第八章 遺傳病的診斷、治療、預(yù)防

第八章遺傳病的診斷、療治與預(yù)防遺傳病的診斷

第一節(jié)341病史、癥狀和體征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2Chapter01遺傳病的常規(guī)診斷1.病史采集遺傳病的個(gè)人病史和家族史的采集與常規(guī)疾病相似，但需問(wèn)清一些重要的細(xì)節(jié)：助孕情況(接受供卵或供精)，流產(chǎn)史，死胎，終止妊娠，兒童的收養(yǎng)或過(guò)繼，近親婚配和非婚生情況；對(duì)于先天畸形，還需采集懷孕時(shí)父母身體健康情況和年齡、妊娠早期歷史、暴露致畸物的情況、胎兒生長(zhǎng)和活動(dòng)情況、詳細(xì)的出生記錄，家庭其他成員的異常、發(fā)病年齡、病程特點(diǎn)，未受累者現(xiàn)在的年齡、種族等有關(guān)資料。2.癥狀和體征因?yàn)檫z傳病的患者及其家屬常常具有較大的心理壓力，所以檢查病人的時(shí)間要充裕，環(huán)境要安靜。遺傳性疾病可能影響許多器官、系統(tǒng)，因此體格檢查必須全面，既要注意明顯的體征、也要注意細(xì)微的異常跡象。智力低下黃疸白內(nèi)障肝脾腫大智力發(fā)育不全毛發(fā)黃腐臭味苯丙酮尿征？半乳糖血癥？面似滿(mǎn)月生長(zhǎng)緩慢哭聲象貓叫貓叫綜合征？副性征發(fā)育不良繼發(fā)/原發(fā)性閉經(jīng)身體矮小肘外翻45，XO?34病史、癥狀和體征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2遺傳病的常規(guī)診斷21系譜分析的原則系統(tǒng)全面祥盡去偽存真注意新的基因突變注意臨床假象1.孟德?tīng)栠z傳?。?）常染色體顯性遺傳病(AD)（2）常染色體隱性遺傳病(AR)（3）X連鎖隱性遺傳病(XR)（4）X連鎖顯性遺傳病(XD)（5）Y連鎖遺傳病2.非孟德?tīng)栠z傳?。?）線粒體遺傳病

(2)多基因病母系遺傳，女性患者的子女都可能發(fā)病。晚發(fā)，進(jìn)行性。2.1線粒體遺傳病2.2多基因病許多出生缺陷和慢性晚發(fā)型疾病，家族性聚集性類(lèi)似于孟德?tīng)栠z傳，但不嚴(yán)格遵循孟德?tīng)柗蛛x率。4細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2

遺傳病的常規(guī)診斷31病史、癥狀和體征1.核型分析骨髓,胸腹水,活檢組織(如絨毛膜,手術(shù)取材的腫瘤組織等),組織培養(yǎng)物(如原代培養(yǎng)的細(xì)胞)羊水等都可以作為檢查材料.人外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)PHA淋巴母細(xì)胞秋水仙素分裂中期的細(xì)胞染色體檢查的指征1.明顯的生長(zhǎng)發(fā)育異常,多發(fā)畸形,智力低下者;2.多發(fā)性流產(chǎn)和不育的夫婦;3.性腺以及外生殖器發(fā)育異常者;4.原發(fā)性閉經(jīng);5.35歲以上的高齡孕婦;6.已經(jīng)生有染色體異常患兒的夫婦;7.身材高大,性情粗暴的男性;8.惡性血液病患者9.長(zhǎng)期接受X線,電離輻射的人員.2.性染色質(zhì)檢查Y染色質(zhì)檢查X染色質(zhì)檢查X染色體Y染色體13號(hào)染色體18號(hào)染色體21號(hào)染色體3.熒光原位雜交技術(shù)檢查3細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2Chapter01遺傳病的常規(guī)診斷41病史、癥狀和體征生化檢查主要是對(duì)蛋白質(zhì)和酶結(jié)構(gòu)或功能的檢測(cè);特別適用于分子病,先天性代謝病,免疫缺陷等遺傳病的檢查；材料主要有血液/活檢組織/糞便/脫落細(xì)胞/尿/陰道分泌物等。

苯

丙

酮

尿

癥

酶活性檢查

苯丙氨酸羥化酶

肝

臟

血液濾片法

枯草桿菌抑制試驗(yàn)

FeCl3顯色反應(yīng)

苯丙酮酸

綠

色

上海：1981～1987年對(duì)284,396名新生兒進(jìn)行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。苯丙酮尿癥的生化檢查(一)概念

基因診斷是指利用DNA重組技術(shù)在分子水平上對(duì)人類(lèi)遺傳病的基因缺陷進(jìn)行檢測(cè)以診斷遺傳病的一種方法，又稱(chēng)DNA分析法。（二）特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)

