藥物化學(xué)人衛(wèi)版

第四章

循環(huán)系統(tǒng)藥物心腦血管疾病冠心病腦卒中腦栓塞高血壓心律失常心力衰竭心絞痛高血脂動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管的藥物

強(qiáng)心藥抗心絞痛抗心律失?？垢哐獕航笛幬锟寡ㄋ幾饔冒悬c(diǎn)

受體：α、β、血管緊張素Ⅱ等

離子通道：鈣、鈉、鉀等酶：ACEHMG-CoA還原酶等

一

概述二

β-受體阻滯劑類別三構(gòu)效關(guān)系四典型藥物第一節(jié)β-受體阻滯劑

（β-adrenergicreceptorblockagents）一、概述

β-受體阻滯劑是20世紀(jì)60～70年代發(fā)展起來的一類心血管藥物，它的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)史上的重要里程碑之一。此類的第一個(gè)藥物普萘洛爾的發(fā)明者JamesW.Black于1988年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

β-受體阻滯劑具有降低血壓，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量等作用。臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛，降低血壓，治療心肌梗死，偏頭痛、青光眼等疾病，是一類應(yīng)用較廣泛的血管疾病治療藥。腎上腺素類化合物是人體內(nèi)生物合成和分泌的一類化學(xué)物質(zhì)，具有兒茶酚胺（Catecholamines.CA）結(jié)構(gòu)，體內(nèi)存在的兒茶酚胺有腎上腺素（AE）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）。腎上素能受體包括α、β受體。α受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升。

相反阻斷時(shí)，主要用于降血壓，改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。β受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排出量；同時(shí)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松馳支氣管平滑肌。臨床上用于升高血壓，抗休克，止血和平喘。β受體阻滯時(shí)，用于治療高血壓，心律失常和緩解心絞痛。β受體又分為β1、β2和β3亞型：

β1主要分布在心臟，刺激受體使心臟心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，從而增加心輸出量，血壓上升，腎臟也含有β1受體它控制腎素的釋放。腎素在血管收縮作用的血管緊張素II的形成中起重要作用。

β2受體主要分布于血管和支氣管平滑肌，使其松馳、興奮時(shí)，用于平喘和改善微循環(huán)，及防早產(chǎn)。

β3受體主要分布在脂肪組織。有些器官同時(shí)存在著兩種亞型，但比例不一樣

β受體阻滯時(shí)，對(duì)不同的受體的抑制作用產(chǎn)生的臨床作用也不同。對(duì)心臟選擇作用的藥物在用于治療心律不齊，心絞痛時(shí)，可避免引起支氣管收縮的副作用，但降壓作用往往較小，對(duì)血管選擇性較強(qiáng)的藥物有利于治療高血壓疾病。發(fā)現(xiàn)

β-受體阻滯劑，最初是從β型擬腎上腺素--異丙腎上腺素的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)的。經(jīng)過大量結(jié)構(gòu)改造，形成了二類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的一大類藥物：芳氧丙醇胺類（胺基丙醇型）芳乙醇胺類（胺基乙醇型）

臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等偏頭痛、青光眼，是一類應(yīng)用較廣泛的血管疾病治療藥。

分類：（1）非選擇性β-受體阻滯劑，eg，普茶洛爾，缺點(diǎn)是抑制心臟功能，對(duì)支氣管疾病者可誘發(fā)哮喘。（2）選擇性β1-受體阻滯劑：eg，比索洛爾（美地洛爾）：降低藥物的副作用，較少地發(fā)生支氣管痙攣，適宜哮喘病人使用。該類藥物對(duì)心臟的β1受體具有高度選擇性，對(duì)外周受體拮抗作用較弱。（3）非典型的β受體阻滯劑：eg，拉貝洛爾兼有α受體阻滯劑或血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑，尤其適用于治療重癥高血壓。（4）超短效β-受體阻滯劑，eg，艾可洛爾（一）、非選擇性β-受體阻滯劑

在正常人心肌中。β1-受體占75%～78%，β2-受體占20%～25%。這類藥物對(duì)β1、β2受體同時(shí)受到阻滯，在治療心律不齊、心絞痛和高血壓的同時(shí)，由于對(duì)β2同時(shí)被阻斷，可引起支氣管痙攣和糖代謝的副反應(yīng)，故禁用哮喘和糖尿病患者。（二）、選擇性β1-受體阻滯劑

