臨床診療-惰性淋巴瘤

惰性淋巴瘤：如何解決一系列的問題？

IndolentLymphomas:AnswerstoSmolderingQuestions第一部分：我如何針對濾泡性淋巴瘤給予整體治療?HowdoIsequencetherapyforfollicularlymphoma?第二部分：我們?nèi)绾吾槍吘墔^(qū)淋巴瘤給予整體治療?Howdowesequencetherapyformarginalzonelymphomas?第三部分：轉(zhuǎn)化淋巴瘤——我現(xiàn)在應(yīng)該做什么?Transformedlymphoma:whatshouldIdonow?主要內(nèi)容第一部分：我如何針對濾泡性淋巴瘤給予整體治療？

1進(jìn)行治療決策時(shí)需要考慮的因素2一線治療的選擇3是否存在最佳的二線治療4病人的長期管理概況濾泡性淋巴瘤（Follicularlymphoma,FL）是起源于濾泡中心B細(xì)胞的一種惰性淋巴瘤;80%-85%的患者診斷時(shí)即為III期-IV期；25%-33%的患者可進(jìn)展為DLBCL（組織學(xué)轉(zhuǎn)化）。治療原則：按照分級(jí)1級(jí)和2級(jí)均為惰性，臨床治療及預(yù)后差別不大，治療因分期不同而異；3a級(jí)治療目前存在爭議，ESMO/CSCO/2020ASH推薦按照1級(jí)和2級(jí)的治療模式管理，但NCCN指南建議3a級(jí)的治療遵循彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療原則；3b級(jí)的治療遵循彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療原則。按照分期I期/II期的早期FL患者經(jīng)積極治療后有望獲得長期無病生存，應(yīng)積極治療；III期/IV期的FL患者目前普遍認(rèn)為尚不可治愈，且大部分患者病變進(jìn)展緩慢，相當(dāng)長時(shí)間不接受治療亦可保持良好的生活質(zhì)量，故應(yīng)根據(jù)是否存在治療指征進(jìn)行分層治療，無治療指征時(shí)觀察等待或參加臨床試驗(yàn)。濾泡性淋巴瘤進(jìn)行治療決策時(shí)需要考慮的因素FL中相當(dāng)一部分患者僅通過CD20單抗和化療就可獲得≥10年疾病緩解；在開始治療前或后，甚至經(jīng)歷多次疾病進(jìn)展或多種治療的患者，均以表現(xiàn)為數(shù)年無癥狀，因此疾病進(jìn)展并不一定需要再次治療；避免治療相關(guān)毒性導(dǎo)致生活質(zhì)量或預(yù)期壽命降低也是重要目標(biāo)；有組織學(xué)轉(zhuǎn)化的淋巴瘤相關(guān)死亡顯著增加；決定臨床是否開始治療需要對下列情況進(jìn)行評估：-是否存在與疾病相關(guān)的癥狀或器官功能損傷-GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)-淋巴瘤生長速度-有助于預(yù)測長期預(yù)后的參數(shù)：基因突變或基因表達(dá)譜是一線治療的新預(yù)后參數(shù)-年齡和合并癥-病人的意愿和預(yù)期臨床病例病例1：58歲女性，無癥狀，基于一個(gè)3cm頸部淋巴結(jié)活檢診斷為FL1-2級(jí)，AnnArborI期。2000年接受局部放療24Gy，2010年復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為頸部和腋窩1-1.5cm淋巴結(jié)腫大，GELF評估為較低腫瘤負(fù)荷，仍然無癥狀。病例2：45歲男性，2005年診斷為FL2級(jí)，AnnArborIII期，參加了R-CHOP臨床試驗(yàn)，并接受了2年的R維持治療。在開始維持治療16個(gè)月后出現(xiàn)廣泛性疾病復(fù)發(fā)，新的活檢為FL3A級(jí)，骨髓活檢未見淋巴瘤浸潤。病例3：67歲女性，診斷為FL1級(jí)，AnnArborⅣ期，2014年接受R-Benda治療6個(gè)周期，5年后出現(xiàn)疾病廣泛性復(fù)發(fā)，新的活檢證實(shí)FL分級(jí)不變。放療通過PET-CT和骨髓活檢確定無大腫塊（直徑≥7cm）或無不良生物學(xué)特性的病人，根據(jù)NCCN和ESMO的建議，受累野放療是期望治愈的首選治療方案，劑量24-30Gy?；煹牡匚灰痪€治療的選擇：局限性疾病患者（Ⅰ期/Ⅱ期）聯(lián)合治療(放療+系統(tǒng)治療)可能是實(shí)現(xiàn)更長的無進(jìn)展生存時(shí)間的最佳選擇；對于使用哪種方案：單獨(dú)利妥昔單抗或聯(lián)合化療，放療前或放療后使用，以及療程和時(shí)間間隔等，仍然未知。NCCN2B類推薦(OS無獲益)一線治療的選擇：低腫瘤負(fù)荷患者（III期/IV期）對于沒有正式治療指征的患者(低腫瘤負(fù)荷，無癥狀，無快速臨床進(jìn)展)，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，觀察等待仍然是標(biāo)準(zhǔn)的做法。多項(xiàng)2期研究和一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，利妥昔單抗4次單藥治療后患者PFS顯著增加。沒有證據(jù)表明早期應(yīng)用利妥昔單抗會(huì)治療會(huì)降低二線治療的療效。但不能用這種策略來延緩免疫化療(細(xì)胞毒性藥物+CD20單抗)，因?yàn)橐呀?jīng)明確證明聯(lián)合治療可以顯著降低FL患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。高腫瘤負(fù)荷患者定義：存在這些標(biāo)準(zhǔn)中的任何一項(xiàng)直徑≥7cm*的淋巴瘤

