孕激素與成功妊娠的維持

孕激素與成功妊娠的維持第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日內(nèi)容孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日內(nèi)容孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日天然孕激素合成孕激素

孕激素分類17-羥孕酮19-去甲基睪酮

醋酸甲羥孕酮(MPA)

醋酸甲地孕酮

醋酸氯地孕酮

醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)

甾烷

炔諾孕酮

地索高諾酮

諾孕酯

孕二烯酮19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮Nestorone

屈美孕酮

雌烷

炔諾酮(NETA)

烯丙雌醇Ethinodioldiacetate

利奈孕酮Norethinodrel黃體酮逆轉(zhuǎn)孕酮

地屈孕酮1SchindlerAE，etal.Maturitas2003;46S1:S7-S16第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日SchindlerAE.Maturitas2009;65S:S3-S11孕激素PRARERGRMR孕酮500010100地屈孕酮750???醋酸環(huán)丙孕酮906068醋酸甲羥孕酮1155029160炔諾酮7515000左炔諾孕酮15045000

孕酮和孕激素與受體親和力比較第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日

SchindlerAE，etal.Maturitas2003;46S1:S7-S16孕激素PAnti-EEAAnti-AGlucoCAnti-MC孕酮＋＋??±＋+地屈孕酮＋＋??±?±醋酸環(huán)丙孕酮＋＋??＋＋＋?醋酸甲羥孕酮＋＋?±?＋?炔諾酮＋＋＋＋???左炔諾孕酮＋＋?＋???

孕酮和孕激素的生物學(xué)作用第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日SchindlerAE.Maturitas2009;65S:S3-S11孕激素排卵抑制劑量(mg/天口服)轉(zhuǎn)化劑量(mg/周期)轉(zhuǎn)化劑量(mg/天口服)孕酮3004200200-300地屈孕酮>3014010-20醋酸環(huán)丙孕酮1201醋酸甲羥孕酮10805-10炔諾酮0.5100-150?

孕酮和孕激素的生物學(xué)作用第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日內(nèi)容孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日流產(chǎn)及常見病因染色體異常（50%）母親年齡>35歲雙胎或多胎妊娠子宮畸形免疫性因素遺傳疾病未能控制的糖尿病第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日母-胎界面中免疫排斥第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日母-胎界面免疫屏障母胎界面(Maternal-FetalInterface）：母體組織與胎兒成分直接接觸的界面，胎兒的滋養(yǎng)層和母體的底蛻膜構(gòu)成胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內(nèi)生存、生長和發(fā)育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關(guān)鍵性作用第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日母-胎界面免疫屏障母-胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細胞，產(chǎn)生不同細胞因子，發(fā)揮不同作用母胎界面的細胞因子：維持同種異體耐受的核心，滋養(yǎng)層細胞及與蛻膜層的免疫學(xué)微環(huán)境免疫耐受中孕酮的關(guān)鍵性協(xié)調(diào)作用第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日孕酮維持妊娠的機制第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床第二階段：孕酮與胚胎保護性免疫調(diào)節(jié)第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床0714212836.036.537.0°C雌激素孕酮月經(jīng)周期(示意圖)下丘腦垂體子宮內(nèi)膜宮頸粘液卵巢激素第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日囊胚粘著的調(diào)控NorwitzER,etal,NEnglJMed,2001,345(19):1400-1408內(nèi)細胞群宮腔上皮細胞COX-2子宮內(nèi)膜基質(zhì)子宮內(nèi)膜腺體子宮內(nèi)膜毛細血管合體滋養(yǎng)層微絨毛松柏網(wǎng)調(diào)節(jié)前列腺素合成生長因子和細胞因子孕酮白細胞抑制因子表皮生長因子生長因子和細胞因子調(diào)節(jié)上皮細胞表面的改變第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日孕酮和胚胎種植維持子宮內(nèi)膜蛻膜化改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮性和宮頸機能促進母體免疫系統(tǒng)對半同種異體移植物胎兒的免疫耐受，通過淋巴細胞分泌的孕酮誘導(dǎo)封閉因子（PIBF）使免疫內(nèi)環(huán)境向有利于妊娠的方向發(fā)展第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日排斥……還是保護?

滋養(yǎng)層發(fā)育中的胚胎母體血供第二階段：孕酮與胚胎保護性免疫調(diào)節(jié)第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日Th1細胞介導(dǎo)NK細胞介導(dǎo)

免疫排斥途徑

Th1:1型T輔助細胞

NK:自然殺傷細胞抗體介導(dǎo)第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護

對稱性抗體結(jié)合效應(yīng)器功能補體激活細胞毒作用

吞噬細胞作用胚胎毒性抗體FabFc不對稱抗體結(jié)合無效應(yīng)器功能無補體無細胞毒作用無吞噬細胞作用封閉抗體(掩蔽胎兒抗原)流產(chǎn)傾向胚胎保護第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日TH1細胞介導(dǎo)的胚胎毀損“血供自主性截斷”

凝血因子↑

↑胎盤血管內(nèi)凝血

血管炎↓胚胎血供

激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細胞導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應(yīng)答為主Th1細胞因子觸發(fā)RaghupathyR,etal.BJOG2005,Vol.112,pp.1096–1101第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日NK細胞介導(dǎo)的胚胎毀損導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蛻膜NK細胞活性增加IL-2和TNFa使NK細胞轉(zhuǎn)為LAK細胞(向細胞內(nèi)注入穿孔素顆粒而殺死細胞)。第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日PIBF--胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細胞合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia首次報道13q22.1，編碼蛋白34kDa第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日孕酮誘導(dǎo)封閉因子JoachimR,etal.Steroids.2003,68(10-13):931-40第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日一氧化氮與流產(chǎn)胚胎植入部位蛻膜巨噬細胞使NO產(chǎn)生增多是自發(fā)流產(chǎn)的病因。有研究結(jié)果顯示反復(fù)自發(fā)流產(chǎn)患者血清及胎盤中NO的含量明顯高于正常妊娠組。反復(fù)自然流產(chǎn)患者血清NO的含量與細胞因子的相關(guān)性NO的含量與TNF呈正相關(guān)，而與IL-10呈負相關(guān)。