這類藥物對(duì)β1具有較高的選擇性，主要影響心臟，對(duì)支氣管和糖代謝影響較小?？缮饔糜谙吞悄虿』颊?。故在心血管疾病治療上有其優(yōu)越性。

4-取代的苯氧丙醇胺類化合物

4-醚取代類化合物倍他洛爾：作用強(qiáng)，維持時(shí)間長，可用于治療高血壓。比索洛爾：對(duì)胰腺β1受體抑制較輕，特別適合用于治療糖尿病患者的高血壓。美托洛爾：無內(nèi)在擬交感活性，不良反應(yīng)較少。

4-胺取代類化合物普拉洛爾：阿替洛爾、醋丁洛爾都是選擇性較強(qiáng)的β1受體阻滯劑。

大多結(jié)中苯環(huán)對(duì)位取代有選擇性較強(qiáng)的β1受體阻滯劑。后來發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上其他位置的取代也會(huì)得到選擇性較強(qiáng)的β1受體阻滯劑。且側(cè)鏈氨基部分對(duì)活性的也是很重要的，可與受體形成氫鍵，能產(chǎn)生很強(qiáng)的藥理活性。（三）、非典型β-受體阻滯劑（混合型α/β受體阻滯劑）拉貝洛爾：

兼有α1受體阻滯作用的非選擇性β受體阻滯劑，其特點(diǎn)是在降低血壓和外周阻力時(shí)，并不減弱靜息時(shí)的心率，對(duì)心排出量影響也較小。卡維地洛：具有β-受體阻滯作用外，明顯的外周血管擴(kuò)張作用，可有效地控制高血壓，具有抗心律失常和抗心絞痛作用。對(duì)心肌具有保護(hù)作用（四）、超短效β-受體阻滯劑軟藥（softdrug）這類藥物有艾司洛爾、氟司洛爾、蘭地洛爾（Landiolol）與前藥的異同點(diǎn)：前藥：藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效使，則稱原來的藥物為母體藥物，修飾后，得到的化合物為前體藥物。

軟藥：設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排除體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物被稱為軟藥。兩者設(shè)計(jì)過程不同，前藥是將有活性的藥物在體外轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕』驔]有活性，體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性物而起作用。而軟藥則使體外有活性的藥物進(jìn)入體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為沒有活性的藥物。三、構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)1、芳環(huán)及其取代基

β-受體阻斷劑對(duì)芳香部分要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、茶、芳雜環(huán)和稠環(huán)。環(huán)上的取代基可以是吸電子或推電子基，芳環(huán)的種類或取代基的位置與β-受體拮抗活性的選擇性有關(guān)。在芳氧基丙醇胺類中，芳環(huán)為萘基或結(jié)構(gòu)上類似于萘的鄰位取代苯基化合物，選擇性較低，為非選擇性。一般認(rèn)為對(duì)位引入取代的化合物對(duì)β1有較好的選擇性。

2、芳環(huán)與氨基間的距離

β-受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)要求與β-受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素相似。

3、立體選擇性

β-受體阻斷劑的側(cè)鏈部分在受體上的結(jié)合部位與β-受體激動(dòng)劑的結(jié)合部位相同，它們的立體選擇性是一致的，即苯乙醇胺類，同醇羥基相連的β-碳原子R構(gòu)型具有較強(qiáng)的β-受體阻斷作用，其對(duì)映體S構(gòu)型的活性則大大降低甚至消失。胺基乙醇類：同醇-OH相連的β-碳原子為R-構(gòu)型，具較強(qiáng)的β-受體阻斷作用，其S-構(gòu)型的活性大為下降，直至消失。胺基丙醇類：由于氧原子的插入，使連于手性碳原子上的取代基先后次序的排列發(fā)生了改變，其S-構(gòu)型在立體結(jié)構(gòu)上與胺基乙醇類的R-構(gòu)型相當(dāng)。4、側(cè)鏈取代基側(cè)鏈氨基上取代基對(duì)β-阻斷活性的影響大體上與β激動(dòng)劑相似，側(cè)鏈上的β-羥基是藥物分子與受體結(jié)合的必需基團(tuán)，側(cè)鏈α位一般無取代。

氮原子取代常為仲胺結(jié)構(gòu)，伯胺也有活性，但不如仲胺；而仲胺中以異丙基或叔丁基取代活性最高；烷基碳原子數(shù)太少（<3）或N、N一雙取代，常使活性下降。作用強(qiáng)度次序大致為：叔丁基＞異丙基＞仲丁基＞異丁基＞仲戊基＞環(huán)丙基。氮原子兩個(gè)氫均被烷基取代，活性降低。氮原子帶有芳基，活性消失。四、典型藥物鹽酸普茶洛爾（心得安）

