抗感染經(jīng)驗性治療的臨床思維

抗感染經(jīng)驗性治療的臨床思維黃岡市中心醫(yī)院

王樹平主任藥師

2背景1、細菌耐藥性增長（超級細菌的產(chǎn)生）2、2011年世界衛(wèi)生日(4月7日)主題：——抵御耐藥性今天不采取行動，明天將會無藥可用

3、衛(wèi)生部醫(yī)政司副司長趙明鋼：

“抗菌藥物的濫用弊在當代，貽害子孫”

目前抗菌藥物臨床應用遇到的困難：

致病細菌的多樣性；感染疾病的多態(tài)性；

抗菌藥物的龐雜性；病人個體的差異性；

不良反應的復雜性；耐藥現(xiàn)象的廣泛性；

2011年4月6日|日內(nèi)瓦-

世界衛(wèi)生組織在世界衛(wèi)生日警告稱，耐藥性正變得愈發(fā)嚴重，很多傳染病難以治愈，這導致治療時間延長、費用昂貴，同時還使死亡風險上升。在“抵御耐藥性”這一主題下，世衛(wèi)組織呼吁政府、衛(wèi)生專業(yè)人員、企業(yè)和民間社會以及患者共同采取緊急行動，減緩耐藥性的蔓延、限制其現(xiàn)有影響并為后世子孫保存醫(yī)療進展。2011年4月7日世界衛(wèi)生日主題——“抵御耐藥性”

關于抗菌藥物臨床應用管理文件及活動1、《抗菌藥物臨床應用管理原則》

2004年，衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部2、衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知（2008）3、關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知

2009年，衛(wèi)生部38號文件4、《全國抗菌藥物聯(lián)合整治工作方案》2010.12.15衛(wèi)生部、SFDA、工業(yè)和信息化部、農(nóng)業(yè)部5、衛(wèi)生部辦公廳關于做好全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕56號2011、4、18、6、衛(wèi)生部召開全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動推進工作會議10、147、抗菌藥物臨床應用管理辦法（即將出臺）衛(wèi)生部召開全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動推進工作會議2011、11、14、衛(wèi)生部副部長馬曉偉出席會議并講話湖北省關于抗菌藥物臨床應用管理文件1、《2011湖北省抗菌藥物臨床應用專項治理活動實施方案》2011.5.2、《2011湖北省抗菌藥物臨床應用專項治理活動檢查評估標準》2011.8.3.湖北省2011年“三好一滿意”“醫(yī)療質(zhì)量荊楚行”必檢項目4.湖北省衛(wèi)生廳轉發(fā)“衛(wèi)生部關于對三級醫(yī)院抗菌藥物臨床應用情況進行檢查評估的通知”。11月25日前完成。合理應用抗菌藥是個復雜問題，其涉及到被感染的個體、抗菌藥和病原體三者間的相互關系。本次發(fā)言：將抗菌藥的臨床藥效學、臨床藥動學、藥物不良反應和藥物相互作用結合起來，通過對臨床常見的感染性疾病治療、選用抗菌藥的類別和品種、給藥方案和聯(lián)用方案（兼顧我院抗菌藥物使用情況）舉例以及臨床常見的抗菌藥物使用不規(guī)范問題等進行討論，供大家參考。序言8機體防御機能被感染的疾病體內(nèi)過程(藥物動力學)不良反應抗菌治療作用(藥效學)耐藥性機體抗菌藥病原體9細菌－抗生素化學合成－抗菌藥致病菌－耐藥細菌為了自身的生存人類利用抗生素和抗菌藥物消滅致病菌耐藥人們?yōu)榱藢Ω都毦退幰?、什么是?jīng)驗治療？在獲得細菌學診斷之前，或沒有得到細菌學證據(jù)的抗感染治療。經(jīng)驗治療是可貴的，甚至是不可代替的，我們治療中的80％是經(jīng)驗性的。

抗感染經(jīng)驗治療的原則：可能病原體的判斷

根據(jù)病人病情的輕重

必要的抗菌藥的藥理學知識關注細菌耐藥情況最好有循證醫(yī)學的證據(jù)(國內(nèi)、外)一、什么是經(jīng)驗治療不是憑個人經(jīng)驗不是憑藥品宣傳資料不是單純的用藥習慣更不是個人偏好抗感染治療1.經(jīng)驗治療2.目標治療

二、抗感染經(jīng)驗性治療的基本要求：

1、憑經(jīng)驗選用抗菌藥2、憑經(jīng)驗使用抗菌藥3、憑經(jīng)驗聯(lián)用抗菌藥4、根據(jù)PK/PD區(qū)分“時間依賴性”與“濃度依賴性”抗菌藥5、注意抗生素的促免疫作用6、關注抗菌藥物的轉運機制和組織濃度1憑經(jīng)驗選用抗菌藥