（*除外脾臟）3個(gè)不同區(qū)域的淋巴結(jié)，每個(gè)淋巴結(jié)直徑≥3cm出現(xiàn)全身癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重下降）脾腫大癥狀腹水或胸腔積液血細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L)循環(huán)淋巴瘤細(xì)胞(>5.0×109/L)GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)：由濾泡性淋巴瘤研究組（GELF）提出的一系列標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在較大程度上與治療指征一致。GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)一線治療的選擇：高腫瘤負(fù)荷患者一線治療的選擇：高腫瘤負(fù)荷患者利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀、CHOP或CVP

(R-benda、R-CHOP和R-CVP)或奧妥珠單抗(O-benda、O-CHOP和O-CVP)組成了目前高腫瘤負(fù)荷患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。鑒于苯達(dá)莫司汀在中性粒細(xì)胞減少和藥物性脫發(fā)方面的毒性較低，已在全球廣泛采用。苯達(dá)莫司汀的使用也避免了蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用，而蒽環(huán)類藥物在以后的治療方案特別是發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化時(shí)是非常有效的。奧妥珠單抗聯(lián)合不同的化療方案與利妥昔單抗聯(lián)合治療相比，可以增加PFS(5年P(guān)FS,70.5%vs63.2%)。雖然奧妥珠單抗伴隨更多的副作用，但均可控。考慮到這些方案中沒有一種比其他更能帶來整體的生存獲益，應(yīng)根據(jù)醫(yī)生和病人的傾向，首先選擇化療骨干和CD20單抗的免疫化療方案，然后再選擇是否用CD20單抗維持治療。一線治療的選擇：GALLIUM研究——G-化療vsR-化療FL1-3a級(jí)，II-IV期，n=1202；GA101-化療（CVP/CHOP/B）組601例，R-化療組601例；CR/PR的患者分別接受GA101或R維持治療，2個(gè)月一次，共維持2年；主要研究終點(diǎn)：PFS結(jié)論：G-化療更優(yōu)，亞組分析顯示G-B優(yōu)于R-B，CHOP/CVP組無顯著差異。一線治療的選擇：StilNHL研究——

R-CHOPvsR-BendaR-Benda與R-CHOP相比，顯著改善PFS，但OS無顯著差異關(guān)注苯達(dá)莫司汀的骨髓毒性，對干細(xì)胞的影響R-Benda一般不超6周期R-Benda注意感染的預(yù)防:

PCP一線治療的選擇：R-CHOPvsR-BendamustinewithHighSUV美國7個(gè)中心，回顧性研究，n=261，F(xiàn)L1-3A級(jí)，基線SUVmax≥13R-CHOPvsR-Benda一線治療R-CHOP組更年輕(p=0.009)，高?；颊吒?p=0.005)，基線SUVmax≥18患者更多(p=0.04)一線治療的選擇：R-CHOPvsR-BendamustinewithHighSUVR-CHOP組達(dá)到更高的PET-CTCR率(p=0.02)R-CHOP顯著改善了FLIPI2和FLIPI3-5患者的PFS(p=0.01和p=0.03)R-CHOP對基線SUVmax≥18的患者具有改善OS的趨勢（p=0.055）R-CHOP對減少早期組織學(xué)轉(zhuǎn)化可能更有效(10%vs17%)一線治療的選擇：RELEVANCE研究——R2vsR-ChemoOS研究結(jié)論隨訪120周，R2不優(yōu)于R-Chemo，兩組有效率和PFS無顯著差異；R2是需要治療FL的潛在一線治療方案；R-Chemo：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、神經(jīng)病變和脫發(fā)發(fā)生率更高；R2：皮膚反應(yīng)、腫瘤惡化和腹瀉發(fā)生率更高。R2方案獲NCCN指南2A類推薦一線治療的選擇：PRIMA研究——是否需要維持治療？PRIMA研究：2004.12-2007.4全球25個(gè)國家223中心參與中位隨訪36月維持組觀察組P值3年P(guān)FS74.9%57.6%＜0.0001%PR到CR比例52%30%0.0001%一線治療的選擇：PRIMA研究長期隨訪——R維持顯著改善PFS是否存在最佳的二線治療？—未接受過化療的患者對于之前接受放療或利妥昔單抗單藥治療而需要新的治療方案的患者，常采用免疫化療，所有前面討論的一線免疫化療方案都可以采用；R2來那度胺-利妥昔單抗組合也是一個(gè)選擇。對于少數(shù)虛弱、老年或腫瘤負(fù)荷低且對利妥昔單抗單藥治療反應(yīng)時(shí)間長(>5年)的患者，利妥昔單抗單藥治療可以重復(fù)使用，或采用不同的放射治療模式。治療方案病人數(shù)量*ORRCRRPFS，中位（月）DOR，中位（月）2年OS利妥昔單抗單藥14855%29%142287%來那度胺+利妥昔單抗（R2）14780%51%393793%P