-----HaddadEK,DuclosAJ,LaooWS,etal.JImmunol,1997.-----HaddadEK,DuclosAJ,BainesMG.JExpMed,1995.第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日一氧化氮與流產(chǎn)正常妊娠時，NO通過抑制TH1型反應(yīng)維持免疫耐受，自然流產(chǎn)時NO的水平異常增高與TH1反應(yīng)占主導(dǎo)，說明NO在影響TH1/TH2平衡時存在雙向調(diào)節(jié)作用。Ogando等發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠流產(chǎn)模型中，LPS可通過介導(dǎo)iNOS表達使NO產(chǎn)生增加，NO抑制劑可使流產(chǎn)發(fā)生率顯著降低，說明NO高表達可增加流產(chǎn)發(fā)生。第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日內(nèi)容孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日地屈孕酮藥代動力學(xué)特點（1）口服易吸收，，服藥3天后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，5-20mg/d范圍內(nèi)藥動學(xué)呈線性關(guān)系；平均生物利用度28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效劑量10-20mg/d，肝臟負荷小。第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日地屈孕酮藥代動力學(xué)特點（2）主要代謝產(chǎn)物為雙氫地屈孕酮（DHD）保持較強的孕激素活性AUC（DHD/地屈孕酮）=40Cmax（DHD/地屈孕酮）=2563%經(jīng)尿排出，24h排出85%，72h完全排除半衰期地屈孕酮5-7hDHD14-17h第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日地屈孕酮地屈孕酮具有孕激素的一般特性，補充黃體功能不足，舒張子宮平滑肌，調(diào)節(jié)早孕期母體免疫應(yīng)答，合成PIBF而抑制滋養(yǎng)層的炎性反應(yīng)和繼發(fā)的血栓形成，主要通過以下三個途徑：誘導(dǎo)不對稱保護性“封閉抗體”阻斷NK細胞的活性誘導(dǎo)TH2細胞因子產(chǎn)生，以激發(fā)TH2主導(dǎo)的細胞保護性免疫應(yīng)答第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日循證醫(yī)學(xué)證據(jù)①--基礎(chǔ)研究證據(jù)

地屈孕酮阻斷小鼠應(yīng)激誘發(fā)的流產(chǎn)ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050對照組應(yīng)激組應(yīng)激組15mg/kg

達芙通?應(yīng)激組50mg/kg

達芙通?應(yīng)激組200mg/kg

達芙通?**p<0.05*第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日血漿PIBF(ng/ml)對照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060*上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的PIBFArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日%不對稱IgG對照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060**上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的不對稱抗體ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日

地屈孕酮對先兆流產(chǎn)婦女妊娠結(jié)局及PIBF的影響

分組治療組27例先兆流產(chǎn)連續(xù)服用地屈孕酮（30-40mg/天）10天對照組16例健康孕婦不接受任何治療作為對照觀察和測定項目（開始前和治療10天后）血清孕酮尿PIBF的濃度

KalinkaJ,etal.AmJReprodImmunol2005;53:166–71

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)②--臨床研究證據(jù)第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日表1：地屈孕酮對PIBF濃度的影響

PIBF(pg/ml)檢測Ⅰ（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）檢測Ⅱ（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）P值先兆流產(chǎn)（n＝27）正常對照（n＝16）

453.3+496.31291.6+1132.90.008

1057.9+930.81831.6+1979.20.26KalinkaJ,etal.AmJReprodImmunol2005;53:166–71第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日表2：地屈孕酮對妊娠結(jié)局的影響

先兆流產(chǎn)（n=27）正常對照（n=16）P值稽留流產(chǎn)早產(chǎn)分娩時的孕齡（周數(shù)，均值+標(biāo)準(zhǔn)差）新生兒出生體重（g,均值+標(biāo)準(zhǔn)差）

3/271/16NS

39.2+2.2539.5+1.12NSKalinkaJ,etal.AmJReprodImmunol2005;53:166–71

2/270/16NS3373.57+789.643436.67+343.11NS第三十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日循證醫(yī)學(xué)證據(jù)④--臨床研究證據(jù)

地屈孕酮改善習(xí)慣性流產(chǎn)的妊娠結(jié)局

1.El-ZibdehMY.GynecolEndocrinol2001;15(S5):442.El-ZibdehMY.PosterpresentedattheInternationalMenopauseSociety,Berlin20023.El-ZibdehMY.GynecolEndocrinol2002;16(S1):29*p<0.05空白對照組(n=30)達芙通?治療組(n=48)流產(chǎn)率(%)

一項隨機安慰劑對照的試驗共有114名習(xí)慣性流產(chǎn)參加，隨機分為達芙通治療組(10mg2次/dn=48),安慰劑治療組（不接受任何治療n=30）。一旦確診妊娠后即開始治療，治療維持至12孕周。結(jié)果顯示：與安慰劑治療組相比，達芙通能降低27％的流產(chǎn)率(p<0.05)。

第三十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日DHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD(ng/ml)ConcDependent2824201612840302520151050Nitrites(nMoles/mollioncells