結(jié)構(gòu)：左旋體活性強(qiáng)，但臨床上用外消旋體。S構(gòu)型強(qiáng)，R構(gòu)型作用弱。理化性質(zhì)：（1）水溶液顯弱酸性，因?yàn)閺?qiáng)酸弱堿鹽（2）對(duì)熱或堿穩(wěn)定，酸或光不穩(wěn)定，光氧化分解變質(zhì)；在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解。（3）水溶液/硅鈣酸——淡紅色沉淀雜質(zhì)及雜質(zhì)來源：來源于未反應(yīng)完的原料α-萘酚，重氮苯磺酸鹽反應(yīng)——橙紅色——可以作為鑒別反應(yīng)和雜質(zhì)控制。體內(nèi)代謝：

本品游離堿的親脂性較大，主要在肝臟代謝。因此肝損害病人慎用。用于游離堿的高度脂溶性，易透過神經(jīng)組織，產(chǎn)生中樞效應(yīng)。主要水解生成α-萘酚，再以葡萄糖醛酸甙排出；或側(cè)鏈氧化成羧基。合成：三部分可以有兩條合成路線，即

或這也是合成芳氧丙醇胺類β-受體阻滯通用方法。

如果先將環(huán)氧氯丙烷與脂肪胺（異丙胺）反應(yīng)制備成堿性側(cè)鏈氯代物，然后再與酚類縮合，由于氯代堿性側(cè)鏈在堿性條件下與酚縮合前易形成碳正離子，會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，生成β-羥甲基異構(gòu)體。藥理作用：

對(duì)β1、β2

受體有相等的親和力，無內(nèi)在擬交感活性?？诜胀耆?，肝臟首過效應(yīng)顯著，個(gè)體差異大。口服吸收血藥濃度個(gè)體差異可達(dá)20倍。半衰期較短，越4小時(shí)。最初用于治療心絞痛，在臨床抗心絞痛實(shí)驗(yàn)中，又發(fā)現(xiàn)其具有抗高血壓性質(zhì)，從而在隨后幾十年廣泛用于抗高血壓，同時(shí)具有良好的抗心律失常作用，被快速推廣用于心律失常的治療藥物。因?yàn)橹苄愿?，能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)該品也用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)疾病，如焦慮癥。常用于多種原因引起的起律失常，也可用于心絞痛、高血壓。主要副作用（缺點(diǎn)）：高度的脂溶性、易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞效應(yīng)，可引起支氣管痙攣及哮喘。

一

概述二

二氫吡啶類三苯并硫氮卓類

四其他類第二節(jié)鈣通道阻滯劑（calciumchannelblockers）一、概述是一類在通道水平上選擇性地阻滯鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的藥物。又稱鈣離子拮抗劑。能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，降低外周血管阻力。

臨床上鈣通道阻滯劑用于抗心絞痛，抗心律失常和抗高血壓，充血性心臟病，防止心肌局部缺血的復(fù)發(fā)，是一類治療缺血性心肌病的重要藥物。鈣離子通道存在多種類型（L、T、N、P等），但L型鈣通道最為重要。鈣離子阻滯劑作用機(jī)理：鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮——收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。興奮-收縮偶聯(lián)作用發(fā)生在心血管系統(tǒng)內(nèi)，鈣離子扮演了細(xì)胞信使這個(gè)角色，能夠聯(lián)結(jié)細(xì)胞內(nèi)外的興奮效應(yīng)。心肌在收縮過程中，需要Ca++參與，則Ca++內(nèi)流或細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca++釋放。Ca++離子阻滯劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca++經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度的藥物。使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的Ca++，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，同時(shí)血管松馳，外周血管阻力下降，血壓下降，因而減少心肌作動(dòng)量和耗氧量。也是鈣通道阻滯劑抗心緩絞痛的主要機(jī)制。鈣通道阻滯劑（L-型）的分類：

1,4-二氫吡啶類硝苯地平苯并硫氮卓類地爾硫唑苯烷基胺類維拉帕米其他類氟桂利嗪

臨床上使用的主要是1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑二、二氫吡啶類（DihydropridinesDHP）（-dipine后綴）二氫吡啶類是目前臨床上特異性最高，作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑。又稱地平類。該類藥物能選擇地作用于血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，為較好的抗心絞痛藥物及抗高血壓藥物，且在整體條件下不抑制心臟，不良反應(yīng)小。

第一個(gè)用臨床上的是硝苯地平（心痛定、利心平），臨床上特異性高，作用強(qiáng)，具有強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用，低劑量能降低心絞痛發(fā)作率。首先用于重癥高血壓，也用于治療心肌梗塞，減慢心率，心力衰竭，是第一代DHP。且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，較為安全，因此應(yīng)用較廣泛，為抗血壓一線用藥。二氫吡啶類化合物最早出現(xiàn)于1882年，當(dāng)時(shí)，Hantzsch在合成取代吡啶化合物時(shí)將此類化合物作為中間體。