1.以探測(cè)基因?yàn)槟繕?biāo)，屬于“病因診斷”，針對(duì)性強(qiáng)。2.基因診斷取材來(lái)源廣泛?？梢允菣C(jī)體各種組織的有核細(xì)胞，因此基因診斷不受取材細(xì)胞類(lèi)型和個(gè)體發(fā)育階段的限制，可以做出現(xiàn)癥病人的診斷及產(chǎn)前、發(fā)病前的早期診斷。

3.利用基因探針進(jìn)行檢測(cè)，靈敏度高、特異性強(qiáng)。五.基因診斷（三）原理

用已知的核苷酸序列測(cè)定未知的核苷酸序列。（四）方法

主要包括分子雜交、DNA體外擴(kuò)增（PCR）、DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)分析法等，其中最基本的技術(shù)是核酸分子雜交技術(shù)。

1.核酸分子雜交概念及過(guò)程示意圖

2.核酸分子雜交的應(yīng)用（五）應(yīng)用

1978年簡(jiǎn)悅威（YWKan）首次用DNA重組技術(shù)進(jìn)行鐮刀型貧血病的產(chǎn)前診斷，到1982年普遍開(kāi)始試用基因診斷技術(shù)。迄今已對(duì)數(shù)百種遺傳性疾病進(jìn)行基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。隨著檢測(cè)人類(lèi)基因探針的分離和克隆化，以及基因DNA序列的闡明，將有更多的單基因遺傳病能進(jìn)行基因診斷。分子雜交：不同來(lái)源的核酸經(jīng)變性和復(fù)性的過(guò)程，其中一些不同的核苷酸單鏈由于存在局部堿基互補(bǔ)片段，而在復(fù)性時(shí)形成雜化雙鏈，此過(guò)程稱(chēng)分子雜交。加熱退火

分子探針:帶有某種標(biāo)記物的分子，如核苷酸鏈片段；分子雜交和探針技術(shù)是許多分子生物學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ)，有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。加熱退火鐮形紅細(xì)胞貧血癥的分子診斷1.35Kb1.15KbＣＣＴＧＴＧＧＡＧ脯纈谷ＣＣＴＧＡＧＧＡＧ脯谷谷第１１號(hào)染色體ββＳMstII識(shí)別順序ββＳMstIIMstIICCTNAGG1.35Kb1.15Kb凝膠電泳圖HbAHbAHbAHbSHbSHbS1989年，Orita等建立的PCR產(chǎn)物單鏈DNA凝膠電泳技術(shù)。12345a

b1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2的弟弟)左為泳動(dòng)變位模式：a正常人；b純合體患者B.PCR-RFLP應(yīng)用PCR-RFLP法檢測(cè)軟骨發(fā)育不全

1，6，11：待診胎兒外祖父；2，7，12：孕婦；3，8，13：待診胎兒4，9，14：待診胎兒外祖母；5，10，15：先證者（待診胎兒舅舅）家系A(chǔ)產(chǎn)前診斷電泳分析圖譜六、皮紋分析

（一）皮膚紋理(簡(jiǎn)稱(chēng)皮紋)

1.皮膚紋理(簡(jiǎn)稱(chēng)皮紋)概念

每個(gè)人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說(shuō)明皮紋具有重要的遺傳基礎(chǔ)。

2.皮紋類(lèi)型及其特點(diǎn)

皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。

（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。

①指紋類(lèi)型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類(lèi)型。

指紋類(lèi)型特點(diǎn)分類(lèi)弓形紋由平行排列的弓形嵴紋從一側(cè)走向另一側(cè)，中間隆起呈弓形；無(wú)三叉點(diǎn)簡(jiǎn)弓帳弓箕形紋嵴紋從一側(cè)起始發(fā)出后，斜向上彎曲后又回到原側(cè)，形似簸箕狀；一般在箕頭下側(cè)有一個(gè)三叉點(diǎn)。正箕（尺箕）反箕（橈箕）斗形紋其紋理大多呈環(huán)形、螺形、囊形；一般有兩個(gè)三叉點(diǎn)。環(huán)形斗螺旋斗雙箕斗

②嵴紋計(jì)數(shù)的基本方法：從箕形紋或斗形紋的中心點(diǎn)至三叉點(diǎn)畫(huà)一直線，統(tǒng)計(jì)跨過(guò)這根直線的紋線數(shù)。弓形紋無(wú)中心和三叉點(diǎn)，故計(jì)數(shù)為0。斗形紋有兩個(gè)三叉點(diǎn)，計(jì)數(shù)時(shí)以較大的數(shù)為準(zhǔn)。而將雙手10指的嵴紋數(shù)目相加即得到總嵴紋數(shù)(TFRC)。染色體病患者的指紋TFRC與正常人的相比有明顯的差異。對(duì)于性染色體數(shù)目異常的患者而言，有隨X染色體數(shù)目的增多而TFRC降低的趨勢(shì)。例如，據(jù)統(tǒng)計(jì)XY個(gè)體TFRC為145，XX個(gè)體的為127；XXX個(gè)體的為109，XXXXY個(gè)體的為49.4等，故統(tǒng)計(jì)TFRC可以作為診斷某些染色體異常疾病的輔助指標(biāo)。（2）掌紋：是手掌中的皮紋。掌紋觀察分析時(shí)一般應(yīng)包括5個(gè)方面。

