凝血途徑及凝血相關化驗指標意義和華法林、低分子肝素、阿加曲班等抗凝藥臨床使用、出血處理及換藥停藥

凝血途徑及凝血相關化驗指標意義和華法林、低分子肝素、阿加曲班等抗凝藥臨床使用、出血處理及換藥停藥凝血途徑及凝血相關化驗指標意義凝血途徑分為內源性及外源性凝血途徑（圖1）1）凝血酶原時間（PT）

PT指在受檢血漿中加入Ca2+

和組織因子或組織凝血活酶情況下，觀察血漿凝固時間。是反應外源性凝血途徑的重要指標，反應I、II、V、VII、X各個因子的活性。測定值超過正常對照值

3秒以上即為異常。2）活化部分凝血酶時間測定（APTT）

APTT是指在被檢血漿中加入活化部分凝血活酶時間試劑（包括接觸因子激活劑）和Ca2+

情況下，血漿凝固所需的時間。是反應內源性凝血途徑的重要指標，反應凝血因子XII、XI、IX、VIII、X、V、II等的活性，也可以反應肝素抗凝的效果。測定值超過正常對照值

10秒以上即為異常。3）凝血酶時間測定（TT）。TT指在血漿中加入「標準化」凝血酶，到出現(xiàn)纖維蛋白絲所需的時間。測定值超過正常對照值3秒以上即為延長，提示低（無）纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥及血中纖維蛋白原降解產(chǎn)物增高；血液中含有肝素或者類似肝素的物質（如肝素治療中、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）?？s短無明顯臨床意義。4）纖維蛋白原（FIB）。纖維蛋白原是在受檢血漿中加入一定量凝血酶，使血漿中的纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，從而計算纖維蛋白原的含量，通常為2～4g/L。FIB降低提示DIC、原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎、肝硬化等，升高提示糖尿病、急性心肌梗死、急性腎小球腎炎、休克、大手術等。5）國際標準化比值（INR）?；颊吣冈瓡r間與正常凝血酶原時間經(jīng)過矯正后的值，可減少不同廠家凝血活酶試劑對于結果的影響，因而可用于對于華法林等抗凝藥物抗凝水平的監(jiān)測。6）纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）。纖維蛋白原和纖維蛋白被分解后的產(chǎn)物，反應纖維蛋白的溶解功能。正常值為0～5μg/mL。升高反應纖溶系統(tǒng)亢進。7）D-二聚體（D-D）。交聯(lián)的纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，可用于輔助深靜脈血栓、肺栓塞及DIC的診斷。常用抗凝藥物常用的抗凝藥物都分為口服及注射制劑?？诜幬锇ňS生素K拮抗劑華法林（凝血因子II、VII、IX、X），Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）以及II因子（凝血酶）抑制劑（達比加群）。注射藥物包括Xa因子抑制劑（磺達肝癸鈉），抗凝血酶激活劑（普通肝素，增加抗凝血酶對于II、IX、X、XI、XII因子的抑制作用）以及低分子肝素（II、Xa因子抑制劑）。此外，還有凝血酶的直接抑制劑（比伐盧定及阿加曲班）也可起到抗凝的作用。01.

華法林1）機制：作為維生素K拮抗劑，華法林可以抑制凝血因子II、VII、IX、X的羧化過程。2）起效時間：華法林經(jīng)胃腸道吸收，半衰期為36～42小時，經(jīng)肝臟代謝?？诜?～7天出現(xiàn)抗凝作用。3）劑量：建議1～3mg起始口服，可在2～4周達到目標范圍，不建議負荷量使用。對于需要快速抗凝的患者，可以疊加使用普通肝素或者低分子肝素5天以上。待INR達到目標值2天以上后，停用肝素。4）監(jiān)測指標及頻率：住院患者口服華法林2～3天后開始每1～2天監(jiān)測INR，至達到目標值后至少2天，此后根據(jù)穩(wěn)定性調整頻率，出院后每4周監(jiān)測1次，最長可以3個月監(jiān)測1次。5）基因型：需要檢測VKORC1及CYP2C9基因，GG及*1/*1為快代謝型，AA及*2/*2或*3/*3為慢代謝型，劑量相對減少。02.新型口服抗凝藥1）以下是3種Xa因子抑制劑及IIa因子抑制劑的藥理特點，均通過腎臟清除。除達比加群外，均不同程度依賴肝臟細胞色素P系統(tǒng)進行代謝。因此，肝腎功能中重度損害的患者，上述藥物慎用或禁用。肌酐清除率小于15mL/min時，禁用相關藥物。2）藥物的相互作用。達比加群是無活性的前體藥物，在肝臟經(jīng)酯酶水解代謝，與細胞色素P系統(tǒng)無關。Xa因子抑制劑均不同程度經(jīng)細胞色素P系統(tǒng)代謝，其中依度沙班影響相對較小。3）藥物的劑量03.低分子肝素1）劑量：那屈肝素鈣（低分子肝素鈣，速碧林）使用劑量為0.1mL/10kg，治療性用藥為每日2次，預防性用藥為每日1次注射。依諾肝素鈉（低分子肝素鈉，克賽）使用劑量為0.4mL日一次或日兩次皮下注射。建議治療不超過10天。2）注意事項：肝素及低分子肝素使用可能導致患者出現(xiàn)血小板減少癥，普通肝素使用后發(fā)病率更高，通常發(fā)生于應用肝素后5～14天。表現(xiàn)為血小板計數(shù)異常減低，可能同時出現(xiàn)血栓形成，即肝素誘導的血小板減少癥（HTT）。針對此類患者，應暫停肝素類藥物治療，改用比伐盧定、阿加曲班等其他抗凝藥物。04.凝血酶抑制劑（阿加曲班）1）劑量：缺血性腦梗死后2日內60mg/日持續(xù)靜脈滴注，后5日10mg日兩次緩慢靜脈輸液。2）注意事項：阿加曲班主要由肝臟代謝，因此，肝功能異常需減量，僅有腎功能異常無需調整劑量。臨床應用抗凝藥物的主要應用場景為房顫及換瓣術后，靜脈系統(tǒng)血栓，如肺靜脈栓塞、靜脈竇血栓等以及部分骨科大手術后。本文主要探討神經(jīng)系統(tǒng)常見的類型，即房顫、靜脈血栓患者。01.房顫對于房顫患者，首先應該使用

