(xì)胞貧血癥鐮狀細(xì)胞貧血是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白(Hb)病。因β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構(gòu)成鐮狀血紅蛋白(HbS),取代了正常Hb(HbA)。臨床表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、易感染和再發(fā)性疼痛危象以致慢性局部缺血導(dǎo)致器官組織損害。目前尚無明確患病個體遺傳基因的構(gòu)成變化，故病因治療無意義。治療目的在于預(yù)防缺氧、脫水、感染。發(fā)熱時(shí)查瘧原蟲和抗瘧疾治療以緩解癥狀，減少器官損傷并發(fā)癥；促進(jìn)造血和延長生命。血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)異常的遺傳性疾病，主要癥狀是貧血。病人衰弱、頭暈、氣短、心臟有雜音和脈搏增高；血液血紅蛋白（Hb）含量僅及正常人（每100毫升血15～16克）的一半；紅細(xì)胞不僅數(shù)量少而且異常；出現(xiàn)許多長而薄，看起來像鐮刀的新月形紅細(xì)胞。當(dāng)血液脫氧合（不攜氧）時(shí)，鐮刀形細(xì)胞大大增多。這種細(xì)胞極脆，易破損造成血液血紅蛋白低水平。更嚴(yán)重的后果是某些器官的毛細(xì)血管被這些長形異常細(xì)胞堵塞，這是許多鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥病人早死的主要原因。鐮刀形紅細(xì)胞貧血病是從雙親處接受Hb突變基因的一種遺傳病。只從父母一方得到此異?；?，則僅有約1%的紅細(xì)胞鐮刀形化，這種人只有輕微的鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥癥狀，如避免強(qiáng)烈的運(yùn)動或其他使循環(huán)系統(tǒng)緊張的狀態(tài)，可過完全正常的生活。鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥是一種“分子病”，即分子結(jié)構(gòu)、特別是蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生遺傳性變化而造成的病變。異常血紅蛋白β鏈的第6位谷氨酸被纈氨酸所代替。這個疏水氨基酸正好適合另一血紅蛋白分子β鏈EF角上的“口袋”，這使兩條血紅蛋白鏈互相“鎖”在一起，最終與其他血紅蛋白鏈共同形成一個不溶的長柱形螺旋纖維束，使紅細(xì)胞扭旋成鐮刀形。至于為什么脫氧合血紅蛋白鐮刀形化而氧合血紅蛋白（攜氧）不鐮刀形化？可以簡單解釋為：在氧合形式中，血紅蛋白亞基的重新排列使β鏈的口袋不能接受相鄰的血紅蛋白分子。這種病常見于非洲和美洲黑人。人們在非洲瘧疾流行的地區(qū)，發(fā)現(xiàn)鐮刀型細(xì)胞雜合基因型個體對瘧疾的感染率，比正常人低得多。這是因?yàn)殓牭缎图?xì)胞雜合基因型在人體本身并不表現(xiàn)明顯的臨床貧血癥狀，而對寄生在紅血球里的瘧原蟲卻是致死的，紅血球內(nèi)輕微缺氧就足以中斷瘧原蟲形成分生孢子，終歸于死亡。因此，在瘧疾流行的地區(qū)，不利的鐮刀型細(xì)胞基因突變可轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣诜乐汞懠驳牧餍?。這一實(shí)例，也說明基因突變的有害性是相對的，在一定外界條件下，有害的突變基因可以轉(zhuǎn)化為有利。鐮刀型細(xì)胞貧血癥的突變基因，是1949年確定的，隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，到1957年終于由英國學(xué)者英格蘭姆闡明了它的分子機(jī)制。原來正常成人血紅蛋白是由二條鏈和二條鏈相互結(jié)合成的四聚體，鏈和鏈分別由141和146個氨基酸順序連結(jié)構(gòu)成。英格蘭姆發(fā)現(xiàn)鐮刀型細(xì)胞貧血癥是因?yàn)殒溨械诹鶄€氨基酸發(fā)生變化引起的。正常健康的人第六個氨基酸是谷氨酸，而患鐮刀型貧血癥的人則由一個纈氨酸代替谷氨酸。英格蘭姆的這一發(fā)現(xiàn)，使遺傳機(jī)制的研究從基因水平深入到分子水平，在不到20年的時(shí)間里，就發(fā)現(xiàn)了100多種血紅蛋白的分子突變型，都是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)多肽鏈上個別氨基酸變化引起的分子突變。