藥品注冊-藥物的穩(wěn)定性試驗

第八節(jié)

藥物的穩(wěn)定性試驗藥物的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗主要內(nèi)容一、穩(wěn)定性研究目的意義二、穩(wěn)定性研究的特點三、穩(wěn)定性研究的試驗方法四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果五、國際氣候帶六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點七、穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容一、穩(wěn)定性研究目的意義第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗通過對藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下穩(wěn)定性研究，掌握藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝形式、保存條件和有效期的確定提供依據(jù)。最終目的：保障臨床用藥安全有效藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標。一、穩(wěn)定性研究目的意義第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品二、穩(wěn)定性研究的特點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗1.具有整體性和系統(tǒng)性與質(zhì)量標準項目和限度確立的關(guān)系所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法,并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù)與制劑處方工藝的關(guān)系如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝是否合理。穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性二、穩(wěn)定性研究的特點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗2.具有階段性申請臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定申請生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲存條件和有效期上市后：繼續(xù)進行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，確定最終的有效期二、穩(wěn)定性研究的特點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗2.具有階段性貫穿始終不同階段要求不同臨床前研究擬上市研究上市后研究影響因素試驗加速試驗長期試驗三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗影響因素試驗加速試驗長期試驗（一）（二）（三）三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗三種試驗的比較時間條件目的影響因素試驗10天最為劇烈初步確定包裝容器和材料，估測加速與長期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗6個月較為劇烈初步評估正常條件下放置更長時間的穩(wěn)定性。長期試驗時間最長貫穿始終模擬上市產(chǎn)品的儲存條件是確定有效期、儲存條件和包裝材料的最終依據(jù)。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗新藥:原料藥和制劑均應(yīng)進行該項試驗制劑的穩(wěn)定性試驗可以在處方篩選和工藝設(shè)計過程中進行仿制藥:鼓勵研發(fā)企業(yè)進行制劑的影響因素考察三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗原料藥:將一批供試品置適宜的開口容器中(量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進行試驗。制劑:將供試品，如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋，以保持嚴封的完整性)，除去外包裝，置適宜開口容器中進行三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗1.高溫試驗60℃下放置10天，第5天和第10天取樣，檢測評價指標若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗ICH規(guī)定的試驗溫度為:

高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃進行。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗2.高濕試驗在25℃、90％±5％RH下放置10天，第5天和第10天取樣，指標應(yīng)包括吸濕增重項若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗ICH規(guī)定的試驗濕度為:

高于加速試驗75%RH的濕度進行。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗3.光照試驗供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi)，于照度4500Lux±500Lux下放置10天，于第5天和第10天取樣ICHQ1B規(guī)定：樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr近紫外能量不低于200w.hr/m2三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗4.低溫和凍融試驗FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案”(1998.6發(fā)表)對于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過低溫或凍融試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗的一部分。如：凝膠劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（一）影響因素試驗4.低溫和凍融試驗方法：模擬藥品在運輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進行低溫試驗；如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進行凍融試驗。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（二）加速試驗超常條件——介于影響因素試驗和長期試驗條件之間通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性新藥申請以及已有國家標準品種的申請，均需進行該項試驗三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（二）加速試驗1.一般要求：根據(jù)影響因素試驗、產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點確定模擬市售包裝3批樣品，比長期放置溫度至少高15℃的條件下進行一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進行6個月試驗，在試驗期間第1、2、3、6個月末取樣，檢測考場指標不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變化時，應(yīng)改變條件重新進行6個月，40℃/75%RH→30℃/65%RH三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（二）加速試驗2.特殊要求：對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，可不要求相對濕度如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等對采用半通透性容器包裝的制劑，應(yīng)在40℃±2℃、25％±5％RH條件下進行如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（二）加速試驗2.特殊要求：乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH條件下進行熱敏感藥物制劑，需在冰箱(4～8℃)冷藏保存的可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進行三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（三）長期試驗新藥申請以及已有國家標準品種的申請，均需進行該項試驗。主要考察原料藥或制劑在市售包裝條件下，在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（三）長期試驗?zāi)M市售包裝的3批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下進行取樣時間點：第一年每3個月末一次第二年每6個月末一次以后每年末一次三、穩(wěn)定性研究的試驗方法第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究在藥品獲準生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更，一般應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗影響因素試驗加速試驗長期試驗貯存條件包裝材料/容器有效期確定五、國際氣候帶第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗1.國際氣候帶分布氣候帶Ⅰ溫帶英國、北歐、加拿大俄羅斯21℃45%RH氣候帶Ⅱ亞熱帶美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）25℃60%RH氣候帶Ⅲ

干熱帶伊朗、伊拉克、蘇丹30℃35%RH氣候帶Ⅳ

濕熱帶巴西、加納、印度尼西亞尼加拉瓜、菲律賓30℃70%RH五、國際氣候帶第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗2.對我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗條件的思考①我國氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認為屬于氣候帶Ⅱ；②盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。③進口中國的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則，進行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH條件的長期留樣穩(wěn)定性研究。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗樣品的批次和規(guī)模包裝及放置條件考察時間點考察項目分析方法顯著變化應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗1.樣品的批次和規(guī)模①

批次影響因素試驗采用1批樣品進行加速試驗和長期試驗采用3批樣品進行②規(guī)模穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模的產(chǎn)品六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗1.樣品的批次和規(guī)模原料藥:

所考察的三批樣品至少應(yīng)為中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。制劑:

所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模，另一批的批量在合理的情況下可適當減小。該三批樣品應(yīng)盡量采用不同批次的原料藥生產(chǎn)。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗2.包裝及放置條件①

包裝一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與上市包裝一致，以進一步驗證②放置條件放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品貯藏、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗2.包裝及放置條件例如：塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射液等此類產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗應(yīng)在較低的相對濕度條件下進行，以驗證是否存在水分/溶劑的丟失。加速試驗：40℃±2℃、RH20%±5%長期試驗：25℃±2℃、RH40%±10%或30℃±2℃、RH35%±5%六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗3.考察時間點①一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品質(zhì)量;②根據(jù)對藥品理化性質(zhì)的認識和穩(wěn)定性趨勢評價的要求來設(shè)置;如長期試驗中，總的考察時間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期;對于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當增加取樣時間點;對于微生物學(xué)指標（無菌、細菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點、終點考察。六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗4.考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。

①物理穩(wěn)定性②化學(xué)穩(wěn)定性③微生物學(xué)穩(wěn)定性六、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點第八節(jié)藥物的穩(wěn)定性試驗5.顯著變化如樣品發(fā)生了顯著變化，則改變條件再進行試驗原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:性狀超出標準規(guī)定1含量測定超出標準規(guī)定2有關(guān)物質(zhì)超出標準規(guī)定3結(jié)晶水發(fā)