⑴、根據(jù)臨床診斷考慮經(jīng)驗治療

G＋菌多見于社區(qū)、年長兒童、營養(yǎng)好、急性、呼吸道、輕、中癥感染

G－菌多見于院內(nèi)、新生兒、營養(yǎng)不良、慢性、泌尿系統(tǒng)感染、重度感染

感染＋1個或以上的特征

當?shù)啬退幘甑牧餍星闆r及變遷情況

如何根據(jù)經(jīng)驗判斷上呼吸道感染病原微生物

1、從發(fā)病率上講，85--90%為病毒，細菌大概不足10%，另外，支原體等亦可引起。

2、細菌：中毒征重，熱退后精神依然不好；病毒：中毒征輕，熱退后精神如常。

3、細菌：多為馳張熱型（體溫忽上忽下）；病毒：多為稽留熱型（體溫居高不下）。

4、扁桃體上有膿點------細菌；扁桃體上有皰疹、濾泡------病毒。

5、扁桃體充血，表面不平、烏暗-------細菌；扁桃體充血，表面光滑、色鮮-----病毒。

6、有卡他癥狀（留清涕）-----病毒；有膿涕、膿性分泌物-----細菌。

7、病毒感染常伴皮疹。

8、小年齡組（嬰幼兒）------細菌多；大年齡組------病毒多。

9、上感＞3--5天，多合并細菌感染。

10、清涕、稀薄痰----多見病毒感染，但也有人認為其中少數(shù)為桿菌感染。

11、咳嗽痰多----多為細菌；咳嗽痰少-----多為病毒。

12、祖國醫(yī)學認為：清痰（涕）為寒，黃（膿）痰（涕）為熱，現(xiàn)代醫(yī)學從另一側面認為：前者為病毒感染，但也有例外，小部為桿菌，后者為細菌感染。

13、血象：病毒感染初期：WBC（白細胞）可輕度升高，但N（中性粒細胞）多不高。細菌：一般二者均高，但有三種情況：

A、WBC升高，N不高；

B、WBC正常/稍低，N升高-----多為陰性菌；

C、WBC升高，N升高-----多為陽性菌。

血象分類比總數(shù)更有意義。

14、機查血象WBC分類與手工差異大，應以手工為更準確。

15、發(fā)熱伴寒戰(zhàn)-----可能系細菌感染。

16、發(fā)熱伴手足涼------可能是陰性菌感染（革蘭氏染色陰性菌敗血癥，要警惕shock）

另外，在癥狀、體征不典型，血象又“四不象”時，應結合CRP、NALP等檢查綜合分析。基于以上“經(jīng)驗”,臨床操作似“容易”,但是對于小兒解剖、生理、免疫等方方面面特殊，血常規(guī)又太“常規(guī)”了，往往缺乏特異性，兒童疾病又變化多端，傳變迅速，我們的生活環(huán)境與發(fā)達國家不可比擬，積習難改（比如隨地吐痰吧），所以，原發(fā)/繼發(fā)細菌感染也就多了，要等一些化驗結果出來（如病原培養(yǎng)、血清試驗，且不說在基層沒有相當條件），恐怕要耽誤了孩子的病了。SARS早期不也象上感嗎？確診它容易嗎？不也少不了抗生素嗎？在抗生素出現(xiàn)之前，人們用傳統(tǒng)醫(yī)學不也繁衍生息了嗎？所以，用與不用，要辨證對待，具體問題具體分析。2008年6月2日發(fā)在“丁香園”網(wǎng)站的一個帖子，原題目：病毒和細菌感染區(qū)別

⑵、根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性（MIC、MBC）、體內(nèi)外藥代動力學特點及臨床使用中的藥效學特點、不良反應，選用合適的抗生素類別及品種，避免錯選藥物，如

錯誤地將“泰能”用于治療綠膿桿菌感染

錯誤地將耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等單獨使用，不妥的理由是抗青霉素酶類只對產(chǎn)酶菌有效，對其它菌幾乎無效，故必須合用