蛋白質(zhì)多肽鏈中個別氨基酸的變化，歸根到底是遺傳物質(zhì)DNA中個別堿基的改變。如鐮刀型細(xì)胞貧血癥，就是遺傳物質(zhì)DNA中一個CTT變成CAT，即其中一個堿基T變成A，以致產(chǎn)生病變?；颊叱Ｓ袊?yán)重而劇烈的骨骼、關(guān)節(jié)和腹部疼痛的感覺。鐮刀型細(xì)胞貧血癥是20世紀(jì)初才被人們發(fā)現(xiàn)的一種遺傳病。1910年，一個黑人青年到醫(yī)院看病，他的癥狀是發(fā)燒和肌肉疼痛，經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)，他患的是當(dāng)時(shí)人們尚未認(rèn)識的一種特殊的貧血癥，他的紅細(xì)胞不是正常的圓餅狀，而是彎曲的鐮刀狀。后來，人們就把這種病稱為鐮刀型細(xì)胞貧血癥。鐮刀型細(xì)胞貧血癥主要發(fā)生在黑色人種中，在非洲黑人中的發(fā)病率最高，在意大利、希臘等地中海沿岸國家和印度等地，發(fā)病人數(shù)也不少，在我國的南方地區(qū)也發(fā)現(xiàn)有這類病例?；颊叱錾肽旰螅Y狀和體征逐漸出現(xiàn)。由于早年發(fā)病患者多有生長和發(fā)育不良，一般狀況較差，易發(fā)生感染尤其是肺炎球菌性感染，此與勞累、脾功能受損有關(guān)有貧血、黃疸和肝、脾大，心、肺功能常受損，可發(fā)生充血性心力衰竭。腎臟受累可表現(xiàn)為等滲尿血尿、多尿，部分患者發(fā)展為腎病綜合征、腎功能衰竭。骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致脊柱變形呈雙凹形或魚嘴形股骨頭無菌性壞死，而另一方面骨骼梗死又可導(dǎo)致骨小梁增加和骨質(zhì)硬化。眼部癥狀由視網(wǎng)膜梗死、眼底出血、視網(wǎng)膜脫離等病變引起。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有腦血栓形成、蛛網(wǎng)膜下隙出血。男性患者可有性功能不全。下肢皮膚慢性潰瘍是常見的體征。本病在病情穩(wěn)定時(shí)，患者可耐受貧血及其他臨床癥狀；但當(dāng)病情突然加重時(shí)，稱“鐮狀細(xì)胞危象”，則有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，甚至導(dǎo)致死亡。感染、代謝性酸中毒、低氧條件可能誘發(fā)危象，但有時(shí)難以發(fā)現(xiàn)明顯誘因。根據(jù)臨床表現(xiàn)特征的不同，可將鐮狀細(xì)胞危象分為5型：梗死型(疼痛型)再生障礙型，巨幼細(xì)胞型，脾滯留型，溶血型。1.梗死型危象系最常見的一種危象，鐮變的僵硬紅細(xì)胞阻塞小血管；組織缺氧，重者導(dǎo)致組織壞死血管梗死可發(fā)生于任何部位，但梗死引起疼痛的部位最常見于四肢骨骼，尤以膝部及膝部以下多見其次是胸背部及腹部疼痛常為發(fā)作性疼痛可伴有發(fā)熱，輕者1～2天自行緩解，重者持續(xù)時(shí)間較長發(fā)作頻度不一；可為數(shù)天1次，也可為數(shù)年1次。脾梗死是引起腹痛的常見原因多次脾梗死形成大量瘢痕組織可使脾臟變小，稱自身脾切除。部分病人腹痛與慢性溶血引起的膽石癥有關(guān)，此時(shí)血清膽紅素會升高。此型危象發(fā)作時(shí)貧血常常并不加重。2.再生障礙型危象貧血突然加重，網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少甚或消失，骨髓增生低下。感染尤其是微小病毒(parvovirus)感染是常見誘發(fā)因素。3.巨幼細(xì)胞型危象妊娠患者易發(fā)生此型危象，葉酸缺乏是主要原因。嚴(yán)重貧血伴有巨幼細(xì)胞貧血特征是本型的主要臨床表現(xiàn)。4.脾滯留型危象此型危象多見于兒童患者，也可見于脾顯著增大的成年患者。主要臨床表現(xiàn)是血紅蛋白的濃度陡然下降。在幼年患兒可成為致死原因。5.溶血型危象此型危象不常見。當(dāng)本病患者合并其他疾患(如G6PD缺乏)時(shí)，易發(fā)生溶血危象。臨床表現(xiàn)為貧血加重黃疸、網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)增多常發(fā)生溶血者易有膽石癥。疾病診斷本病的診斷并不困難重要的是要考慮到本病的可能性而不遺漏本病。根據(jù)種族和家族史鐮變試驗(yàn)陽性血紅蛋白電泳顯示主要成分為HbS，再結(jié)合臨床表現(xiàn)，即可明確診斷。

