第9章骨代謝異常的生物化學(xué)

第九章骨代謝異常的生物化學(xué)2013.09第1頁教學(xué)目標與要求

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掌握骨代謝生化標志物的種類及特性；鈣磷鎂代謝紊亂的機制；骨代謝疾病的生化診斷；鈣磷鎂代謝異常與骨代謝疾病的關(guān)系。

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熟悉調(diào)節(jié)鈣、磷、鎂及骨代謝的主要激素及作用機制；骨代謝疾病的病因。

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了解鈣、磷、鎂的生理功能及正常代謝；微量元素對骨代謝的影響；常見骨代謝疾病的臨床表現(xiàn)2

主要內(nèi)容骨代謝與骨礦物質(zhì)及微量元素骨代謝生化標志物

骨代謝疾病的生物化學(xué)診斷

3骨礦物質(zhì)與骨代謝一

二

三第一節(jié)骨代謝與骨礦物質(zhì)及微量元素骨礦物質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝異常微量元素與骨代謝四4骨礦物質(zhì)與骨代謝一5骨礦物質(zhì)又稱骨鹽，是骨組織中構(gòu)成骨基質(zhì)的無機成分，主要由鈣、磷、鎂等無機鹽組成。

骨礦化（bonemineralization）：成熟骨重量的60%是礦物質(zhì)，礦物質(zhì)晶體分子（主要為羥磷灰石）沉積并整合于骨基質(zhì)有機物中的過程稱為骨礦化。骨量（bonemass）：骨骼中礦物質(zhì)沉積量稱為骨量。骨礦物質(zhì)決定骨的硬度

6（一）鈣的代謝

鈣（calcium，Ca）是人體內(nèi)含量最豐富的礦物質(zhì)，約占人體體重的1.5%～2.2%，分布于細胞內(nèi)外，骨骼是鈣的最大儲備庫。*細胞內(nèi)鈣濃度僅為細胞外液的1/1000。7細胞內(nèi)鈣細胞外鈣一種主要第二信使作用于質(zhì)膜，影響膜的通透性及膜的轉(zhuǎn)運增強心肌收縮，維持心跳節(jié)律

Ca2＋是許多酶的激活劑或抑制劑

Ca2+是鈣調(diào)蛋白的別構(gòu)激活劑穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜，降低神經(jīng)肌肉的應(yīng)激性是凝血因子Ⅳ，參與血液凝固過程降低毛細血管的通透性作為結(jié)構(gòu)成分，參與成骨作用

生理功能8鈣的吸收鈣的吸收小腸活性維生素D-決定因素酸堿環(huán)境影響吸收食物中草酸和植酸食物中鈣磷比例機體對鈣的需要影響鈣吸收因素9鈣的吸收鈣的排泄腸道鈣吸收障礙-消化液中未被重吸收的鈣大量排出血鈣濃度影響

-血鈣升高，尿鈣增多；反之，尿鈣減少影響鈣排泄腸道80%

腎臟20%10血鈣血漿中鈣的存在形式離子鈣（游離鈣）（約50％）血鈣非擴散鈣可擴散鈣結(jié)合鈣（約50％）蛋白結(jié)合鈣（40%）可擴散結(jié)合鈣（10%）起直接生理作用11（二）磷的代謝磷（phosphorus,P）占成人體重的0.8%～1.2%，分布于細胞內(nèi)外，其含量僅次于鈣，骨骼是磷的最大儲備庫。*細胞內(nèi)磷含量比細胞外液豐富。12細胞內(nèi)磷細胞外磷遺傳物質(zhì)核酸的組成成分構(gòu)成ATP、ADP和磷酸肌酸參與許多酶促反應(yīng)磷脂是構(gòu)成生物膜主要成分參與糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝及氧化磷酸化作用血中磷酸鹽是血液緩沖體系的重要組成部分是細胞內(nèi)及骨礦化所需磷酸鹽的來源生理功能13鈣的吸收磷的吸收小腸低磷膳食時，吸收可高達90%食物中鈣、鎂、鐵、鋁等金屬離子影響磷的吸收