1616根據(jù)抗菌藥物抗菌作用靶位與機制選擇PBPs青霉素結合蛋白DNA旋轉酶拓撲異構酶IV

核糖體亞單位30s50s60s70s起始復合物肽聚糖層細菌細胞壁細菌細胞膜DNA延長因子G延伸循環(huán)四氫葉酸二氫葉酸對氨基苯甲酸青霉素類頭孢菌素類單環(huán)β內(nèi)酰胺類碳青霉烯類紅霉素阿奇霉素酮內(nèi)酯克林霉素晚霉素氨基糖苷類甲氧芐定磺胺類氟喹諾酮類吡啶酮類糖肽類telavacin萬古霉素、替考拉寧磷霉素利奈唑胺-斯沃惡唑烷酮linezolid酯肽datomycin鏈陽synercid夫西地酸(立思丁)合成酶還原酶葉酸代謝耐藥酶克納維酸舒巴坦他唑巴坦四環(huán)素多西環(huán)素強力霉素mRNAfMet-tRNA缺1個作用于60s的抗生素？抗菌藥物的分類及作用機理青霉素類

氨芐青霉素

鄰氯青霉素RNA合成抑制喹諾酮類利福霉素類核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘菌素

BDNA合成抑制磷霉素頭孢菌素類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

麥迪霉素

紅霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成抑制細胞壁合成抑制四環(huán)素類氨基糖苷類

⑶、根據(jù)細菌耐藥特性選用抗菌藥：

近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細菌的變遷有以下6個主要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細菌變異。

細菌耐藥問題已經(jīng)成為世界關注的問題！

①固有耐藥（intrinsicresistance）

由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥如：腸道陰性桿菌對青霉素耐藥

鏈球菌屬對慶大霉素耐藥

嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類耐藥

肺炎克雷白桿菌對氨芐青霉素耐藥

對策：避免使用陰溝腸桿菌天然攜帶染色體介導的AmpC酶，因此對β內(nèi)酰胺類、酶抑制劑、以及喹諾酮類、氨基糖苷類、磺胺類、頭霉素天然耐藥，使用美平或四代頭孢

②獲得耐藥（acquiredresistance）

通過質(zhì)粒介導或染色體介導發(fā)生變異獲得耐藥

2020EUROPEASIAN.AMERICAS.AMERICAOCEANIAAFRICA阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%意大利:50%希臘:34%英國:27%法國:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%臺灣:61%澳大利亞：24%美國:34%南非:42%我國MRSA發(fā)生率1999年為29%2001年為40%2003年為43%2006年～2007年為56%ICU為20%～30%丹麥、瑞典、荷蘭低于1%

關注細菌耐藥性：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)84家醫(yī)院監(jiān)測結果耐甲氧西林金葡菌在蔓延

各國和地區(qū)耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌（2005年）國家或地區(qū)名稱耐藥%中國香港80中國臺灣90.5中國83.3日本78韓國86南非3-19南歐20-30

（4）、

不用或慎用容易引起糾紛的藥物

氨基糖苷類抗生素和氯霉素，因能造成小兒耳聾，6歲以下禁用

四環(huán)素因能造成牙齒黃染，兒科不用

氟喹酮類藥物，文獻報告能造成動物骨質(zhì)破壞，兒科慎用，國內(nèi)已有報道（王晶珠，04.06.28.）

磺胺類藥物小嬰兒慎用或不用萬一要用一定要簽知情同意書

（5）、提倡將口服抗生素用于一線輕癥、中癥病例以及序貫治療，盡量避免治療創(chuàng)傷，與國際接軌（歐美發(fā)達國家占有率很高）

目前上市的有：青霉素V、氨芐、羥氨芐、阿莫/棒酸、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（力欣奇）、頭孢拉定、頭孢克羅（?？虅冢?、頭孢博肟、頭孢呋新酯（西力欣）、頭孢克肟（四福素）、鹽酸頭孢他美酯膠囊（力欣美）、氯碳頭孢、頭孢地尼、頭孢妥侖酯、磷霉素鈣等10數(shù)種

新開發(fā)的口服抗生素：增強了抗革蘭陰性菌和陽性菌的抗菌活性，尤其對金葡菌敏感株

增強了對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率

組織滲透性好、半衰期有所延長、達峰時間縮短（6）盡量做到規(guī)范治療支原體、衣原體感染：口服克拉霉素（力邁先）或紅霉素10～15天，然后口服阿奇霉素，服3天停4天×3次

幽門螺桿菌感染：克拉霉素＋頭孢羥氨芐

＋甲硝唑，療程1個月（未用奧美拉唑、法莫替丁、膠體次枸掾酸鉍等制酸劑？）

結核?。ɡＦ?、雷米風、鏈霉素、乙胺丁醇等）劑量、療程2憑經(jīng)驗使用抗菌藥

選擇最佳給藥方案（預防用藥時機）采用正確的劑量選擇合適的給藥途徑確定恰當?shù)寞煶套⒁狻敖o藥間隔時間”，如一日靜滴一次β－內(nèi)酰胺類抗生素，還應作序貫治療只有這樣才能達到最大殺菌（抑菌）效應，并盡量減少毒副反應應該遵循《抗菌藥物臨床應用指導原則》Ⅰ類切口圍手術期抗菌藥物合理使用監(jiān)測項目項目衛(wèi)生部監(jiān)測值Ⅰ類切口抗菌藥物使用率（%）30％以下Ⅰ類切口術后平均用藥時間24小時Ⅰ類切口手術病人術前≤2小時預防用藥比例（%）100％“原則”中唯一的具體用藥方法的要求