實(shí)驗(yàn)室檢查：1.外周血血紅蛋白為50～100g/L，危象時(shí)進(jìn)一步降低。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)常在10%以上。紅細(xì)胞大小不均，多染性、嗜堿性點(diǎn)彩細(xì)胞增多可見有核紅細(xì)胞、靶形紅細(xì)胞異形紅細(xì)胞、Howell-Jolly小體。鐮狀紅細(xì)胞并不多見，若發(fā)現(xiàn)則有助于診斷通常采用“鐮變試驗(yàn)”檢查有無鐮狀細(xì)胞。紅細(xì)胞滲透脆性顯著降低白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)一般正常。2.骨髓象示紅系顯著增生，但在再生障礙危象時(shí)增生低下，在巨幼細(xì)胞危象時(shí)有巨幼細(xì)胞變3.血清膽紅素輕～中度增高，溶血危象時(shí)顯著增高。本病的溶血雖以血管外溶血為主，但也存在著血管內(nèi)溶血。4.血漿結(jié)合珠蛋白降低，血漿游離血紅蛋白可能增高。5.紅細(xì)胞半衰期測定顯示紅細(xì)胞生存時(shí)間明顯縮短至5～15天[正常為(28±5)天]6.血紅蛋白電泳顯示HbS占80%以上HbF增多至2%～15%，HbA2正常，而HbA缺如。其它輔助檢查：根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做心電圖、X線、CTMRI、B超、生化等檢查。鐮刀型細(xì)胞貧血癥是一種嚴(yán)重疾病若無良好的醫(yī)療條件，患者多于幼年死亡。如有較好的醫(yī)療條件患者可能生存至成年。妊娠使心力衰竭、梗死、貧血加重并易發(fā)生流產(chǎn)和死胎。感染、心力衰竭、梗死危象引起的休克、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥可成為死因。預(yù)防：本病預(yù)后不佳且缺乏有效療法，故應(yīng)注重預(yù)防，提倡優(yōu)生，進(jìn)行婚前和產(chǎn)前檢查。采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和寡核苷酸探針(ASO)方法或采用PCR和限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性(RFLP)方法，在妊娠早期即可作產(chǎn)前診斷，防止純合子患兒的出生。UniversityofPennsylvaniaSchoolofMedicine的研究人員鑒別出一種在所有人類中表達(dá)的胚胎蛋白，這個蛋白在小鼠中表達(dá)能顯著降低細(xì)胞鐮刀型貧血的癥狀。這個發(fā)現(xiàn)為鐮刀型細(xì)胞貧血病的治療提供潛在的新療法。這個結(jié)果發(fā)表在4月的NatureMedicine上。鐮刀型細(xì)胞貧血是一種遺傳的慢性貧血癥，表現(xiàn)為紅血球形態(tài)失常，劇烈疼痛，未成年夭折。這是由于病人體內(nèi)制造血紅蛋白的基因的一個編碼錯誤造成的，血紅蛋白是紅血球攜帶氧氣在體內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹饕煞?。錯誤的基因編碼一個異常的血紅蛋白，導(dǎo)致紅血球形態(tài)失常成鐮刀型，往往會阻塞毛細(xì)血管，進(jìn)一步導(dǎo)致疼痛、中風(fēng)、心臟病發(fā)作、腎功能喪失、甚至早夭。盡管鐮刀型貧血無法治愈，但還是有治療方法的，包括抗癌藥物hydroxyurea，輸血，骨髓移植等。Hydroxyurea廣泛用于重新激活gamma球蛋白的產(chǎn)生，替代血紅蛋白中的失活組分――beta球蛋白。雖然這種方法不能治愈這種疾病，卻可以幫助減輕疾病的癥狀。研究人員采用新的辦法來修飾血紅蛋白的另一個重要組分alpha球蛋白，這能夠幫助那些對藥物副作用反應(yīng)太大或者對藥物不敏感的病人。這種治療方法可以同時(shí)和其他方法一起組合治療來幫助病人減輕疾病的困擾。研究人員在攜帶鐮刀型細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠中表達(dá)一種人類胚胎形式的血紅蛋白alpha鏈――zeta球蛋白。和患鐮刀型細(xì)胞的小鼠不同的是，改造后的轉(zhuǎn)基因小鼠血液中不再出現(xiàn)鐮刀型紅細(xì)胞，腎功能正常，有正常的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，而不再是貧血，而且其紅細(xì)胞的壽命是正常紅細(xì)胞的5倍。這個工作證實(shí)一種全新的治療方法能夠逆轉(zhuǎn)患鐮刀型細(xì)胞貧血的小鼠的疾病進(jìn)程。雖