<.0001.004<.0001<.0001.02R2方案用于之前經(jīng)過利妥昔單抗單藥治療并且對利妥昔單抗不耐藥的患者，顯著增加PFS(39個(gè)月vs14個(gè)月)且具有良好的OS(93%，2年)。R2的副作用包括：感染，中性粒細(xì)胞減少(3-4級(jí))和皮疹。GALEN研究：R2或者它的變體奧妥珠單抗聯(lián)合來那度胺具有良好的耐受性和固定的治療周期，是很有吸引力的選擇。是否存在最佳的二線治療？—接受過一線免疫化療的患者對于接受過免疫化療的患者，應(yīng)選擇另一種細(xì)胞毒性化療方案聯(lián)合抗CD20單抗。在一線治療已使用CHOP或CVP作為化療骨干的情況下，苯達(dá)莫司汀是最好的選擇。對于之前接受過R-CVP或R-CHOP治療的對利妥昔單抗耐藥患者，奧妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀序貫奧妥珠單抗維持治療是首選方案，其總體生存率顯著提高。對于接受利妥昔單抗或奧妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀作為一線治療后，再選擇最常用的R-CHOP方案的有效性，缺乏可靠的數(shù)據(jù)。苯達(dá)莫司汀可以再次使用，但可能有明顯的累積性血液毒性風(fēng)險(xiǎn)，如果治療間隔很短(＜1或2年；GADOLIN研究建議間隔2年)則不建議再次使用。用于治療侵襲性B細(xì)胞惡性腫瘤的聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物的方案，如R-DHAP在復(fù)發(fā)FL中也有效。對于一線接受奧妥珠單抗治療的患者，二線治療中最佳的抗CD20單抗選擇是什么尚無答案。二線治療有效的患者是否應(yīng)該接受鞏固治療？關(guān)于利妥昔單抗維持治療：EORTC研究：在CHOP或R-CHOP后，利妥昔單抗維持治療顯著改善了一線治療未使用利妥昔單抗維持治療患者的預(yù)后。其他研究：利妥昔單抗維持治療可使復(fù)發(fā)或難治性患者總生存獲益。關(guān)于自體造血干細(xì)胞移植：多項(xiàng)研究：自體干細(xì)胞移植(ASCT)可實(shí)現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者的持久應(yīng)答，已被廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)基于登記研究和隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)：ASCT作為挽救治療后的鞏固治療，改善了早期治療失敗患者的生存率。PRIMA研究，對于沒有組織學(xué)轉(zhuǎn)化證據(jù)的患者，ASCT并未改善其總體生存率。早期疾病進(jìn)展或早期組織學(xué)轉(zhuǎn)化POD24：接受一線免疫化療(大部分是R-CHOP)且在疾病診斷24個(gè)月內(nèi)發(fā)生進(jìn)展的患者。其死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于沒有疾病進(jìn)展的患者，5年存活率僅有50%。POD12：發(fā)病時(shí)采用觀察、利妥昔單抗單藥治療或放療的患者，在12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展。免疫化療后疾病早期進(jìn)展時(shí)，相當(dāng)大一部分(35%至>75%)出現(xiàn)了淋巴瘤的組織學(xué)轉(zhuǎn)化，在使用包含苯達(dá)莫司汀方案的患者中可觀察到更高的比例的轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化后患者的預(yù)后差。優(yōu)先在PET-CT標(biāo)準(zhǔn)化攝取值最高的病灶進(jìn)行活檢來明確組織學(xué)轉(zhuǎn)化。對于一線治療后早期失敗的患者(12個(gè)月或24個(gè)月內(nèi)進(jìn)展患者)，采用ASCT或靶向治療有效。是否存在最佳的二線治療？—回到病例病例1：58歲女性，F(xiàn)L1-2級(jí)，I期。2000年局部放療24Gy，2010年復(fù)發(fā)，頸部和腋窩1-1.5cm淋巴結(jié)腫大，較低腫瘤負(fù)荷，仍無癥狀。利妥昔單抗單藥治療是一個(gè)好的選擇，對于依從性好的患者，在開始進(jìn)行治療前進(jìn)行幾個(gè)月或幾年的監(jiān)測也是可以接受的。病例2：45歲男性，2005年FL2級(jí)，III期，參加了R-CHOP+2年R維持的臨床試驗(yàn)，在維持治療16個(gè)月后出現(xiàn)廣泛性疾病復(fù)發(fā)，新活檢FL3A級(jí)，骨髓活檢陰性。組織學(xué)分級(jí)的改變不是特異性指征。兩種治療選擇：（1）奧妥珠單抗+苯達(dá)莫司汀×6周期，隨后進(jìn)行2年的奧妥珠單抗維持治療；（2）采用更短時(shí)間的二線治療R-地米+阿糖胞苷+奧沙利鉑×3療程，如果二線挽救治療有效則進(jìn)行ASCT鞏固。病例3：67歲女性，F(xiàn)L1級(jí)，Ⅳ期，2014年BR治療6周期，5年后廣泛性復(fù)發(fā)，新的活檢證實(shí)FL分級(jí)不變。根據(jù)AUGMENT研究，選擇了R2方案。其他方案如R-CVP或R-CHOP存在更大的細(xì)胞毒性，但也可考慮采用。藥物疾病特點(diǎn)病人數(shù)（全部/FL）ORRCRRPFS，中位(月)DOR，中位(月)2年OS最常見的3-4級(jí)事件（超過病人數(shù)目5%）idelalisib

口服

對利妥昔單抗和烷化劑雙耐藥72/12566%14%11(11?)12(11?)70%?中性粒細(xì)胞減少(27%)

ALT升高(13%)

腹瀉(13%)

肺炎(7%)

血小板減少(6%)Duvelisib口服對利妥昔單抗和烷化劑雙耐藥129/8342%?

1%?101060%?中性粒細(xì)胞減少(25%)

腹瀉(15%)

貧血(15%)

血小板減少(12%)

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(9%)

脂肪酶的增加(7%)

ALT升高(5%)

肺炎(5%)

結(jié)腸炎(5%)Copanlisib

經(jīng)2線治療后復(fù)發(fā)或難治性142/10459%?20%?131469%增加高血糖(40%)

高血壓(24%)

中性粒細(xì)胞減少(24%)

肺炎(11%)

腹瀉(9%)

貧血(5%)

血小板減少(5%)病人的長期管理：PI3K抑制劑3種PI3K抑制劑均有效，但CR率低，且中位緩解時(shí)間很少超過1年病人的長期管理：表觀遺傳靶標(biāo)EZH2抑制劑病人特點(diǎn)病人數(shù)ORR（byIRC）CRRPFS，中位（月）DOR，中位（月）治療相關(guān)不良事件(任何級(jí))≥10%的患者治療相關(guān)不良事件(3-4級(jí))≥2%的患者EZH2突變型4569%13%1411惡心(19%)貧血(2%)EZH2野生型

5435%4%1113腹瀉(12%)

脫發(fā)(14%)

衰弱(14%)

疲勞(12%)血小板減少癥(3%)