一般情況下，強調(diào)術前30-60分鐘給予預防性使用抗菌藥物。有兩個研究結果作支持。試驗1：1961年在《外科學》雜志上發(fā)表的一項研究成果。試驗2：1992年Classen等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表論文。有兩個例外：一是選擇萬古霉素作預防用藥時，一般選擇術前120分鐘開始給藥，給藥1小時；二是剖宮產(chǎn)時，為減少抗生素通過胎盤進入胎兒血液，減少抗生素對新生兒的影響，選擇在結扎臍帶后立即靜脈給藥的方式預防使用抗生素。剖宮產(chǎn)圍手術期抗菌藥物相關規(guī)定接受清潔-污染手術者的手術時預防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時。藥物選擇：剖宮產(chǎn)：第一代頭孢菌素，結扎臍帶后給藥。（婦科手術：第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑）骨折內(nèi)固定術圍手術期抗菌藥物合理使用監(jiān)測項目項目無植入Ⅰ類手術抗菌藥物使用率（%）取內(nèi)固定術抗菌藥物使用率（%）Ⅱ類切口術后平均用藥天數(shù)藥物選擇合理（％）

衛(wèi)生部監(jiān)測值30％不使用24—48小時一、二代頭孢菌素，頭孢曲松

3憑經(jīng)驗聯(lián)用抗菌藥經(jīng)驗告訴我們下列情況可以聯(lián)合用藥:⑴病因不明的嚴重感染⑵單一抗生素不能控制的混合感染⑶針對耐藥菌株或為避免產(chǎn)生耐藥菌株者⑷聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物得以減量者

聯(lián)用抗生素的機理

⑴二者作用機理相同，作用環(huán)節(jié)或作用點不同磺胺抑制二氫葉酸合成酶使細菌葉酸代謝雙重受阻TMP抑制二氫葉酸還原酶

青霉素作用于PBP-2使細菌成為球狀體

美西林作用于PBP-3使細菌形成絲狀體

⑵二者作用機理不同，有協(xié)同作用

β內(nèi)酰胺類作用于細菌胞壁，使其形成阻大環(huán)內(nèi)酯類或進入菌體靶位對30s、50s核糖體發(fā)揮作用氨基糖苷類

文獻例證：羧芐青霉素（氧哌嗪青霉素）＋丁胺卡那霉素①糞鏈球菌②鼠傷寒沙門氏菌③綠膿桿菌④克雷伯桿菌感染效果較好

文獻報道的方案：

三代頭孢＋氨基糖苷類肺炎桿菌有效羥氨芐＋氨基糖苷類流感桿菌有效

羅紅霉素＋復方新諾明流感桿菌有效

β－內(nèi)酰胺＋酶抑制劑超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

β內(nèi)酰胺＋大環(huán)內(nèi)酯類支原體、衣原體、軍團菌、L型細菌與其它細菌的混合感染4、根據(jù)PK/PD區(qū)分“時間依賴性”

與“濃度依賴性”抗菌藥

2023/2/1

藥動學/藥效學臨床意義與應用（PK/PDparameters）‘ｈｏｕｒ（μg/mL）Cmax

MIC＞Timeabove

MIC

Cmax/MICAUC/MIC血藥峰濃度／最小抑菌濃度≥8時間依賴型β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素糖肽類T＞MICAUC＞MICT1/2、PAE濃度依賴型氨基糖苷類氟奎諾酮類酮內(nèi)酯類PKPD曲線下面積／

最小抑菌濃度≥75AUC血藥濃度T1/2PAESub-MIC

“時間依賴型”抗生素：

范圍：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑。

定義：當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應不會再增加。特點：無首次接觸效應，當濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌。

“時間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時間”持效時間＝超過MIC的半衰期時間＋藥物的PAE時間。它已成為臨床療效的重要因素。關鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是藥物濃度。

血清藥物濃度高于MIC的時間％

(％T>MIC值)