然而直到20世紀(jì)70年代初，1，2-二氫吡啶類化合物的藥理性質(zhì)才被完全了解。

Hantzsch反應(yīng)生成了一個(gè)對(duì)稱化合物，在這個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)中，3，5位有兩個(gè)相同的酯，而2，6位是兩個(gè)相同的取代烷基。通過后續(xù)對(duì)C-4取代基R1，C-2和C-6的烷基以及1位NH的取代基修飾，確定了這類化合物的基本結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

1，4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)類化合物，當(dāng)2，6位或3，5位所連接的烷基或羧酸酯不同，4位上有取代基則化合物具手性。

在鈣通道阻滯劑中，二氫吡啶類為特異性高，作用很強(qiáng)的一類藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等，可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心苷合用。作用特點(diǎn)

硝苯地平為第一代二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑。而第二代DHP類的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用更強(qiáng)大，對(duì)血管具有高度的選擇性。則第三代DHP類除有第二代的特點(diǎn)外，半衰期長，作用維持時(shí)間長。

硝苯地平后的鈣通道阻滯劑主要有一下特點(diǎn)：

（1）、更高的血管選擇性；具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。（2）、針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng)（如冠狀血管、腦血管），以增加這些部位的血流量；（3）、減少迅速降壓和交感激活的副作用；（4）、改善并增強(qiáng)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。尼卡地平：適用于各種缺血性腦血管疾病，風(fēng)濕性心臟病及各類型心絞痛，并用于高血壓的治療。（腦血管擴(kuò)張藥）尼索地平：適應(yīng)于治療心衰和高血壓危象、作用迅速。比尼莫冠脈擴(kuò)張作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長，耐變性好。尼莫地平：腦血管擴(kuò)張藥，由于3位為甲氧乙基酯5位為異丙酯，C4為干性。藥品為消旋體。進(jìn)入體內(nèi)后能透過血膽屏障，作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病。尼群地平：腦血管擴(kuò)張性抗高血壓藥氨氯地平：起效慢，但使用持續(xù)時(shí)間長，可以直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用?？蓴U(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量。另外擴(kuò)張缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠心病人的心肌供氧量增加。適用于心絞痛、缺血性心臟病，也是理想的抗血壓藥物。構(gòu)效關(guān)系：1、1.4-二氫吡啶是活性必需，環(huán)上氮不被取代時(shí)活性最佳，若改變?yōu)檫拎t活性消失。2、2.6一位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。3、3.5一位取代基為酯基是活性必需。若變換成乙?；?CN（氰基）則活性大為降低。C3、C5位為不同酯基為手性中心，酯基大小對(duì)活性影響不大，但不對(duì)酯基影響作用部位。4、C4為手性碳時(shí)，有立體選擇作用，即異構(gòu)之間活性有較大的差別。C4位苯環(huán)上取代以鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳，對(duì)位取代活性下降。因?yàn)樯婕半娮蛹傲Ⅲw效應(yīng)的緣故。C4以取代苯基最強(qiáng)，改為雜環(huán)作用變?nèi)?。典型藥物：硝苯地平（Nifedipine）結(jié)構(gòu)與命名：理化性質(zhì)：本品遇光不穩(wěn)定，在光照和氧化劑存在下發(fā)生光催化歧化反應(yīng)，分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物，一是二氫吡啶芳構(gòu)化吡啶衍生物；另一個(gè)是能使硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基苯吡啶衍生物。故在生產(chǎn)和貯存過程中注意避光。體內(nèi)代謝硝苯地平在體內(nèi)經(jīng)過二氫吡啶的氧化，酯基水解、氧化和環(huán)化等途徑。其體內(nèi)的代謝物均無活性。作用機(jī)理：主要抑制心肌及血管平滑肌細(xì)胞膜的鈣離子經(jīng)慢通道內(nèi)流，使血壓下降和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。藥理作用：具有較強(qiáng)的減弱心肌收縮及平滑肌松馳作用。作用比硝酸甘油強(qiáng)20倍。低劑量能降低心絞痛發(fā)作率。首先用于重癥高血壓，也用于心肌梗塞及心力衰竭，但無抗心律失常作用。臨床上用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛、也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，對(duì)頑固性、重癥高血壓也有療效。合成

Hantzsch（漢秋希）法適用于制備對(duì)稱取代的吡啶衍生物。由于采用2分子β-二羰基化合物，使雜環(huán)上的取代基位置呈對(duì)稱性，醛基碳原子則成吡啶環(huán)上γ-碳原子。苯磺酸氨氯地平結(jié)構(gòu)：分子中C4位含有手性，為手性化合物作用特點(diǎn)：