白細(xì)胞減少癥(3%)Tazemetostat

的關(guān)鍵研究結(jié)果CRR：完全有效率；DOR：有效持續(xù)時(shí)間；IRC：獨(dú)立審查委員會(huì)；ORR：總有效率。轉(zhuǎn)錄因子EZH2（組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶2）在生發(fā)中心形成中起關(guān)鍵作用，EZH2在20%以上的FL中出現(xiàn)突變，

Tazemetostat是第一類EZH2口服抑制劑，

對EZH2突變和野生型均有效，但在EZH2突變患者中更有效，副作用小。病人的長期管理：BTK抑制劑+BCL2抑制劑DL1420mg+400mgDL2560mg+400mgDL2560mg+600mgDL2560mg+800mg安全性有效，無CRS長期管理：自體移植和異基因移植的地位自體造血干細(xì)胞移植第一次復(fù)發(fā)時(shí)ASCT可能更有效；多次復(fù)發(fā)的患者仍可考慮ASCT。異基因造血干細(xì)胞移植對于適合和有供體的患者，也可選擇減低強(qiáng)度的預(yù)處理強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植，可能為一部分患者提供持久的緩解；真實(shí)世界中：高度選擇的患者。研究項(xiàng)目

病人數(shù)ORRCRR主要不良事件雙特異性抗體

Mosunetuzumab

Glofitamab

82

24

63%

68%

43%

50%細(xì)胞因子釋放綜合征和ICANS(主要為1-2級(jí))，血細(xì)胞減少(20%-25%≥3級(jí))嵌合抗原受體T細(xì)胞

Axicabtagene

ciloleucel

80

95%

81%細(xì)胞因子釋放綜合征(7%≥3級(jí))、ICANS(15%≥3級(jí))、血細(xì)胞減少CRR：完全有效率；ICANS：免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征；ORR：總反應(yīng)率。長期管理：雙特異性抗體、CAR-TCD20/CD3雙特異性抗體在FL患者中取得了良好的療效Anti-CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞(axicabtagene

ciloleucel)的初步結(jié)果也鼓舞人心濾泡性淋巴瘤的整體治療—未接受過化療的患者濾泡性淋巴瘤的整體治療—接受過一線免疫化療的患者后記：回到病例病例1：58歲女性，F(xiàn)L1-2級(jí)，I期。2000年局部放療24Gy，2010年復(fù)發(fā)，頸部和腋窩1-1.5cm淋巴結(jié)腫大，較低腫瘤負(fù)荷，仍無癥狀。二線采用利妥昔單抗×4周，之后又增加了4次R，每2月一次，此后3年無癥狀，無治療。2014年新的疾病進(jìn)展，予R-benda×6療程，治療結(jié)束時(shí)PET-CT示CR。2017年新的疾病進(jìn)展，參加了奧妥珠單抗+來那度胺與奧妥珠單抗維持治療的研究，到2019年治療結(jié)束時(shí)，CR。病例2：45歲男性，2005年FL2級(jí)，III期，參加了R-CHOP+2年R維持的臨床試驗(yàn)，維持治療16個(gè)月后廣泛性疾病復(fù)發(fā)，新活檢FL3A級(jí)，骨髓活檢陰性。二線選擇了R-DHAP（奧沙利鉑）×3，進(jìn)行了ASCT鞏固。CR持續(xù)6年后腫瘤負(fù)荷有限進(jìn)展，予R單藥治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，予Idelalisib(PI3K抑制劑)治療8個(gè)月，因耐受差停止，保持有限疾病和無癥狀約1年，隨后R-benda×4周期獲VGPR，因持續(xù)粒減中斷治療。最近參加了CAR-T試驗(yàn)，再次CR。病例3：67歲女性，F(xiàn)L1級(jí)，Ⅳ期，2014年BR×6，5年后廣泛性復(fù)發(fā)，新的活檢證實(shí)FL分級(jí)不變。二線選擇了R2方案，治療有效。2年后出現(xiàn)有限的疾病進(jìn)展，目前正在接受觀察。不久的將來，她是其他新藥(如PI3K抑制劑、EZH2抑制劑或雙特異性抗體)的很好的候選人。第二部分：我們?nèi)绾吾槍吘墔^(qū)淋巴瘤給予整體治療？

1概述2結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（EMZL）治療順序選擇3脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）治療順序選擇4結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）治療順序選擇邊緣區(qū)淋巴瘤概述邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）是一種少見臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，占NHL的5-17%，中位年齡60歲，女性略多于男性，生存期較長，但容易多次復(fù)發(fā)，由于其少見性和異質(zhì)性，為MZL設(shè)計(jì)專門的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)很困難，因此，目前多數(shù)指南基于專家建議而非臨床證據(jù)。MZL包括三個(gè)亞型：

臨床表現(xiàn)和分子學(xué)特征不同，但存在表型和遺傳學(xué)特征的重合

結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（EMZL），或黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤最常見的亞型，約占MZL的70%，可發(fā)生于任何結(jié)外部位，包括粘膜部位或非粘膜部位，EMZL通常與外源性感染（如胃Hp）或自身免疫性疾病引起的慢性抗原刺激有關(guān)。

2.脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）

約占MZL的20%，主要表現(xiàn)為脾大、常伴有骨髓和脾門淋巴結(jié)浸潤

3.結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）

最少見，約占MZL的10%，病灶通常局限在淋巴結(jié)而無脾臟或結(jié)外浸潤MZL病因結(jié)外MZL與感染或自身免疫性疾病引起的持續(xù)性抗原刺激有關(guān)