％T>MIC值＝超過MIC的半衰期時間＋藥物的PAE時間＋40％～50％的有效血藥濃度時間

％T>MIC值時間段，是衡量時間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動力學參數(shù)，也是最好的療效預測參數(shù)。對于免疫功能正常的患者，β－內(nèi)酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性為了延長β－內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40％以上的給藥間歇時間能達到MIC以上，其方法有以下5種：

⑴采用延長其排出的藥物泰能=亞胺培南+西司他?。╟ilastatin）氨芐青霉素+丙磺舒（probenecid）

⑵低劑量多次給藥⑶持續(xù)靜脈給藥⑷選用長半衰期而作用相等的β－內(nèi)酰胺類抗生素⑸先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療附表部分β-內(nèi)烯胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的（％T>MIC值）

肺炎鏈球菌嗜血流感桿菌卡他莫拉氏菌MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)

%T>MIC間隔%

T>MIC間隔%

T>MIC間隔阿莫西林/克拉維酸24.124.10.259.4阿莫西林24.18－8－頭孢克羅64－16－23.1頭孢呋新8－4322.9頭孢克肟32－0.12>9.80.53.2紅霉素32－8－0.2510.0克拉霉素32－8－0.124.3

“濃度依賴型”抗生素：

范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素定義：當血藥濃度超過MIC甚至達到8～10×MIC時，可以達到最大的殺菌效應特點：⑴有首次接觸效應(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應，因此這類藥物臨床療效的關鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關，故一天一次給藥時應進行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性

氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2～3次靜點療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關。6歲以上可選用氨基糖苷類抗生素2023/2/1依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC濃度依賴性5、注意抗生素的促免疫作用

有的抗生素其作用超過了殺滅細菌的范疇，如

大環(huán)內(nèi)酯類，可刺激吞噬細胞呼吸爆發(fā)，由于具有高度活性的一氧化氮、超氧陰離子等分子生成增多，因此可加速殺滅細菌，還可以非特異地抗炎（哮喘）頭孢地秦具有增強機體抵抗力的作用頭孢克洛可刺激感染者的中性粒細胞釋放過氧化物酶，使抗菌作用增強2023/2/16、關注抗菌藥物的轉運機制和組織濃度

⑴被動彌散：沿濃度梯度的被動彌散是小分子藥物從血管內(nèi)進入組織液的最重要方式，彌散速度取決于膜面積⑵大容積流動：沿壓力梯度經(jīng)過濾過作用通過毛細血管孔（多大？），是脂溶性大分子藥物的轉運方式⑶主動運轉：血腦屏障是靠消耗能量主動運轉?、韧ㄍ缸饔茫菏撬幬锿ㄟ^毛細血管膜細胞的被動轉運，也是藥物通過無孔膜轉運的一種重要方式?

（病毒唑、亞胺培南、一、二代頭孢、頭孢美唑、酶抑制劑等都不能通過耗能轉運進入腦膜，腦膜病變能否讓其通過？僅有推測沒有實驗數(shù)據(jù)）2023/2/145藥物細胞內(nèi)外濃度差帶來的療效差異

如：阿奇霉素在人體細胞內(nèi)的濃度是紅霉素的50～100倍，而在細胞外的濃度只有紅霉素的1／10倍其特點是，用于治療細胞內(nèi)菌，有較好的療效的，而用于治療細胞外菌，就會達不到療效附：細胞內(nèi)菌:分支桿菌(結核、麻風、真菌!!!、病毒）、傷寒沙門氏菌、衣原體（有細胞壁）細胞外菌:其他細菌、支原體（無細胞壁）注：（胞內(nèi)菌與胞外菌感染器官組織各有不同的病理特點）細胞內(nèi)致病菌的抗菌藥物

有些抗菌素為了在細胞內(nèi)發(fā)揮活性作用，必須進入細胞內(nèi)并達到相應濃度穿透到有細菌的極小環(huán)境中（如吞噬體），通過細胞內(nèi)的防御作用對細菌產(chǎn)生一系列的抑制作用。四環(huán)素、氯霉素、三甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲基異惡唑、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、利福霉素2023/2/147不可忽視的CSF和組織藥物濃度①頭孢菌素在CSF中占同期血濃度的％率

一、二代頭孢菌素除頭孢呋辛外，都不能透過腦膜

頭孢呋辛17％～88％頭孢他啶20％～40％頭孢曲松1.5％～9％（與張永信書中所寫不同）②美羅培南可透過腦膜，亞安培南不能透過腦膜③克林霉素骨髓濃度高，且有抑制“超抗原”的作用④關于藥物鞘內(nèi)注射問題（多數(shù)說明書會有標注）①②汪復，張嬰元.評《抗菌藥新品種及合理應用的原則》，中國抗感染化療雜志2005，5(1):53.指出了35個錯誤。所評書籍為華山醫(yī)院張永信編寫2023/2/1