降壓作用左旋體是右旋體的1000倍。即氨氯地平的有效成分是左旋體。右旋體不但幾乎沒有降壓作用，且不良反應(yīng)來自于右旋體。因而苯磺酸左旋氨氯地平較外消旋體有更高效、安全性更好。長效抗高血壓藥。我國擁有苯磺酸左旋氨氯地平的獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

三、苯并硫氮卓類

屬于這一類的藥物主要有地爾硫卓（Diltiazem）和尼克硫卓(nictiazem)等，以地爾硫卓最為突出，是一個(gè)高度特異性的鈣通道阻滯劑，廣泛用于治療變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病及陳舊性心肌梗塞死引起的心絞痛。對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用或使硬化斑塊消退的新拮抗劑。地爾硫卓：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：作用特點(diǎn)是一個(gè)高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)血管作用，特別是對(duì)大的動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)均有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，血管擴(kuò)張作用有很強(qiáng)的立體選擇性，其中只有順式（+）異構(gòu)體作用最強(qiáng)。長期服用，對(duì)預(yù)防心血管以外的發(fā)生是有效的，物耐藥心腦或明顯副作用發(fā)生。臨床用途：用于治療高血壓、心絞痛和抗心律失常，可抑制竇房結(jié)及房室結(jié)自律性，抑制房結(jié)傳導(dǎo)。三、苯烷基胺類及其他類1、苯烷基胺類（芳烷基胺類,帕米，-pamil）

本類藥物對(duì)心絞痛，心律失常和高血壓的療效確切，該類藥物主要有維拉帕米（Verapamil）、戈洛帕米（Gallopamil）、依莫帕米（Emopamil）及法利帕米（Falipmil）。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)：這類藥物都具手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性大多不同：其該類結(jié)構(gòu)是一個(gè)堿性的中的-N原子通過連接兩個(gè)烷基而構(gòu)成的。依莫帕米：左旋體顯示較右旋體大的藥理活性；戈洛帕米：臨床上使用其左旋體維拉帕米：左旋體是室上性動(dòng)過速病人的首選藥物右旋體用于治療心絞痛鹽酸維拉帕米（VelapamilHydrochloride）結(jié)構(gòu)：又名：異博定，戊脈安（Ipraverexil,vasalan）理化性質(zhì)：化學(xué)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液，均能保持不變。作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用：作為選擇性擴(kuò)張劑S（-）構(gòu)型更有效，是治療室上性心動(dòng)過速的首選藥物，臨床上多用于心律失常。但R（+）構(gòu)型可用于治療心絞痛，并在癌癥治療中具有潛在的新用途。主要有：二苯基哌嗪類：eg氟桂利嗪，桂利嗪，利多氟嗪以及普尼拉明和芐普地爾這類對(duì)血管平滑肌鈣通道有選擇性抑制作用。

第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑

臨床用途鈉通道阻滯劑----硫酸喹尼丁、鹽酸美西律鉀通道阻滯劑----鹽酸胺碘酮

一

概述二血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑三血管緊張素II受體拮抗劑第四節(jié)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

血管緊張素II受體拮抗劑

（AngiotensinconvertingenzymeinhibitorsandangiotensinIIreceptorantagonists）一、概述該類藥物主要用于降血壓藥一般認(rèn)為成年人安靜休息時(shí)動(dòng)脈血壓經(jīng)常超過21.3/12.7kPa

（160mgHg/95mmHg）（收縮壓/舒張壓）以上者為高血壓患者。高血壓為最常見的心血管疾病。常見癥狀：頭痛、頭昏、眩暈、耳鳴等。直接影響血壓的臟器及組織主要有小動(dòng)脈（阻力血管）：影響外周阻力小靜脈（容量血管）、心臟和腎臟：主要影響心輸出量。

血壓高低主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。腎素——血管緊張素——醛固酮（RASorRAAS）系統(tǒng)

RAAS系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)包括兩個(gè)關(guān)鍵酶：

----腎素：是一種天冬酰蛋白酶，使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ

----血管緊張素轉(zhuǎn)換酶：使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ血管緊張素II（AngII）是一種作用極強(qiáng)肽類血管收縮劑，能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，在高血壓種產(chǎn)生重要作用。體內(nèi)收縮血管作其作用：

1、直接收縮血管（外周小動(dòng)脈），而致血壓升高

2、刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，促使醛固酮分泌，醛固酮?jiǎng)t可促進(jìn)腎小管主動(dòng)重吸收鈉和被動(dòng)重吸收水，水鈉潴留，以致增加血容量，升高血壓。3、醛固酮可刺激交感增加去甲腎上腺素分泌，提高交感神經(jīng)遞質(zhì)和特異性受體的活性，使血壓升高。（間接作用）二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI，-pril，普利）