-原發(fā)胃：幽門螺旋桿菌（Hp）

-原發(fā)眼附屬器：鸚鵡熱衣原體

-原發(fā)皮膚：伯氏疏螺旋體

-原發(fā)小腸：空腸彎曲桿菌

-原發(fā)甲狀腺：橋本氏甲狀腺炎

-原發(fā)唾液腺：干燥綜合征脾MZL：丙型肝炎病毒（HCV）預(yù)后因素：MALT-IPIMALT-IPImodelincludes3variables：patientage,LDHlevel,AnnArborstageLowrisk:0factorIntermediaterisk:1factorHighrisk:＞2factors臨床病例65歲男性，因消化不良6個(gè)月診斷為有組織學(xué)證實(shí)的HP陽性胃MALT;疾病表現(xiàn)：胃竇部一個(gè)小的潰瘍性病變伴胃黏膜紅斑，無活動(dòng)性出血跡象。外周血計(jì)數(shù)正常，存在亞臨床缺鐵而沒有貧血;疾病分期：(1)全身CT掃描賁門周圍和遠(yuǎn)處均沒有腫大淋巴結(jié)，胃壁輕度增厚；(2)超聲內(nèi)鏡檢查證實(shí)固有肌層受累(I期；T2N0M0)；(3)骨髓活檢未見疾病浸潤;治療：抗Hp治療（質(zhì)子泵抑制劑+抗生素），治療2個(gè)月后對病情進(jìn)行重新評估，結(jié)果顯示潰瘍已經(jīng)完全消失，但隨機(jī)胃活檢顯示疾病仍存在，隨后進(jìn)行胃放射治療。結(jié)外MZL：胃MALT淋巴瘤——分期Lugano分期系統(tǒng)TNM(或巴黎)分期系統(tǒng)疾病部位I期

I1局限于粘膜或粘膜下層T1N0M0粘膜層或粘膜下層I2局限于固有肌層或漿膜層T2N0M0固有肌層

T3N0M0漿膜層II期

II1擴(kuò)展到腹部合并區(qū)域淋巴結(jié)累及T1-3N1M0胃周淋巴結(jié)II2擴(kuò)展到腹部合并遠(yuǎn)處淋巴結(jié)累及T1-3N2M0遠(yuǎn)處區(qū)域淋巴結(jié)IIE期穿透漿膜累及鄰近器官和組織T4N0M0鄰近組織IV期

廣泛結(jié)外累及或合并膈上淋巴結(jié)累及T1-4N3M0橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)

T1-4N0-3M1骨髓浸潤，其他結(jié)外部位胃MALT淋巴瘤是最常見EMZL，約占1/3；HP狀態(tài)和疾病分期是治療決策的重要因素；超聲內(nèi)鏡可以明確的進(jìn)行局部分期。胃MALT淋巴瘤——初始治療ESMO指南：所有Hp+胃MALT淋巴瘤均應(yīng)接受Hp根除治療，且與臨床分期或組織學(xué)分級(jí)無關(guān)，

Hp-胃MALT淋巴瘤也應(yīng)接受Hp根除治療，因?yàn)橛信及l(fā)的Hp測試假陰性。NCCN指南：局限性疾病(LuganoI期和II期)：-Hp+并且無t(11;18)，則優(yōu)先接受抗Hp治療；-Hp-或HP+而存在t(11;18)染色體異位，則應(yīng)接受局部放療或次選利妥昔單抗系統(tǒng)治療。

t(11;18)形成了BIRC3和MALT1基因的融合，存在于15%-40%的胃MALT淋巴瘤中，是腫瘤對抗生素缺乏反應(yīng)的預(yù)測因素。LuganoIIE期-IV期：當(dāng)患者有癥狀時(shí)，應(yīng)接受系統(tǒng)治療。胃MALT淋巴瘤——初始治療抗Hp治療：-常用三聯(lián)方案：質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑；-我國推薦四聯(lián)方案：質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑；-療程14天，6周后復(fù)查Hp，3-6月胃鏡隨訪×5年，5年后每年胃鏡隨訪。放射治療：-抗Hp治療失敗或者Hp-的局限性疾病患者，放射治療是首選治療方式；-24-30Gy，對局限性疾病有效且無明顯毒性。利妥昔單抗：-是抗Hp治療失敗和有ISRT禁忌癥的二線治療；-標(biāo)準(zhǔn)劑量375mg/m2，每周1次，連續(xù)4周。手術(shù)：-手術(shù)的作用受質(zhì)疑，胃MALT淋巴瘤通常是多灶性，全部或部分胃切除術(shù)會(huì)嚴(yán)重?fù)p害生活質(zhì)量；-在出現(xiàn)危及生命的出血、胃穿孔或幽門狹窄時(shí)，應(yīng)考慮胃切除術(shù)作為一線干預(yù)措施。非胃MALT淋巴瘤——初始治療局限性疾病(I期和II期)：局部手術(shù)和放射治療是最常采用的治療模式手術(shù)-肺、乳腺、甲狀腺、結(jié)腸和小腸等的局限性EMZL，手術(shù)既用于診斷，又用于治療，尤其是在切除全部受累器官時(shí)。-如果病變涉及切除邊緣，手術(shù)不能作為單獨(dú)的治療方法，強(qiáng)烈推薦局部放射治療、利妥昔單抗單藥治療、或全身免疫化療。放射治療-避免廣泛區(qū)域的照射，避免放療相關(guān)疾病發(fā)生：肺纖維化、甲減、干燥綜合征、放射性腸炎；-低劑量放射治療(4Gy

分2組)，5年P(guān)FS是75%，低于24Gy放療。利妥昔單抗單藥：皮膚、唾液腺、肺、眼眶375mg/m2/周×4周，總有效率(ORR)67%~73%，CR率17%~44%，36%至75%的患者在中位隨訪15至20個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。IV期：疾病擴(kuò)散到任何淋巴結(jié)或骨髓或一個(gè)以上結(jié)外部位(除了最初的結(jié)外部位)，采用R-chemo非胃MALT淋巴瘤——部位相關(guān)的結(jié)外MZL的治療

部位

一線、局限疾病

第一次復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展（雙側(cè)或IV期）

說明一線選擇二線選擇皮膚(局部)切除或穿孔;注意邊緣是否陰性放療(如果邊緣為陽性)RR或R-chemo

皮膚(連續(xù))