抗菌藥物在腦脊液中分布

氯霉素

青霉素

萬古霉素鏈霉素兩性霉素B磺胺藥

氨芐西林

阿米卡星慶大霉素林可霉素吡嗪酰胺

羧芐西林

奈替米星妥布霉素多粘菌素B異煙肼

哌拉西林頭孢曲松

頭孢孟多紅霉素克林霉素利福平

頭孢噻肟

頭孢哌酮苯唑西林

乙胺丁醇

頭孢他啶

甲硝唑

頭孢呋新

美洛西林

環(huán)丙沙星

拉氧頭孢

磷霉素

阿昔洛韋美羅培南

阿糖腺苷

腦膜炎癥或無炎癥時csf濃度均可達到抑菌水平（>MIC)僅在腦膜炎癥時csf濃度均可達到抑菌水平（>MIC）腦膜炎癥時csf可達一定濃度腦膜炎癥時csf濃度仍呈微量者（<MIC）

腦膜炎癥時csf濃度仍不能測到者

氟康唑

三、抗感染經(jīng)驗性治療舉例社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的經(jīng)驗治療門診病人一般不做病原學檢測，CAP病原學診斷十分困難，美國感染學會分會（IDSA）和美國胸科學會（ATS）同意門診治療不做病原學檢測是一種標準方法，住院后再進行檢測。盡早開始最初經(jīng)驗治療，CAP在明確臨床診斷，確定抗菌治療指征之后必須盡早開始給予最初經(jīng)驗治療，就診超過8h未給予第一劑抗菌藥的延遲治療組病死率，明顯高于早期經(jīng)驗治療組，應于6～8h內(nèi)開始經(jīng)驗治療，近來強調(diào)應在4h之內(nèi)獲得經(jīng)驗治療。非典型病原體典型病原體CAP的病原體CAP經(jīng)驗治療應兼顧典型/非典型病原社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的經(jīng)驗治療抗典型病原體以β-內(nèi)酰胺（包括產(chǎn)酶菌）最有效抗不典型和典型病原體的藥物有新大環(huán)內(nèi)酯、多西環(huán)素和喹諾酮三類藥物非典型肺炎病原體的特點（細胞內(nèi)感染）①寄生于人體細胞（肺組織）的病原體：軍團菌、衣原體、立克次體，都具有細胞壁②支原體無細胞壁作用機理分類PD化學分類代表性藥物細胞內(nèi)/外濃度比PK抑制蛋白質(zhì)合成第二代大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素>10阿齊紅霉素>50第二代四環(huán)素類多西環(huán)素1～10米諾環(huán)素抑制核酸合成喹諾酮類環(huán)丙沙星2～8司氟沙星左氧氟沙星莫西沙星加替沙星治療非典型細菌感染的藥物中國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗治療1分組相伴情況病原宜選藥物可選藥物I組不需住院，無基礎疾病，青年肺炎鏈球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團菌、流感嗜血桿菌青霉素，氨芐（阿莫）西林±大環(huán)內(nèi)酯類1代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類II組不需住院，有基礎疾病、老年人肺炎鏈球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團菌、流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌、金葡菌1代或2代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯類；氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類中國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗治療２分組相伴情況病原宜選藥物可選藥物I組需住院

肺炎鏈球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團菌、流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌、金葡菌2代或3代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類，氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類

II組重癥患者

肺炎鏈球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團菌、流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌、金葡菌

3代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類

具抗銅綠假單胞菌作用的廣譜青霉素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類±大環(huán)內(nèi)酯類

病原宜選藥物可選藥物肺炎鏈球菌青霉素，氨基青霉素一、二代頭孢流感嗜血桿菌一、二代頭孢、氟喹諾酮氟喹諾酮類肺炎支原體紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯氟喹諾酮，多西環(huán)素肺炎衣原體紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯氟喹諾酮，多西環(huán)素軍團菌屬紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯氟喹諾酮革蘭陰性桿菌二、三代頭孢氟喹諾酮、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑金葡菌苯唑西林，氯唑西林一、二代頭孢，克林霉素社區(qū)獲得性肺炎的病原治療57住院治療的重癥肺炎1、無銅綠假單孢菌感染的危險性：