影響磷吸收因素14鈣的吸收磷的排泄血磷濃度

-降低時，腎小管對磷的重吸收作用增強

腎功能不全

-尿磷減少，可引起腎性佝僂病影響磷排泄腸道30%

腎臟70%15血磷臨床上所測的血磷濃度是指血清中的無機磷

血鈣與血磷：正常人鈣、磷濃度（mg/dl）的乘積在36～40之間。當兩者乘積大于40mg/dl，鈣磷以骨鹽形式過度沉積于骨組織若小于35mg/dl時，則骨鹽溶解增加，會發(fā)生佝僂病及軟骨病16（三）鎂的代謝鎂（magnesium，Mg）一半以上沉積于骨和牙齒。鎂在細胞內(nèi)的含量占體內(nèi)總鎂的38%，細胞外液鎂含量僅占1%。17與體內(nèi)數(shù)百種酶的活性密切相關(guān)

與核酸的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)

參與蛋白質(zhì)的生物合成

維持骨骼生長

調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉興奮性

生理功能18鈣的吸收鎂的吸收小腸氨基酸促進鎂吸收磷酸鹽、鈣、纖維、脂肪等則可減少鎂吸收飲食可直接影響骨骼鎂含量影響鎂吸收因素19鈣的吸收鎂的排泄血漿鎂濃度減少，尿鎂排泄減少鎂攝入顯著增加，尿鎂排泄明顯增多影響鎂排泄腎臟腎臟對鎂的排泄是決定血鎂水平的重要因素

20血鎂血鎂的存在形式離子鎂（約55％）血鎂結(jié)合鎂（約45％）蛋白結(jié)合鎂（30%）陰離子結(jié)合鎂（15%）具有生理活性21骨礦物質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)二甲狀旁腺激素降鈣素

活性維生素D靶器官骨、腸和腎22（一）甲狀旁腺激素

(parathyroidhormone，PTH)甲狀旁腺主細胞

PTH84aa生理作用升高血鈣，降低血磷，升高血鎂，酸化血液，促進骨吸收231.對骨的作用鈣重吸收磷重吸收保鈣排磷甲狀旁腺激素2.對腎的作用促進溶骨，升高血鈣骨鈣動員243.對小腸的作用PTH激活腎臟1α-羥化酶活性D3增加腸道吸收鈣增加甲狀旁腺激素25PTH對鎂代謝的調(diào)節(jié)骨鎂入血腸道吸收鎂腎重吸收鎂血鎂升高甲狀旁腺激素26（二）甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白

腫瘤細胞

PTHrP139aa，141aa,173aa生理作用高鈣血癥和低磷血癥

合成分泌修飾加工占優(yōu)勢parathyroidhormone-relatedprotein,PTHrP

27AA1234567PTH

H2NSer

ValSerGlu

Ile

Gln

LeuPTHrPH2NAlaValSerGluHisGln

LeuPTH

Met

His

Asn

Leu

GlyLys

HisPTHrP

Leu

HisAspLysGlyLysSerAA891011121314PTHrP

N-端前13個氨基酸中有8個與PTH同源

28（三）降鈣素（calcitonin，CT）

甲狀腺濾泡旁細胞CT32aa生理作用降低血鈣和血磷合成分泌*血鈣是影響CT分泌的主要因素29抑制破骨、促進成骨抑制腎小管對鈣、磷的重吸收抑制腎維生素D-1α-羥化酶活性降鈣素的生理作用降低血鈣、降低血磷其主要作用機制：骨腎301.對小腸的作用：促進小腸對鈣磷的吸收和轉(zhuǎn)運小腸粘膜上皮細胞維生素D受體活性維生素D相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯鈣結(jié)合蛋白表達上調(diào)Ca2+-ATP酶增加小腸鈣轉(zhuǎn)運增加活性維生素D的生理作用：升高血鈣、升高血磷（四）活性維生素D312.對骨的作用：溶骨和成骨雙重作用

活性維生素D增加破骨細胞數(shù)量和活性協(xié)同PTH增加破骨細胞數(shù)量增加血鈣增加膠原促進溶骨（低血鈣時）促進成骨（高血鈣時）3.對腎臟的作用：促進腎小管對鈣、磷的重吸收

