長期服用免疫抑制劑使用奈瑪特韋利托那韋處理及替代藥物注意事項(xiàng)

長期服用免疫抑制劑使用奈瑪特韋/利托那韋處理及替代藥物注意事項(xiàng)新型冠狀病毒肺炎診療明確推薦奈瑪特韋/利托那韋片等抗病毒治療方案。而對(duì)免疫抑制劑長期用藥患者的血藥濃度監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)，患者服用奈瑪特韋/利托那韋片后對(duì)部分免疫抑制劑血藥濃度影響顯著。奈瑪特韋片/利托那韋片是由兩種藥物組成，其中奈瑪特韋可以抑制新冠病毒復(fù)制，利托那韋可以抑制奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血藥濃度，提高藥效。

重點(diǎn)在于，利托那韋是不可逆的CYP3A強(qiáng)效抑制劑，可抑制了經(jīng)CYP3A酶代謝的藥物，臨床上常用的三種免疫抑制劑：他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司主要經(jīng)肝臟代謝酶細(xì)胞色素P3A4（CYP3A4）代謝，與奈瑪特韋片/利托那韋片具有顯著的相互作用。

與利托那韋（100mg）聯(lián)用，他克莫司和環(huán)孢素的總暴露量分別增加了57倍和5.8倍，CYP3A酶被抑制也可增加西羅莫司的血藥濃度。預(yù)示著患者在使用奈瑪特韋片/利托那韋片進(jìn)行抗新冠治療時(shí)，免疫抑制劑的使用不能按常規(guī)劑量計(jì)算。如果不能密切監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，應(yīng)禁止相關(guān)免疫抑制劑與奈瑪特韋片/利托那韋片聯(lián)用。在密切監(jiān)測血藥濃度的情況下，建議應(yīng)對(duì)免疫抑制劑的劑量調(diào)整進(jìn)行分層管理，還對(duì)使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療新冠的免疫抑制劑長期用藥患者制定他克莫司和環(huán)孢素的用藥指導(dǎo)，具體推薦見下圖。

圖1：使用奈瑪特韋片/利托那韋片期間CNI的藥物治療管理圖如條件允許，可在第3天監(jiān)測他克莫司谷濃度，評(píng)估是否需要服用一劑他克莫司（0.5mg）以維持治療所需的血藥濃度；**建議每日一次給藥；***建議恢復(fù)每日給藥2次。預(yù)計(jì)環(huán)孢素比他克莫司能更快恢復(fù)到基線劑量。對(duì)于免疫抑制劑長期用藥患者，認(rèn)為奈瑪特韋片/利托那韋片治療后免疫抑制劑的用藥方案調(diào)整繁瑣，可使用阿茲夫定、莫諾拉韋、安巴韋單抗/羅米司韋單抗、康復(fù)者恢復(fù)期血漿等抗新冠治療方案。

阿茲夫定為人工合成的核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為有活性的阿茲夫定三磷酸鹽。阿茲夫定三磷酸鹽能抑制重組逆轉(zhuǎn)錄酶活性，導(dǎo)致病毒DNA鏈合成中止。阿茲夫定為P-糖蛋白（P-gp）底物，

而環(huán)孢素為P-gp抑制劑，推測兩者有一定相互作用，聯(lián)用時(shí)需慎重。莫諾拉韋是抗病毒核糖核苷類似物，可通過病毒RNA聚合酶摻入病毒RNA，直接與鳥苷（G）或者腺苷（A）結(jié)合，導(dǎo)致病毒基因組中錯(cuò)誤累積，使RNA產(chǎn)物突變，從而抑制病毒復(fù)制。建議莫諾拉韋用于非住院的新冠患者。目前未發(fā)現(xiàn)與其他藥物有明顯相互作用。

安巴韋單抗/羅米司韋單抗通過阻止新冠病毒與宿主細(xì)胞ACE2受體結(jié)合以及后續(xù)膜融合、從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞，發(fā)揮中和病毒作用。同時(shí)安巴韋單抗/羅米司韋單抗均不通過細(xì)胞色素P450酶代謝，不會(huì)影響環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司的代謝。

康復(fù)者恢復(fù)期血漿能迅速與新冠病毒特異性結(jié)合，中和或清