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物*+（阿奇霉素或呼吸喹諾酮）*包括頭孢噻肟、頭孢曲松、氨芐西林-β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑等。582、有銅綠假單孢菌感染的危險性：①首選：抗肺炎鏈球菌/抗銅綠假單孢菌的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物**+環(huán)丙沙星或左氧氟沙星**包括：哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟等②次選：1）抗肺炎鏈球菌的/抗銅綠假單孢菌的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/+阿奇霉素+氨基糖苷類藥物或2）抗肺炎鏈球菌氟喹諾酮藥物+阿奇霉素+氨基糖苷類3、懷疑有MRSA感染：萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺四、抗菌藥的聯(lián)合方案選擇舉例抗菌藥的聯(lián)合應用有兩個目的為了應對耐藥菌和/或增加療效。為了擴大抗菌譜覆蓋所有可能的病原?？咕幝?lián)合應用的指征：

——病因未明的嚴重感染

——單一抗菌藥不能控制的嚴重感染

——單一抗菌藥不能控制的混合感染

——以減少毒性大的藥物的劑量

——長期用藥致病菌有產(chǎn)生耐藥性可能者

1、應對耐藥菌和/或增加療效的聯(lián)合為了應對耐藥菌和/或增加抗菌活性以獲得協(xié)同或相加作用，最好的聯(lián)合方案是聯(lián)合不同作用機制的抗菌藥物，即聯(lián)合作用于不同靶位的抗菌藥，即選擇不同作用機理的抗菌藥進行聯(lián)合抗MRSA的聯(lián)合用藥治療MRSA引起的肺膿腫、細菌性腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨、關節(jié)感染和頜面部等嚴重感染，在我國04年指導原則中，病原治療的宜選藥物多采用萬古霉素±磷霉素或萬古霉素±利福平。萬古霉素和磷霉素的聯(lián)用：都屬于破壞細菌細胞壁合成的殺菌性抗生素，磷霉素作用于金葡菌細胞壁合成的早期靶位，糖肽類作用于中期靶位，聯(lián)合應用時對粘肽合成的早期和中期產(chǎn)生雙重阻斷，從而產(chǎn)生協(xié)同作用。并應對細菌的耐藥萬古霉素與利福平的聯(lián)用：前者破壞細菌細胞壁合成，后者因抑制細菌DNA依賴性RNA多聚酶而阻斷細菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以產(chǎn)生協(xié)同和應對細菌耐藥6464磷霉素的客觀評價化學合成類藥物對耐藥菌有效，作用較弱與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好：蛋白結合率低，入CSF廣譜，對常見致病菌具良好作用毒性低，肝腎功能不全者安全使用價廉治療所致嚴重感染可采用抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類抗銅綠假單胞菌的聯(lián)合用藥抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類，前者屬于破壞細菌細胞壁合成的殺菌性抗生素，后者為抑制細菌蛋白質(zhì)合成的殺菌性抗生素，兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位，能更好的應對耐藥菌和產(chǎn)生協(xié)同作用。如敗血癥、院內(nèi)獲得性肺炎、骨、關節(jié)感染等嚴重感染的病原治療，在04年我國指導原則中，宜選藥多選用抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類的哌拉西林、頭孢他啶、頭孢哌酮和頭孢吡肟等聯(lián)合氨基糖苷類。其可選藥多選用抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方聯(lián)合氨基糖苷類?？广~綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類＋氨基糖苷類氟喹諾酮類是作用于細菌拓撲異構酶而破壞DNA合成的殺菌性抗菌藥，氨基糖苷是抑制細菌蛋白質(zhì)合成的殺菌性抗菌藥，兩者聯(lián)合，分別作用于不同靶位，能更好地應對耐藥菌和產(chǎn)生相加或協(xié)同作用。如院內(nèi)獲得性肺炎、骨、關節(jié)感染、膀胱炎和腎盂腎炎等的病原治療，我國04年指導原則中，宜選藥為環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類。敗血癥等的可選藥為環(huán)丙沙星等氟喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷類。氟喹諾酮類＋氨基糖苷類2、擴大抗菌譜的聯(lián)合用藥

為了擴大抗菌譜，覆蓋所有可能的病原菌，（包括其耐藥菌）是治療成功的關鍵，如社區(qū)獲得性肺炎在05年的指導原則中的經(jīng)驗治療多采用β-內(nèi)酰胺±大環(huán)內(nèi)酯，或氟喹諾酮±大環(huán)內(nèi)酯以覆蓋典型病原和非典型病原。6969五、關注藥物不良反應和特殊人群（生理、病理）用藥肝功能減退者抗菌藥應用藥物特點肝減者給藥青、唑啉、他啶氨基苷、萬古、去甲萬古、多粘氟喹諾酮（氧氟、左氧、環(huán)丙、諾氟）主要經(jīng)腎泄原劑量應用廣譜青、頭孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮紅、克林、甲硝唑氟羅沙星、5FC、伊曲康唑肝、腎雙途徑排泄嚴重肝病者慎用林可、培氟沙星、異煙肼主要經(jīng)肝泄減量慎用紅霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相當量經(jīng)肝泄或代謝避免應用7070腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*、喹諾酮類