32骨礦物質(zhì)代謝異常

三（一）鈣代謝異常1．低鈣血癥（hypocalcemia

）血鈣濃度低于2.25mmol/L

33引起低鈣血癥的常見病因

甲狀旁腺

功能減退

維生素D代謝障礙

慢性

腎功能衰竭

其他

PTH合成和分泌減少假性甲狀旁腺功能減退癥，產(chǎn)生PTH抵抗維生素D的缺乏維生素D羥化障礙腎小球濾過率降低，磷酸鹽排出受阻，血磷升高，血鈣降低腎實質(zhì)破壞，1,25(OH)2D3生成不足慢性肝病、腎病綜合征及營養(yǎng)不良等可造成低清蛋白血癥34影響范圍臨床表現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能神經(jīng)肌肉興奮性增高，出現(xiàn)肌肉痙攣和手足搐搦、驚厥、喘鳴和呼吸困難、腹痙攣及尿頻等，還可導(dǎo)致兒童智能低下和生長停滯。骨骼兒童表現(xiàn)為佝僂病，成人表現(xiàn)為骨軟化、骨質(zhì)疏松等心血管系統(tǒng)主要為傳導(dǎo)阻滯等心律失常，嚴重時可出現(xiàn)心室纖顫等。低鈣血癥對機體的影響352．高鈣血癥（hypercalcemia）

血鈣濃度超過2.75mmol/L惡性腫瘤和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是高鈣血癥最常見原因。

36原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進惡性腫瘤維生素D

作用過強甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌，導(dǎo)致PTH過度分泌，使血鈣升高。腫瘤細胞可分泌破骨細胞激活因子，激活破骨細胞，促進骨吸收。維生素D中毒、肉芽腫性疾病。肉芽腫病變形成過程中，巨噬細胞產(chǎn)生1,25(OH)2D3引起高鈣血癥的常見病因

37影響范圍臨床表現(xiàn)神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉興奮性下降，可出現(xiàn)明顯的精神癥狀，如頭昏、失眠、記憶力減退等，嚴重者可出現(xiàn)神志不清甚至昏迷。消化系統(tǒng)常有食欲減退、惡心、嘔吐、便秘等現(xiàn)象。腎臟功能早期表現(xiàn)為濃縮功能受損，引起多尿、脫水、口渴等癥狀；晚期易發(fā)生腎結(jié)石及腎鈣化，重者可導(dǎo)致慢性腎功能衰竭。心血管系統(tǒng)可使心肌興奮性增加，易出現(xiàn)心律失常等。高鈣血癥對機體的影響38（一）磷代謝異常1．低磷血癥（hypophosphatemia）血磷濃度低于0.97mmol/L39腸道吸收減少磷向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移腎臟的丟失饑惡、嘔吐、腹瀉、維生素D缺乏、使用磷結(jié)合劑呼吸性堿中毒、使用促進合成代謝的胰島素和糖類等原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、慢性酒精中毒、腎小管性酸中毒、Fanconi綜合征等腫瘤性高鈣血癥常伴低磷血癥引起低磷血癥的常見病因40主要與缺磷后細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生減少以及紅細胞內(nèi)2,3-二磷酸甘油含量下降有關(guān)。可表現(xiàn)為易激動、神志障礙、肌無力等。腎性低血磷可導(dǎo)致低磷性佝僂病和骨軟化癥臨床癥狀411．高磷血癥（hypophosphatemia）血磷濃度成人高于1.62mmol/L，兒童高于2.10mmol/L

低鈣血癥、骨質(zhì)鈣化障礙常見表現(xiàn)42腎臟排磷減少外源性給磷過多磷向細胞外轉(zhuǎn)移腎小球濾過率降低，甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、肢端肥大癥等

經(jīng)口或靜脈補給磷酸鹽藥或使用含磷酸鹽的緩瀉劑和灌腸液等大量溶血、淋巴瘤或白血病化療、橫紋肌溶解癥、乳酸酸中毒、呼吸性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒等。引起高磷血癥的常見病因43（三）鎂代謝異常1．低鎂血癥（hypomagnesemia）

血清鎂低于0.67mmol/L44胃腸道丟失過多腎臟丟失過多

鎂離子在細胞內(nèi)外的重新分布

嚴重嘔吐、腹瀉、腸瘺、持續(xù)胃腸引流、吸收不良綜合征等利尿藥高鈣血癥嚴重甲狀旁腺功能減退，原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥腎臟疾病胰島素治療糖尿病酮癥酸中毒，糖原合成需鎂甲狀旁腺功能亢進伴嚴重骨病的患者在甲狀旁腺切除術(shù)后急性出血性胰腺炎。引起低鎂血癥的常見病因45影響范圍臨床表現(xiàn)電解質(zhì)低鎂血癥患者常伴有低鉀血癥；大約半數(shù)低鎂血癥患者伴有低鈣血癥神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉興奮性增高心血管系統(tǒng)心率失常，長期嚴重缺鎂的患者即使心臟正常，也可誘發(fā)心律失?？杉铀賱用}粥樣硬化形成和冠心病的發(fā)生骨骼骨的生長發(fā)育障礙和骨質(zhì)疏松癥。低鎂血癥對機體的影響461．高鎂血癥（hypermagnesemia）