放療

RR或R-chemoR或R-chemo

皮膚(多部位)R無R抗或R-chemoR或R-chemo

腮腺腮腺切除術(shù);注意邊緣是否陰性R(如果殘留組織或邊緣陽性)R或R-chemoR(如果兩側(cè))；R-chemo(如果系統(tǒng)性)限制放療減少口干癥(特別是干燥綜合征)眼眶，淚腺放療R可選的一線選擇或化療R(如果兩側(cè))；R-chemo(如果系統(tǒng)性)

結(jié)膜R放療可選的一線選擇或化療R(如果兩側(cè))；R-chemo(如果系統(tǒng)性)根據(jù)已發(fā)表的經(jīng)驗(yàn)甲狀腺甲狀腺切除術(shù)(全部或部分)+R-chemo無R-chemo或靶向治療R或R-chemo避免放射治療以保留殘留的甲狀腺功能肺肺切除術(shù)+R或僅R無R-chemoR-chemo（雙側(cè)或系統(tǒng)新）避免放療，減少肺纖維化;避免大量的手術(shù)胃抗生素(如果HP陽性)放療(如果hp陰性)或R可選的一線二線或R-chemoR-chemo

小腸手術(shù)切除+R無R-chemoR-chemo(如果CT掃描或全身發(fā)現(xiàn)多個(gè)病灶)放射治療將受到限制腎臟腎切除術(shù)(全部或部分)+R無R-chemoR-chemo放療的應(yīng)用:待議乳房結(jié)節(jié)切除術(shù)+R或僅使用R無R-chemoR-chemo（雙側(cè)或系統(tǒng)新）放療：在單側(cè)疾病中的應(yīng)用值得探討晚期或耐藥MALT淋巴瘤晚期EMZL，以及在放射治療或利妥昔單抗單藥治療后發(fā)生局部或全身擴(kuò)散的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性EMZL，應(yīng)選擇全身免疫化療。疾病晚期包括：淋巴瘤向鄰近器官和組織播散(胃MALT淋巴瘤的LuganoIIE期)，向遠(yuǎn)處淋巴結(jié)播散(LuganoII2期和AnnArborIV期)，雙側(cè)結(jié)外病變(如肺部和腮腺腺)，骨髓或其他結(jié)外器官受侵犯(Lugano和AnnArbor均IV期)。治療指征：這些指征通常適用于任何惰性淋巴瘤。全身性治療的適應(yīng)癥包括胃腸道出血、全身淋巴瘤相關(guān)癥狀、終末器官功能受損、巨大腫塊和疾病持續(xù)或快速進(jìn)展。無治療指征的晚期疾病：應(yīng)保守管理，并應(yīng)密切監(jiān)測。向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化：采用對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤有效的R-CHOP。晚期或耐藥MALT淋巴瘤——免疫化療優(yōu)于單藥：R-Chlora、RFMIELSG-19試驗(yàn)：R+ChloravsRorChlora，是迄今為止在結(jié)外MALT淋巴瘤中顯示含利妥昔單抗聯(lián)合方案優(yōu)于單藥治療的最大隨機(jī)試驗(yàn)。含氟達(dá)拉濱的方案：利妥昔單抗-氟達(dá)拉濱-米托蒽醌方案治療包含49例MALT淋巴瘤患者的惰性非濾泡性淋巴瘤研究，ORR為96%，CR為90%，10年無病生存率＞90%。重要的是：考慮到繼發(fā)惡性疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，基于氟達(dá)拉濱的方案在惰性非霍奇金淋巴瘤已越來越少采用。BR一線治療晚期EMZL有效率高，緩解持續(xù)時(shí)間長，回顧性研究11個(gè)中心，2008.1-2019.12EMZL，n=136，III-IV期80%2年P(guān)FS91.3%，OS94.9%5年P(guān)FS72.3%，OS85.6%晚期或耐藥MALT淋巴瘤——免疫化療BR結(jié)外MZL的整體治療回到病例65歲男性，診斷為Hp陽性胃MALT，LuganoI期、T2N0M0期；接受了抗Hp治療，治療2個(gè)月后評估結(jié)果：潰瘍已完全消失，但隨機(jī)的胃活檢顯示疾病仍存在，隨后進(jìn)行胃放射治療。兩年后，隨訪CT顯示右肺上葉的實(shí)性不規(guī)則結(jié)節(jié)狀病變。病人無癥狀。肺門、縱隔或其他重要部位未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)。PET-CT顯示結(jié)節(jié)陽性，其他陰性。經(jīng)支氣管細(xì)針活檢，診斷為支氣管相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。內(nèi)鏡檢查顯示胃黏膜大體正常，隨機(jī)活檢排除了胃MALT復(fù)發(fā)。此時(shí)最合適的治療策略是什么？給予R-Benda方案6個(gè)周期，達(dá)到CR。SMZL治療無癥狀的SMZL可以在不干預(yù)的情況下臨床隨訪多年，因?yàn)橹委煵⒉挥绊懮媛省Ｓ邪Y狀的SMZL應(yīng)進(jìn)行治療：治療指征：巨大的脾腫大引起疼痛、飽腹感

血細(xì)胞減少(Hb<10.0g/dL、PLT<80×103/mL或NEUT<1×103/mL)

一線治療：利妥昔單抗和脾切除術(shù)二線治療：免疫化療，方案包括利妥昔單抗聯(lián)合烷化劑(環(huán)磷酰胺或苯達(dá)莫司汀)、蒽環(huán)類藥物或氟達(dá)拉濱出現(xiàn)自身免疫性表現(xiàn)，如自身免疫性溶血性貧血或免疫性血小板減少癥，即使缺乏治療指征，也應(yīng)進(jìn)行治療，利妥昔單抗單藥治療有效。對于不需要立即治療的伴發(fā)丙型肝炎病毒(HCV)感染患者，應(yīng)進(jìn)行抗HCV病毒治療。SMZL整體治療NMZL治療指南建議，根據(jù)FL的治療原則，將NMZL與其他累及淋巴結(jié)的惰性非霍奇金淋巴瘤同等對待利妥昔單抗和放射治療