這是一類發(fā)展較快的抗高壓藥，是臨床上一線降壓藥。為現(xiàn)代血管藥物發(fā)展里程碑。該類藥物主要是使ACE失活，切斷從AngI到AngII的通路，同時(shí)又能使緩激肽不致分解失活，達(dá)到降壓的目的。

ACE（AngiotensinConvertingEnzyme）是一種多肽酶，鋅蛋白酶，該酶廣泛存在于血漿及除子宮以外的組織中，尤其以肺部的活性最強(qiáng)。存在肺、腎、血液、血管壁中，大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面。（一）、發(fā)現(xiàn)：從60年代中期開始，從美州（巴西）腹蛇中分離出多種能抑制ACE的物質(zhì)，即毒液中含有增強(qiáng)緩激肽作用效果的因子BPFs（緩激肽增強(qiáng)劑），分離得到含有5-13個(gè)氨基酸殘基肽。BPFs增強(qiáng)緩激肽的作用的原因可能在于抑制了酶對(duì)緩激肽的降解。這一線索促使他們開始研究與ACE有關(guān)的問題。從蛇毒中分離提純得到的九肽化合物替普羅肽（壬肽抗壓素)。對(duì)替普羅肽和其他肽類類似物的研究加深了對(duì)ACE性質(zhì)的認(rèn)識(shí)。根據(jù)酶對(duì)底物結(jié)合的選擇性，并借助于對(duì)ACE具有類似性質(zhì)的羧肽酶的研究，提出此酶位點(diǎn)的假想模型。雖然替普羅肽是一個(gè)多肽。臨床上證明為有效的抗高血壓藥。能有效降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓，在治療心臟衰竭方面液具有良好的效果。具有作用時(shí)間長，較安全的優(yōu)點(diǎn)，但必需注射，口服無效。應(yīng)用受到限制。因此，尋找口服有效的新血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是研究的重點(diǎn)。

Ondetti等人根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測出ACE的活性部位模型。由于脯氨酸對(duì)ACE有抑制作用的結(jié)構(gòu)特征，因此設(shè)計(jì)的ACEI都含有脯氨酸的結(jié)構(gòu)。卡托普利（甲巰丙脯酸Captopril）1981年由美國Squibb藥廠研制成功，為第一個(gè)上市的ACEI。（二）、分類：根據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為三類：

1、含巰基的ACE抑制劑例如，卡托普利

2、含羧基的ACE抑制劑例如，依那普利

3、含次膦酸基ACE抑制劑例如，福辛普利所有的抑制劑均能有效的阻滯血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，并且具有相似的治療與生理作用。它們只不過在效能與藥動(dòng)學(xué)方面不同。目前臨床上有大量該類藥物使用，作為一線降壓藥。1、含巰基的ACEI

這是最早應(yīng)用于臨床的ACEI，其代表藥物就是卡托普利，其結(jié)構(gòu)特征是以巰基和鋅配位。2、二羧基的ACEI

這類藥物的結(jié)構(gòu)特征是以羧基和鋅配位，雖然羧基的配位不及巰基，但可克服巰基所帶來的副作用。不含巰基，但也與鋅螯合功能的化合物。

依賴普利（苯丁酯丙脯酸）、賴諾普利（苯丁酰賴脯酸）3、含有次膦?；腁CEI

次膦酸類化合物能夠以與依那普利相似的方式與ACE結(jié)合，鋅離子與次膦酸的相互作用與巰基和羧基鋅離子結(jié)合方式相類似。福辛普利以磷酰基與ACE酶的鋅離子結(jié)合，它在體內(nèi)能經(jīng)肝或腎雙通道代謝而排泄。適用肝或腎功能不良病人使用。（三）結(jié)構(gòu)特征ACE抑制劑均具有的結(jié)構(gòu)特征是酸性氨基酸與N環(huán)相連。（四）理化性質(zhì)

卡托普利與福辛普利是呈酸性的藥物，而其他的ACE抑制劑均是兩性的。（五）作用機(jī)制（1）抑制ACE，即抑制AngII的生成而起作用，對(duì)血管、腎有直接影響。（2）通過交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮分泌而發(fā)生間接作用。（3）減少緩激肽的降解。（六）藥理作用