血清鎂濃度高于1.04mmol/L

高鎂可影響成骨作用，發(fā)生骨營養(yǎng)不良47腎臟疾病內(nèi)分泌疾病其他腎小球濾過功能受損而導(dǎo)致血漿鎂滯留甲狀旁腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥、阿狄森病等靜脈內(nèi)補鎂過快過多；痛風(fēng)、流行性出血熱、多發(fā)性骨髓瘤、急性病毒性肝炎、慢性阻塞性肺病引起高鎂血癥的常見病因48微量元素與骨代謝

骨骼生長必需氟鍶

硼

鋅

錳

銅

四49名稱功能生理劑量：促進骨形成；利于骨礦化；增加膠原產(chǎn)生高濃度氟：骨轉(zhuǎn)化率加速；影響鈣化，骨脆性增加低劑量：抑制骨吸收，促進骨形成高劑量：骨礦化低下，可致佝僂病，骨礦化不全鋅促進腸鈣吸收；促進羥磷灰石形成；促進骨礦化銅促進膠原分子內(nèi)交聯(lián)形成；促進成骨細胞生成是硫酸軟骨素合成酶的輔助因子，而硫酸軟骨素是軟骨和骨骼發(fā)育所需的重要粘多糖硼增強骨代謝，缺乏是骨質(zhì)疏松的病因之一骨骼生長發(fā)育必需微量元素

氟鍶錳50負面影響骨代謝鉛鋁鎘

腸鈣吸收降低骨丟失影響骨礦化影響造血功能

影響成骨細胞數(shù)量和功能

降低破骨細胞活性干擾骨的礦化干擾膠原代謝骨丟失間接致鈣吸收障礙

51反映骨形成的標志物一

二第二節(jié)骨代謝生化標志物反映骨吸收的標志物

52骨代謝生化標志物biochemicalmarkersofbonemetabolism骨重建過程中，破骨細胞活動所降解的骨基質(zhì)成分和分泌的產(chǎn)物，以及成骨細胞形成新骨所釋放的代謝產(chǎn)物進入血液和尿液中，構(gòu)成了反映破骨細胞活性的骨吸收指標和反映成骨細胞活性的骨形成指標，這兩種指標統(tǒng)稱為骨代謝生化標志物。53反映骨形成的標志物一指標名稱縮寫語骨鈣素OC,BGP骨堿性磷酸酶B-ALPⅠ型前膠原羧基端前肽PICPⅠ型前膠原氨基端前肽PINP54骨鈣素（osteocalcin,OC）又稱骨谷氨酰基蛋白（boneglutamylprotein,BGP）

由成骨細胞合成和分泌的一種活性多肽主要功能是保持骨正常礦化和抑制異常羥磷灰石結(jié)晶形成

血骨鈣素是反映骨代謝狀態(tài)的一個特異和靈敏的生化指標升高見于骨形成增加的患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺機能亢進、甲狀旁腺功能亢進、高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松、腎性骨營養(yǎng)不良等。降低常見于甲狀旁腺功能減退、長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療等。

55B-ALP增高常見于：①甲狀腺、甲狀旁腺功能亢進②惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移③佝僂病、骨軟化?、芄钦酆徒^經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

⑤腎性骨營養(yǎng)不良

骨堿性磷酸酶（bonealkalinephosphatase，B-ALP）B-ALP來自成骨細胞，是骨形成的特異指標

56Ⅰ型前膠原前肽Ⅰ型前膠原羧基端前肽（procollagenⅠcarboxy-terminalpropeptide,PICP）Ⅰ型前膠原氨基端前肽（procollagenⅠamino-terminalpropeptide,PINP）包括57來源成骨細胞前膠原肽蛋白分解酶Ⅰ型膠原

PICP,PINP前膠原前肽與膠原分子存在1:1的對應(yīng)關(guān)系，故可反映膠原的合成及成骨細胞活性。

58意義原發(fā)性甲旁亢骨軟化癥Paget骨病腎性骨營養(yǎng)不良兒童發(fā)育期、妊娠最后3個月等

PICP和PINP增高常見于59反映骨吸收的標志物二標志物縮寫語抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP半乳糖羥賴氨酸Gal-Hyl