-局限性疾病(AnnArborI期或相鄰II期)：ISRT或利妥昔單抗單藥治療

-非相鄰II期：利妥昔單抗單藥、免疫化療均是一線選擇。如果全身治療的潛在毒性超過預(yù)期的臨床獲益，也可以進(jìn)行充分的觀察。免疫化療

-適用于有癥狀(高腫瘤負(fù)荷)的晚期疾病。如果腫瘤負(fù)荷較低，盡管疾病播散，仍可W&W。

-一線治療方案：R-Benda、R-Flu、R-CHOP和R-CVP，誘導(dǎo)后利妥昔單抗維持治療。-免疫化療也適用于疾病進(jìn)展或放療、利妥昔單抗治療失敗時(shí)。

-在疾病復(fù)發(fā)時(shí)，建議進(jìn)行淋巴結(jié)活檢，以排除組織學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性。自體造血干細(xì)胞高劑量化療和ASCT僅適用于在標(biāo)準(zhǔn)免疫化療方案后表現(xiàn)有侵襲性且緩解期短的年輕患者，并且主要適用于NMZL。免疫調(diào)節(jié)劑、靶向藥物和新藥進(jìn)展放射免疫療法：90Y-ibritumomabtiuxetan(90Y-IT)單藥在復(fù)發(fā)或難治性EMZL中CR率77%，CR患者至少維持了3年；在未接受治療患者中有效率≥90%，平均PFS持續(xù)時(shí)間超過4年。有45%在4年后痊愈。β-lutin，一種鼠源性抗CD-37抗體，在復(fù)發(fā)/難治FL和MZL患者中，ORR近60%，CR28%。來那度胺+利妥昔單抗（R2）：R2是可選擇的非化療治療方式。來那度胺20mg/d×21d，利妥昔單抗375mg/m2，d1，6周期，有反應(yīng)患者，來那度胺延長6個(gè)周期。伊布替尼：用于復(fù)發(fā)和難治性MZL，劑量560mg/日，ORR為48%，CR為3%。中位療效持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，中位PFS為14.2個(gè)月。美國FDA批準(zhǔn)用于至少接受1種抗CD20單抗治療失敗的MZL患者。PI3K抑制劑：PI3K通路的阻斷在治療復(fù)發(fā)或難治性MZLs均有效，客觀反應(yīng)率47%-78%，但是很少達(dá)到CR(7%到33%)。存在感染、炎癥不良事件或代謝改變方面的毒性?；氐讲±?5歲男性，診斷為HP陽性胃MALT，LuganoI期、T2N0M0期；一線治療為抗Hp治療，治療2個(gè)月后評估結(jié)果：潰瘍已完全消失，但隨機(jī)的胃活檢顯示疾病仍存在，隨后進(jìn)行胃放射治療。兩年后，隨訪CT示右肺上葉的實(shí)性不規(guī)則結(jié)節(jié)狀病變。病人無癥狀。PET-CT顯示結(jié)節(jié)陽性，其他陰性。經(jīng)支氣管細(xì)針活檢，診斷為支氣管相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。內(nèi)鏡檢查顯示胃黏膜大體正常。二線治療：給予R-Benda方案6個(gè)周期，達(dá)到CR。18個(gè)月后，高分辨率CT掃描發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)性病變，PET-CT證實(shí)存在病理攝取，肺活檢證實(shí)為MALT淋巴瘤，未發(fā)現(xiàn)胸腔外病變?？梢圆扇∧男┩炀刃曰煼桨?？給予伊布替尼，4個(gè)月后達(dá)到PR，在撰寫本文時(shí)，治療仍在進(jìn)行，沒有明顯的副作用。第三部分：轉(zhuǎn)化淋巴瘤——我現(xiàn)在應(yīng)該做什么？

1概述和臨床病例2tFL的發(fā)病率和診斷注意事項(xiàng)3tFL的最佳初始治療是什么？是否應(yīng)該接受ASCT鞏固治療？4CAR-T治療在tFL中有作用嗎？5不適合移植的tFL患者是否有其他選擇？6轉(zhuǎn)化為HGBL-DHL/THL轉(zhuǎn)化淋巴瘤概述惰性淋巴瘤，包括FL、MZL、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤和CLL/SLL，都有可能發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化(HT)成為一種需要改變治療方法的侵襲性疾病。Richter’s轉(zhuǎn)化為CLL/SLL向任意一種侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的別稱，