避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶、克林霉素、不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應用 **除多西環(huán)素外71712023/2/1,附：我院臨床抗菌藥物使用不當舉例

72一、超劑量1患者，男，73歲。診斷：小腦出血、高血壓3級、冠心病、腦積水、上呼吸道感染。2009.2.15-4.5住院期間給予：1、頭孢曲松鈉5.0

qd2、左氧氟沙星0.2qd3、氟康唑0.2qd注：頭孢曲松---成人常用量肌內(nèi)或靜脈給藥，每24小時1～2g或每12小時0.5～1g。最高劑量一日4g。療程7～14日。小兒常用量靜脈給藥，按體重一日20～80mg／kg。12歲以上小兒用成人劑量。治療淋病的推薦劑量為單劑肌內(nèi)注射0.25g。病人73歲高齡，用藥劑量需要調(diào)整。732患者，男，17歲，診斷為水痘入院治療。給予

1、氨曲南2.0+5%葡萄糖注射液250mlqd2、美洛西林3.0+5%葡萄糖注射液250mlqd注：氨曲南---一般感染，成人1g/次，2～3次/日，肌注、靜注或靜滴。嚴重感染，2g/次，3～4次/日。兒童劑量為每日100mg/kg，分3～4次。美洛西林----成人一日2～6g，嚴重感染者可增至8～12g，最大可增至15g。兒童，按體重一日0.1～0.2g/kg，嚴重感染者可增至0.3g/kg；肌內(nèi)注射一日2～4次，靜脈滴注按需要每6(8)小時一次，其劑量根據(jù)病情而定，嚴重者可每4～6小時靜脈注射一次。水痘患者使用抗菌藥物？且兩者都是抗革蘭氏陰性菌。一、超劑量74一、超劑量3患者，男性，46歲。診斷為I級腦外傷、頭皮挫傷，住院期間給予：頭孢噻肟鈉6.0+5%G.S250mlqd

注：頭孢噻肟鈉----成人一日2～6g，分2～3次靜脈注射或靜脈滴注；嚴重感染者每6～8小時2～3g，一日最高劑量不超過12g?；颊哂袩o必要應用三代頭孢？還有給藥劑量不足的問題：譬如：一例“肝破裂、失血性休克等”給予肝破裂修補術及腹腔引流術后，給予夫西地酸鈉0.125+%葡萄糖注射液100mlivdroptid，頭孢曲松1.0ivdropq12h,替硝唑0.4ivdropqd夫西地酸鈉DDD值1.5g,一般推薦0.5g,tid；替硝唑DDD值1.5g,一般外科預防手術后用藥總量為1.6g,分一次或兩次靜脈滴注，第一次于手術前2-4h，第二次于術中或術后12h-24h靜脈滴注)；另外，哌拉西林舒巴坦、美洛西林舒巴坦、氨曲南等也存在使用劑量不足問題。76二、超適應癥用藥案例患者，女性，49歲。診斷為慢性蕁麻疹給予多西環(huán)素0.2qd患者，男性，78歲。診斷為老年搔癢癥給予多西環(huán)素0.2qd患者，男性，78歲。診斷為播散性濕疹給予依諾沙星0.2bid注：按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》均屬于不需使用抗菌藥物的病例，案例均選用廣譜抗菌藥物，有無使用指征？還有咽炎、早孕人流、拔牙術后、肺炎等選用氨曲南。氨曲南屬于單環(huán)β一內(nèi)酞胺類抗生素，主要作用于需氧或兼性厭氧革蘭陰性細菌和綠膿桿菌，對革蘭氏陽性菌無抗菌活性，其抗菌譜較窄。從DDDS排位來看比較靠前，不盡合理。從處方用藥對應的診斷上看，表現(xiàn)出泛用。.診斷為“藥物性肝炎、淤淤積性肝炎、甲亢”（未見感染癥狀）住院9天，給予頭孢甲肟1.5bid六天治療；.診斷為“帶狀皰疹“住院8天給予頭孢甲肟1.5bid八天治療；.診斷為“帶狀皰疹”選用頭孢美唑治療10天，診斷為“癲癇”選用頭孢唑肟3天；.診斷“誤服鼠藥”選用阿莫西林舒巴坦2天。二、超適應癥用藥78三、配伍不當患者，女，68歲。左乳腺腫瘤術后腦轉移，2009.5.22-7.17（57天）住院期間給予：1、頭孢呋辛鈉4.0+