吡啶酚Pyr脫氧吡啶酚D-PyrⅠ型膠原交聯(lián)N-端肽NTXⅠ型膠原交聯(lián)C-端肽CTX60TRAP主要由破骨細胞合成和分泌血TRAP水平主要反映破骨細胞活性和骨吸收狀態(tài)血漿TRAP增高見于：原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進慢性腎功能不全骨轉(zhuǎn)移癌高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松抗酒石酸酸性磷酸酶tartrate-resistantacidphosphatase，TRAP61半乳糖羥賴氨酸（glactose

hydroxylysine,Gal-Hyl）Gal-Hyl主要存在于骨膠原中，骨吸收時，膠原降解，Gal-Hyl被釋放到血液循環(huán)中，全部從尿中排泄，尿Gal-Hyl可以較特異反映骨吸收狀況來源意義尿Gal-Hyl增高見于甲狀旁腺功能亢進、骨轉(zhuǎn)移癌、高轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松患者62Ⅰ型膠原交聯(lián)降解產(chǎn)物吡啶酚，脫氧吡啶酚Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物Ⅰ型膠原交聯(lián)N末端肽

Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽游離型40%結(jié)合型60%吡啶酚（pyridinoline，Pyr）脫氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）Ⅰ型膠原交聯(lián)N-端肽（cross-linkedN-telopeptideoftypeⅠcollagen,NTX）Ⅰ型膠原交聯(lián)C-端肽(cross-linkedC-telopeptideoftypeⅠcollagen,CTX)

Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物是反映骨吸收和骨轉(zhuǎn)換的良好指標63D-Pyr、Pyr、CTX和NTX均是Ⅰ型膠原分子的分解產(chǎn)物，但D-Pyr和NTX的特異性優(yōu)于Pyr和CTX。血或尿中Pyr、D-Pyr和CTX、NTX濃度是反映骨膠原降解和骨吸收的靈敏和特異的生化指標。

升高見于骨質(zhì)疏松、Paget病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進以及其他伴有骨吸收增加的疾病診斷或病情評估

64B-ALPBGPPICPTRAPGal-HylD-PyrNTXPINPPyrCTX骨質(zhì)疏松癥↑↑O↑↑↑↑骨軟化癥↑↑/O↑NN↑↑原發(fā)性甲旁亢↑↑↑↑↑↑↑甲旁減O↓ONN↓NPaget骨病↑↑↑↑↑↑↑腎性骨營養(yǎng)不良↑↑↑↑↑↑↑骨轉(zhuǎn)移瘤↑↑O↑↑↑↑甲亢↑↑O↑↑↑↑疾病狀態(tài)下骨代謝生化標志物指標的變化注：↑增加；↓減少；o無變化；N未知65骨質(zhì)疏松癥一

二第三節(jié)骨代謝疾病的生物化學(xué)診斷佝僂病和骨質(zhì)軟化癥

慢性腎功能衰竭的骨代謝異常

三66一骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是由多種原因引起的一種全身性骨代謝障礙疾病，其特征是骨量減少和骨微細結(jié)構(gòu)的變化。表現(xiàn)為骨質(zhì)脆性增加，骨折危險性增大。

分類：原發(fā)性（最常見）繼發(fā)性（疾病或藥物等原因所致）特發(fā)性（多伴有家族遺傳史

，多見于8～14歲的青少年或成人）67（一）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分類和病因

Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥）Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥（老年性骨質(zhì)疏松癥）臨床表現(xiàn)

骨痛、肌無力、不適和易骨折。疼痛是最常見、最主要的癥狀。骨折是骨質(zhì)疏松癥的并發(fā)癥68Ⅰ型（絕經(jīng)后）和Ⅱ型（老年性）骨質(zhì)疏松的特點Ⅰ型Ⅱ型年齡50～70歲70歲以上性別（女：男）＞6:1＞2:1主要病因雌激素缺乏衰老腸鈣吸收降低降低1,25-(OH)2D3繼發(fā)性減少原發(fā)性減少骨丟失松質(zhì)骨（腰椎）松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨（四肢）骨丟失速率加速性勻速性骨折部位脊柱骨為主脊椎骨和髖部骨代謝高轉(zhuǎn)換型低轉(zhuǎn)換型69二佝僂病和骨質(zhì)軟化癥

活性維生素D缺乏兒童成人骨質(zhì)軟化癥佝僂病磷酸鹽缺乏70臨床表現(xiàn)

佝僂病肌無力和張力過低，骨不能正常地承受體重而變彎，軟骨因不能及時鈣化而生長過度，可呈現(xiàn)方顱畸形、串