藥品注冊-藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)

第八節(jié)

藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)主要內(nèi)容一、穩(wěn)定性研究目的意義二、穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果五、國際氣候帶六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)七、穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容一、穩(wěn)定性研究目的意義第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)通過對(duì)藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下穩(wěn)定性研究，掌握藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝形式、保存條件和有效期的確定提供依據(jù)。最終目的：保障臨床用藥安全有效藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。一、穩(wěn)定性研究目的意義第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品二、穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.具有整體性和系統(tǒng)性與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度確立的關(guān)系所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗(yàn)證的方法,并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù)與制劑處方工藝的關(guān)系如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝是否合理。穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性二、穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)2.具有階段性申請臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定申請生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲(chǔ)存條件和有效期上市后：繼續(xù)進(jìn)行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，確定最終的有效期二、穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)2.具有階段性貫穿始終不同階段要求不同臨床前研究擬上市研究上市后研究影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)（一）（二）（三）三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)三種試驗(yàn)的比較時(shí)間條件目的影響因素試驗(yàn)10天最為劇烈初步確定包裝容器和材料，估測加速與長期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗(yàn)6個(gè)月較為劇烈初步評(píng)估正常條件下放置更長時(shí)間的穩(wěn)定性。長期試驗(yàn)時(shí)間最長貫穿始終模擬上市產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件是確定有效期、儲(chǔ)存條件和包裝材料的最終依據(jù)。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)新藥:原料藥和制劑均應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)可以在處方篩選和工藝設(shè)計(jì)過程中進(jìn)行仿制藥:鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)進(jìn)行制劑的影響因素考察三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)原料藥:將一批供試品置適宜的開口容器中(量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進(jìn)行試驗(yàn)。制劑:將供試品，如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性)，除去外包裝，置適宜開口容器中進(jìn)行三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)60℃下放置10天，第5天和第10天取樣，檢測評(píng)價(jià)指標(biāo)若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)ICH規(guī)定的試驗(yàn)溫度為:

高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃進(jìn)行。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)2.高濕試驗(yàn)在25℃、90％±5％RH下放置10天，第5天和第10天取樣，指標(biāo)應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)ICH規(guī)定的試驗(yàn)濕度為:

高于加速試驗(yàn)75%RH的濕度進(jìn)行。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)3.光照試驗(yàn)供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi)，于照度4500Lux±500Lux下放置10天，于第5天和第10天取樣ICHQ1B規(guī)定：樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr近紫外能量不低于200w.hr/m2三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)4.低溫和凍融試驗(yàn)FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案”(1998.6發(fā)表)對(duì)于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過低溫或凍融試驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗(yàn)的一部分。如：凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn)4.低溫和凍融試驗(yàn)方法：模擬藥品在運(yùn)輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以上，一般進(jìn)行低溫試驗(yàn)；如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以下，一般進(jìn)行凍融試驗(yàn)。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)超常條件——介于影響因素試驗(yàn)和長期試驗(yàn)條件之間通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性新藥申請以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)1.一般要求：根據(jù)影響因素試驗(yàn)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點(diǎn)確定模擬市售包裝3批樣品，比長期放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末取樣，檢測考場指標(biāo)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行6個(gè)月，40℃/75%RH→30℃/65%RH三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)2.特殊要求：對(duì)采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，可不要求相對(duì)濕度如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等對(duì)采用半通透性容器包裝的制劑，應(yīng)在40℃±2℃、25％±5％RH條件下進(jìn)行如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)2.特殊要求：乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH條件下進(jìn)行熱敏感藥物制劑，需在冰箱(4～8℃)冷藏保存的可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進(jìn)行三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（三）長期試驗(yàn)新藥申請以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。主要考察原料藥或制劑在市售包裝條件下，在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（三）長期試驗(yàn)?zāi)M市售包裝的3批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下進(jìn)行取樣時(shí)間點(diǎn)：第一年每3個(gè)月末一次第二年每6個(gè)月末一次以后每年末一次三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請對(duì)制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性。四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)貯存條件包裝材料/容器有效期確定五、國際氣候帶第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.國際氣候帶分布?xì)夂驇Б駵貛в?、北歐、加拿大俄羅斯21℃45%RH氣候帶Ⅱ亞熱帶美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）25℃60%RH氣候帶Ⅲ

干熱帶伊朗、伊拉克、蘇丹30℃35%RH氣候帶Ⅳ

濕熱帶巴西、加納、印度尼西亞尼加拉瓜、菲律賓30℃70%RH五、國際氣候帶第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)2.對(duì)我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的思考①我國氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認(rèn)為屬于氣候帶Ⅱ；②盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。③進(jìn)口中國的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則，進(jìn)行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH條件的長期留樣穩(wěn)定性研究。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批次和規(guī)模包裝及放置條件考察時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目分析方法顯著變化應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.樣品的批次和規(guī)模①

批次影響因素試驗(yàn)采用1批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)采用3批樣品進(jìn)行②規(guī)模穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模的產(chǎn)品六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.樣品的批次和規(guī)模原料藥:

所考察的三批樣品至少應(yīng)為中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。制劑:

所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模，另一批的批量在合理的情況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡量采用不同批次的原料藥生產(chǎn)。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)2.包裝及放置條件①

包裝一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與上市包裝一致，以進(jìn)一步驗(yàn)證②放置條件放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品貯藏、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)2.包裝及放置條件例如：塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射液等此類產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以驗(yàn)證是否存在水分/溶劑的丟失。加速試驗(yàn)：40℃±2℃、RH20%±5%長期試驗(yàn)：25℃±2℃、RH40%±10%或30℃±2℃、RH35%±5%六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)3.考察時(shí)間點(diǎn)①一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品質(zhì)量;②根據(jù)對(duì)藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)和穩(wěn)定性趨勢評(píng)價(jià)的要求來設(shè)置;如長期試驗(yàn)中，總的考察時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期;對(duì)于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時(shí)間點(diǎn);對(duì)于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點(diǎn)、終點(diǎn)考察。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)4.考察項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。

①物理穩(wěn)定性②化學(xué)穩(wěn)定性③微生物學(xué)穩(wěn)定性六、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)5.顯著變化如樣品發(fā)生了顯著變化，則改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:性狀超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定1含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定2有關(guān)物質(zhì)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定3結(jié)晶水發(fā)