1、阻止AngⅡ的生成

2、保護(hù)緩激肽的活性

3、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

4、抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用

5、增強(qiáng)胰島素敏感性。（七）臨床用途

臨床上主要用于高血壓、CHF、左心衰或肥大，急性心梗、糖尿病性腎病。（八）副作用（不良反應(yīng)）

ACEI最常見或最重要的副作用為：低血壓、低鉀、咳嗽、皮疹、味覺障礙，頭痛、眩暈、疲勞、惡心、嘔吐、急性腎衰、中性粒細(xì)胞減少癥，蛋白尿、血管神經(jīng)性水腫。（九）構(gòu)效關(guān)系：對(duì)ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究，可歸納如下：①、N-環(huán)上必須含有ACE底物C-端羧酸相似的羧基②、在N-環(huán)上連有較大的疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)③、與鋅離子結(jié)合的部位可以為A部分、B部分或C三部分④、A部分的巰基有利于與鋅離子結(jié)合，但會(huì)產(chǎn)生皮疹和味覺障礙；巰基還會(huì)由于形成二硫化而減少其作用時(shí)間。⑤、B部分和C部分是模仿肽水解的過渡態(tài)，以羧基或磷?；c鋅離子結(jié)合，將羧基或磷酸基酯化可得其可口服的前藥。⑥、X通常為丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基，在羧酸衍生物中，當(dāng)X為正丁氨基時(shí)，為非前體藥物的口服ACEI。⑦、當(dāng)ACEI的立體化學(xué)與L-氨基酸的立體化學(xué)一致時(shí)，可獲得最佳活性。

（十）典型藥物1、含巰基的ACEI卡托普利（Captopril）結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中有兩個(gè)手性中心，都是S，S構(gòu)型。理化性質(zhì)：由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成二硫鍵；卡托普利的巰基不僅可使化合物產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制作用，同時(shí)也產(chǎn)生皮疹及味覺異常，（例如，金屬味、味覺缺失）的主要原因。這些副作用可以通過減少劑量及停藥來避免。作用特點(diǎn)：

（1）能特異阻滯AI-AII，而對(duì)AII受體無影響。（2）最大優(yōu)點(diǎn)能口服有效。（3）能防止緩激肽失活。藥理作用：第一個(gè)口服ACEI，舒張外周血管。適用于中，重度高血壓，及急、慢性充血心力衰竭的治療。不良反應(yīng)：少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹和味覺喪失，半衰期短，僅0.9h，考慮到可能由于分子中含有-SH，所產(chǎn)生的皮疹，味覺喪失和蛋白尿，同時(shí)認(rèn)為-SH可通過氧化或形成二硫鍵等而失活。一般停藥后或減量后可以消除。合成：ACEI與其他降壓藥相比，具有以下特點(diǎn)：（1）適用于各型高血壓，在降壓的同時(shí)，不伴有反射性心率加快。（2）長期應(yīng)用，不易起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。（3）可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增大肥大，可發(fā)揮的心臟保護(hù)作用。

由于ACEI對(duì)RAS并不特異，也不是血管緊張素的限速酶，長期使用ACEI，腎素活性會(huì)代償性增高。因此，抑制RAS的更為特異性的途徑應(yīng)為阻止血管緊張素I的形成。即直接抑制腎素的作用。因而對(duì)腎素抑制劑的研究是一個(gè)方向。二、血管緊張素II（AngII）受體拮抗劑（ARB）（-sartan，沙坦）（一）、發(fā)現(xiàn)

AngII拮抗劑的研發(fā)始于20世紀(jì)70年代早期，以天然激動(dòng)劑的類似物為基礎(chǔ)的肽類為研究熱點(diǎn)。進(jìn)行這項(xiàng)研究的原型藥物為肌丙抗增壓素（沙拉新，8肽，肽類拮抗劑）

沙拉新它可與AngII競爭作用于受體，從而阻斷其升壓作用，對(duì)因腎性AngII過量引起的高血壓有良好的降壓效果。由于其性質(zhì)類似AII，故對(duì)AII受體特異性高。但它對(duì)AngII只呈非競爭性抑制作用，并且對(duì)AII受體還有部分激動(dòng)作用，并且口服無效。作用時(shí)間短，還產(chǎn)生一些其他不需要的激活作用，所以臨床上應(yīng)用大受限制。其研究旨在解決這些拮抗劑存在的問題。這些努力使非肽類血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦在1995年上市。1982年:

兩個(gè)專利（US4340598；US4355040）公布咪唑-5-乙酸類似物可發(fā)揮降壓作用

----即武田（Takada）制藥公司發(fā)現(xiàn)以S-8303為代表的N-芐基咪唑（咪唑乙酸類似物）類化合物具有抗高血壓作用，

----其作用機(jī)制是能特異性阻斷AngII受體。

----盡管這些化合物是相對(duì)弱的拮抗劑，但它們不會(huì)產(chǎn)生肽類似物的那些不需要的激動(dòng)劑活性。

----通過計(jì)算機(jī)分子疊合法模型揭示，與血管緊張素II吻合的計(jì)算機(jī)分子模型與S-8303的結(jié)構(gòu)表明有三個(gè)共同的結(jié)構(gòu)特征S-8303