①大魚(yú)際區(qū)，位于拇指的下方。

②小魚(yú)際區(qū)，位于小指的下方。

③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個(gè)小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。

④指基三叉點(diǎn)（a、b、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點(diǎn)向手心端引出的線。

⑤軸三叉點(diǎn)（t）：在大小魚(yú)際交聯(lián)的底端，掌面基部正中，大約在無(wú)名指直下。對(duì)于成年人而言，t三叉點(diǎn)距離腕線約1.4cm處。

atd角，指基三叉點(diǎn)a、d與t三叉點(diǎn)連線所成的夾角，可用量角器測(cè)定。我國(guó)正常人群的atd角均值為41°。

三叉點(diǎn)t的位置對(duì)某些染色體病的診斷有重要意義。atd角的大小也可以反映t三叉點(diǎn)的位置，atd角越大，則軸三叉點(diǎn)位置越高、越遠(yuǎn)離腕線，向掌心方向移動(dòng)。若atd角小于45°，軸三叉點(diǎn)以t表示；atd角在45°～56°之間，軸三叉點(diǎn)以t′表示，多見(jiàn)于先天愚型患者；若atd角大于56°，軸三叉點(diǎn)以t"表示，多見(jiàn)于13三體綜合征患者。

（3）褶紋：是手指和手掌的關(guān)節(jié)彎曲活動(dòng)處明顯可見(jiàn)的褶線。①指褶紋：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠(yuǎn)端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚(yú)際縱褶紋。遠(yuǎn)端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。(見(jiàn)右圖)掌褶紋還常見(jiàn)四種變異類(lèi)型。（見(jiàn)下圖）

（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側(cè)、腓側(cè)、近遠(yuǎn)側(cè)的走向分為七個(gè)類(lèi)型，其中脛弓型多見(jiàn)于先天愚型患者中。（二）皮膚紋理分析

從目前對(duì)皮紋與染色體病的關(guān)聯(lián)的研究資料中可以發(fā)現(xiàn)，染色體病病人的皮膚紋理具有值得注意的特征性變化，在遺傳病診斷中具有一定的診斷價(jià)值，皮紋分析時(shí)要注意取樣的方法，以獲得準(zhǔn)確、清晰的資料。另外，正常人也可出現(xiàn)“異常”皮紋，故皮紋分析僅可作為某些遺傳病診斷的初篩手段。常見(jiàn)染色體病患者的皮紋特征病例指紋掌紋拇趾球部紋理5p-斗形紋比例大TFRC高t′雙側(cè)或單側(cè)通貫手正常13三體弓形紋較多TFRC低t"2/3通貫手42％腓弓18三體弓形紋比例極高TFRC極低甚至為025％為t"40％第5指1條指褶正常21三體尺側(cè)比例高>60％TFRC低

第4或第5指橈箕t′50％通貫手第5指1條指褶脛弓45，X大箕或小斗TFRC高t′異常大的斗或箕形紋47，XXY弓形紋較多正常正常

七、產(chǎn)前診斷

（一）產(chǎn)前診斷概念

產(chǎn)前診斷又稱(chēng)為宮內(nèi)診斷，是利用直接或間接方法對(duì)胎兒進(jìn)行疾病診斷的過(guò)程，從而有效地預(yù)防具有嚴(yán)重遺傳病、智力障礙及先天畸形的患兒出生。

（二）目前能進(jìn)行產(chǎn)前診斷的遺傳?、偃旧w??；

②一些特定的酶缺陷所致的先天性代謝病；

③可利用基因診斷方法診斷的遺傳?。?/p>

④多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷；

⑤有明顯形態(tài)改變的先天畸形。

產(chǎn)前診斷可以有效地預(yù)防遺傳病患兒的出生，降低遺傳病的發(fā)病率，因?yàn)楫a(chǎn)前診斷結(jié)果出來(lái)后，醫(yī)生可據(jù)此建議孕婦繼續(xù)妊娠或進(jìn)行選擇性流產(chǎn)。

（三）產(chǎn)前診斷的指征①夫婦一方有染色體異?；蛏^(guò)染色體異?；純旱脑袐D；

②夫婦一方為單基因病患者或生育過(guò)單基因病患兒的孕婦；

③35歲以上的高齡孕婦；

④有不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)史、畸胎史、死產(chǎn)史或新生兒死亡史的孕婦；

⑤夫婦一方為染色體平衡易位攜帶者；⑥有脆性X綜合征家系的夫婦或同胞中有嚴(yán)重X連鎖隱性遺傳病的孕婦；

⑦夫婦一方有神經(jīng)管畸形者或生育過(guò)先天性神經(jīng)管畸形的孕婦；