CHADS2

或CHADS2-VASc量表進行評分：評分為

0分的患者，可以使用抗板治療；≥2

分的患者，如果沒有明顯禁忌，都應該使用抗凝治療。同時，可以采用

HAS-BLED量表對于出血風險進行評估：≥3分的患者，出血風險較高。對于合并機械性瓣膜患者，尤其是風濕性二尖瓣病合并房顫或植入人工瓣膜的患者優(yōu)先考慮華法林。二尖瓣及植入兩個瓣膜患者INR控制于2.5～3.5；主動脈瓣置換術患者INR控制于2～3。對于非瓣膜性房顫的患者，可考慮換用新型抗凝藥物，不需要監(jiān)測INR，如服用華法林，INR控制于2～3。02.靜脈竇血栓對于靜脈竇血栓的患者，早期使用肝素或者低分子肝素（按公斤體重調整劑量：體重<50kg，4000U，0.4mL；體重50～70kg，6250U，0.6mL；體重>70kg，10000U，0.8mL，均為皮下注射，2次/d），常規(guī)使用2周。同期口服華法林，控制INR至2～3。臨床癥狀改善明顯患者，可繼續(xù)口服華法林3個月，病因不明的高凝狀態(tài)患者，可口服6～12個月。復發(fā)患者可終身服藥。03.深靜脈血栓對于非腫瘤的下肢靜脈血栓或者肺栓塞患者，建議直接使用新型口服抗凝藥，或使用低分子肝素合并華法林，在INR達標后24小時，停用低分子肝素。腫瘤源性患者首選低分子肝素抗凝，也可以使用華法林或新型口服抗凝藥。服用時間上，不伴有腫瘤、繼發(fā)于手術或者一過性危險因素的下肢深靜脈血栓或者肺栓塞患者，建議抗凝3個月。無明顯誘因或伴有腫瘤的患者，建議抗凝3個月后，進一步進行評估是否需要延長抗凝時間?？鼓鲅筇幚?1.新型抗凝藥對于新型抗凝藥，口服時不需要常規(guī)檢測凝血指標。目前，PT延長可以定性反應存在Xa因子抑制劑，APTT延長可以定性反應存在達比加群，但是尚不能用于定量監(jiān)測。一般情況下，停藥12～24小時候凝血功能恢復正常，對于腎功能重度損害或者危及生命的患者可以輸注凝血酶原復合物濃縮物等。服用達比加群的患者，可以考慮血液透析治療。02.華法林03.肝素。肝素過量的患者，可以靜注或者靜點硫酸魚精蛋白。換藥及停藥01.換藥注意：由于新型抗凝藥可能對于INR值有一定影響，因此，尤其是華法林替換新型抗凝藥時，建議在下一次藥物服用前取血測量INR。1）華法林替換新型抗凝藥：由于華法林需要等待5～10天，才能得到目標范圍，因此推薦將華法林與新型抗凝藥疊用一段時間至INR達到目標范圍。停用新型抗凝藥后24小時再次測量INR，以保證達到目標范圍。2）新型抗凝藥替換華法林：INR小于2.0時，可以直接換用新型抗凝藥；INR2.0～2.5時，第二天開始；INR＞2.5時，建議考慮華法林的半衰期（36～42小時）待INR降至2.5以下，再行換藥。3）肝素及低分子肝素與新型抗凝藥：停用新型口服抗凝藥后，下一次計劃使用時可開始肝素治療。停用肝素后可以直接開始新型抗凝藥口服。4）新型抗凝藥不同種類間的替換：計劃服用下一次藥物時，可直接開始其他種類藥物。5）抗板藥與新型抗凝藥：停用抗板藥物后，可以直接開始使用抗凝藥物。02.停藥1）手術治療，一般術前5天停用華法林，根據(jù)血栓風險選擇是否使用橋接治療。①

血栓栓塞風險較低的患者，可以不采用橋接治療；②

中度血栓栓塞風險患者，術前使用低劑量普通肝素或者預防劑量的低分子肝素皮下注射，術后開始低劑量肝素與華法林重疊；③

高度血栓栓塞風險患者，INR下降時（約術前2日），開始全劑量普通肝素或者低分子肝素治療，術前持續(xù)靜脈應用普通肝素至術前6小時停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術前24小時停用。2）妊娠，華法林有較強的致畸作用。因此，妊娠前3個月華法林相對禁忌，如經(jīng)濟條件許可，可考慮換為低分子肝素治療。03.漏服或者過量1）華法林漏服或者過量后，立即檢測INR值，根據(jù)結果回報調整口服劑量。對于新型抗凝藥，漏服1