AngII

離子化羧基與C-端羧基相關(guān)聯(lián)（有關(guān)）咪唑環(huán)與組氨酸6殘基的咪唑側(cè)鏈相關(guān)聯(lián)正丁基與IIe5殘基的碳?xì)鋫?cè)鏈相關(guān)聯(lián)

S-8030的丁基基團(tuán)位于血管緊張素IIN末端的位置，但它不具備任何受體的作用。通過S-8030，人們進(jìn)行了大量分子修飾想增加受體的結(jié)合力與脂溶性。脂溶性可確保藥物的口服吸收。

S-8303的芐基被認(rèn)為位于AngII的N-端的方向上，但它與受體沒有較大的相互作用。以提高其與受體結(jié)合力和脂溶性位目標(biāo)，對(duì)S-8303進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造，并確定脂溶性對(duì)其提高口服利用度起重要作用。正由于這些改造，導(dǎo)致了具有對(duì)AngII受體有高度親和力和具口服活性的氯沙坦（Losartan）的問世。同類藥物—結(jié)構(gòu)改造：新藥的研究思路（1）尋找先導(dǎo)化合物（2）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化當(dāng)找到先導(dǎo)化合物沙拉新后，通過將乙酸基---------甲醇基苯---------------聯(lián)苯微弱酸性---------相對(duì)較強(qiáng)的四唑環(huán)

通過對(duì)氯沙坦的結(jié)構(gòu)修飾得到起雙苯基類似物的纈沙坦（Valsartan，1996年）、厄貝沙坦（Irbesartan，1997年）、坎地沙坦（CandesartanCeilexetil，1998）、替米沙坦（Telmisartan，1998年）、每個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)特征都有與氯沙坦不同之處。經(jīng)過努力，終于開發(fā)了一系列新型非肽類AII受體拮抗劑。非肽類AII受體拮抗劑發(fā)展極為迅速。非肽類AII受體拮抗劑與肽類拮抗劑不同:----呈現(xiàn)競爭性抑制AngII的作用，對(duì)AII受體沒有部分激動(dòng)作用.----這類拮抗劑還兼有可長期口服和作用時(shí)間長的特點(diǎn)。第一個(gè)該類用在臨床上的非肽藥物是氯沙坦（Losrtan）1995年4月首次被美國FDA批準(zhǔn)上市，治療高血壓，高效、高選擇性，競爭性和高特異性的AT受體拮抗劑。它的作用時(shí)間長，無內(nèi)在擬在AngII活性。可用于高血壓和充血性心力衰竭。（二）、作用機(jī)制：

AngII受體至少有兩個(gè)亞型，AT1和AT2。它們廣泛分布在中樞和外周組織。

----但兩個(gè)亞型分布是不同的，而且在不同種屬之間，它們的分布也有很大的差別。

----AT1受體分布在大腦、神經(jīng)元、血管、腎臟、肝臟、腎上腺與心肌組織中，

----介導(dǎo)心血管、腎臟與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管緊張素II的作用。

----參與平平滑肌收縮、調(diào)節(jié)醛固酮分泌

----AT2受體的作用目前尚不清楚；可能介導(dǎo)一系列的生長、發(fā)育及分化過程。

洛沙坦、纈沙坦、依貝沙坦等對(duì)AT1受體亞型均有選擇性，阻斷所已知的AngII效應(yīng)。

AT1受體被阻斷后，AngII收縮血管與刺激腎上腺素釋放醛固酮的作用受到抑制，導(dǎo)致血壓降低，產(chǎn)生與ACEI相似的抗高血壓作用。

AT1受體拮抗劑還能通過阻止AngII的促心力衰竭的病理因素與舒張血管減輕心臟后負(fù)荷的作用，治療充血性心力衰竭。同時(shí)因?yàn)閷?duì)抗AngII的促心血管細(xì)胞增殖與肥大作用，因此能阻止心血管的重構(gòu)，有利于抗高血壓與治療心力衰竭的效果。目前臨床上使用的血管緊張素II受體拮抗劑都是AT1亞型的拮抗劑。（三）、理化性質(zhì)及及藥代動(dòng)力學(xué)（代謝）所有的血管緊張素II拮抗劑均為酸性藥物。洛沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、坎地沙坦中四唑環(huán)的pKa約為6，在正常生理pH下，四唑環(huán)基至少有90%是離子狀態(tài)的。纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦中的酸性氨基酸（羧