Richter’s轉(zhuǎn)化的治療與由FL或MZL轉(zhuǎn)化的侵襲性淋巴瘤的治療明顯不同。本章重點(diǎn)介紹tFL的臨床決策。大多數(shù)HT病例發(fā)生在高危FL患者，大多為POD24，強(qiáng)調(diào)復(fù)發(fā)進(jìn)展時(shí)進(jìn)行組織活檢的必要性。轉(zhuǎn)化淋巴瘤總體治療結(jié)果和預(yù)后很差。-先前未接受蒽環(huán)類藥物的HT患者預(yù)后最好,并且對R-CHOP的反應(yīng)與新診斷的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者相似。-HT前曾接受蒽環(huán)類治療的患者，挽救性化療后序貫自體干細(xì)胞移植鞏固是最好的治療方法。-主要的挑戰(zhàn)在于如何處理使用苯達(dá)莫司汀為基礎(chǔ)的治療方案后早期復(fù)發(fā)的tFL患者，基于蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療后鞏固移植的作用尚不清楚。-細(xì)胞治療已經(jīng)成為tFL患者的重要治療方式。臨床病例159歲男性，旅行時(shí)出現(xiàn)闌尾炎，同時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹股溝淋巴結(jié)活檢提示為FL1-2級(jí)，分期顯示彌漫性淋巴結(jié)腫大(最大淋巴結(jié)4.6cm)。輕度貧血，但LDH正常。接受了R-Benda治療，在第5和第6個(gè)周期由于血細(xì)胞減少而降低劑量。22個(gè)月后出現(xiàn)腋窩區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，活檢仍為FL，但分級(jí)為3A級(jí)。骨髓活檢顯示，骨髓受累，70%細(xì)胞主要由CD20+CD10+BCL2+大細(xì)胞組成，與tFL一致。圖1患者1骨髓活檢病理圖像。(A)低倍鏡顯示廣泛的淋巴瘤細(xì)胞小梁旁聚集；(B)高倍鏡顯示大的多葉成纖維細(xì)胞CD20陽性(C)和CD10陽性(D)。臨床病例261歲男性，8年前出現(xiàn)右頸部腫塊，活檢證實(shí)為FL1級(jí)。患者接受了密切的觀察，直到幾個(gè)月前發(fā)現(xiàn)右腋窩腫塊。評估發(fā)現(xiàn)右腋窩有彌漫的腫塊且浸潤胸壁。活檢顯示轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤，Ki67為95%，并且伴有CD20+CD10+MYC+BCL2+的高核/漿比例、有絲分裂活躍的中到大細(xì)胞。FISH證實(shí)了存在MYC和BCL2重排。圖2FL轉(zhuǎn)化為HGBL-DHL/THL患者，右胸壁大量浸潤和腋窩淋巴結(jié)腫大。臨床病例378歲男性，有15年FL病史，之前曾接受過2次利妥昔單抗單藥治療，最后一次大約為10年前?；颊吒杏X良好，但就診時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)腋窩新發(fā)腫塊約6.4×3.3cm，患者不確定腫塊增長速度?；顧z顯示為DLBCL，浸潤淋巴結(jié)范圍>90%伴有FL殘留，F(xiàn)ISH檢測未見異常。tFL診斷注意事項(xiàng)FL相關(guān)死亡半數(shù)以上是由HT引起，一項(xiàng)>2600名患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)6.8年中位隨訪中有14.3%患者發(fā)生HT，轉(zhuǎn)化患者的生存率低于進(jìn)展患者(3.8年vs6.4年)轉(zhuǎn)化的預(yù)測因素：

高FLIPI評分（3-5分）尤其伴有LDH明顯升高單個(gè)病灶不成比例增大；PET-CT顯示局灶攝取明顯增高大于一個(gè)結(jié)外部位受累新發(fā)B癥狀；體能狀態(tài)突然下降早期治療失?。ǔ跏济庖呋?4月內(nèi)進(jìn)展：POD24）基因和生物學(xué)特征也可預(yù)測HT的高風(fēng)險(xiǎn)，包括染色體缺失和插入(del1q,del6q，+2，+3q，+5)；B2M缺失；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加；或TP53、PIM1、B2M等突變。許多FL患者發(fā)生POD24實(shí)際上是HT而不是單純的FL進(jìn)展，POD24患者中，76%發(fā)生HT，轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間為8.4個(gè)月，

POD24發(fā)生HT的患者2年生存率只有40%。早期進(jìn)展患者必須進(jìn)行活檢來明確組織學(xué)轉(zhuǎn)化，優(yōu)先在PET-CT攝取值最高的病灶進(jìn)行活檢。轉(zhuǎn)化為高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤HGBL-DHL/THL時(shí)R-CHOP往往強(qiáng)度不夠，應(yīng)該考慮更強(qiáng)的方案，如DA-EPOCH-R。tFL的最佳初始治療是什么?是否應(yīng)該接受ASCT鞏固治療？組織學(xué)轉(zhuǎn)化淋巴瘤最佳的初始治療取決于惰性淋巴瘤之前的治療方案和轉(zhuǎn)化時(shí)的組織學(xué)特征，需要考慮幾種臨床情況：未接受過治療的FL轉(zhuǎn)化的tFL(包括診斷時(shí)同時(shí)存在FL/tFL)先前接受過蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的免疫化療方案的tFL先前接受過不包括細(xì)胞毒性化療方案的tFL未接受過治療或僅接受過最低強(qiáng)度治療的tFL——初始治療先前未接受過化療的tFL應(yīng)該接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的免疫化療而不需要auto-HCT鞏固治療

根據(jù)組織學(xué)特征，tFL的治療遵循與DLBCL或HGBL-DHL/THL相同的模式。先前沒有接受過蒽環(huán)類藥物治療的tFL的EFS和OS與新診斷的DLBCL相似，接受R-CHOP樣方案的5年OS為64%，預(yù)后相對較好。之前未接受過利妥昔單抗治療的患者獲益最大。對于先前未接受過治療的tFL患者，序貫auto-HSCT并沒有改善其預(yù)后。在tFL中不推薦利妥昔單抗維持治療類似于新診斷的DLBCL，利妥昔單抗維持治療并沒有使tFL獲益之前未接受治療的tFL患者接受R-CHOP樣免疫化療，利妥昔單抗維持治療沒有獲得PFS或OS優(yōu)勢。接受過免疫化療的tFL——初始治療既往接受過免疫化療的FL發(fā)生轉(zhuǎn)化后預(yù)后較差。先前接受過蒽環(huán)類治療的患者比未接受蒽環(huán)類治療的患者生存率差(21%vs66%;P<0.001)

。先前接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的免疫化療的FL患者轉(zhuǎn)化的tFL，如果對化療敏感，則可從挽救性化療和自體干細(xì)胞移植鞏固治療中獲益。重要的未知問題：在接受R-Benda等非蒽環(huán)類免疫化療后轉(zhuǎn)化的患者是否應(yīng)該接受蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療和auto-HCT鞏固治療？作者觀點(diǎn)：以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療和auto-HCT是有利的，特別是tFL發(fā)生在BR治療的2年內(nèi)。allo-HCT也是復(fù)發(fā)/難治性tFL患者的一種選擇，但較高的非復(fù)發(fā)死亡率和關(guān)于allo-HCT最佳時(shí)機(jī)等因素限制了它的廣泛使用，為數(shù)不多的平行研究之一發(fā)現(xiàn)，接受allo-HCT的患者和接受auto-HCT的患者在PFS或OS方面沒有差異，但allo-HCT組具有更高的非復(fù)發(fā)死亡率(23%vs5%)。但兩組患者臨床基線存在