強心藥物左西孟旦的合成綜述

強心藥物左西孟旦的合成綜述左西孟旦是新一代鈣增敏劑類強心藥物，具有獨特的雙重作用機制，其在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用，市場前景廣闊，本文綜述了左西孟旦的合成方法，并對各種方法進行了比較分析，總結(jié)出各自的優(yōu)缺點。標簽：強心藥物；左西孟旦；合成以乙酰苯胺為原料Kato⑶等人以乙酰苯胺為原料,經(jīng)傅克酰化反應(yīng)得到4-丙?；阴１桨罚倥c甲醛進行Mannich反應(yīng)、季銨化、氰化、水解、環(huán)合反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體1（6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4,5-二氫-3（2H）-噠嗪酮）。國內(nèi)張麗娟⑷采用該路線得到關(guān)鍵中間體1后，再采用L-酒石酸進行拆分、重氮化反應(yīng)、與丙二腈加成得到目標產(chǎn)物左西孟旦，總收率為18.4%。該路線需使用毒性較強的氰化物和昂貴不易得的碘甲烷，缺乏實驗操作性和經(jīng)濟性。孟繁浩［5］等人以乙酰苯胺為起始原料，與丙酰氯在二硫化碳，無水AlCl3條件下，攪拌回流反應(yīng)后得到4-丙?；阴１桨罚?jīng)溴化后得到4-（2-溴丙?；?乙酰苯胺，再與丙二酸二乙酯在氫化鈉條件下縮合，再經(jīng)脫羧，環(huán)合得關(guān)鍵中間體1，再經(jīng)拆分、重氮化、加成反應(yīng)得目標產(chǎn)物，總收率達18.9%。該工藝避免了使用劇毒品氰化鉀和價格較高的碘甲烷，但合成過程中使用易燃易爆的二硫化碳和氫化鈉，強腐蝕性的溴和較昂貴的二苯醚為溶劑，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。鄭士才［6］等人以乙酰苯胺與2-氯丙酰氯為起始原料，經(jīng)傅克?；s合，水解脫羧及環(huán)合得到關(guān)鍵中間體1。該路線與路線一、二相比減少了一步反應(yīng)，不用氰化物、溴、氫化鈉等危險有害物質(zhì)，簡化了操作，降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率64.6%（中間體1的收率）。許佑君⑺等人以乙酰苯胺和3-氯-2-甲基丙酰氯為起始原料，在A1C13的催化反應(yīng)下得到4-（3-氯-2-甲基丙?；┮阴１桨?，再在堿性條件下與氰化物反應(yīng)，水解，環(huán)合得到中間體1。該合成路線較短，反應(yīng)條件溫和，但3-氯-2-甲基丙酰氯來源困難，且需使用劇毒物質(zhì)氰化物。FrancisJ.［8］等人以乙酰苯胺和康檸酸酐為起始原料經(jīng)?；磻?yīng)、還原、環(huán)合和水解等反應(yīng)得中間體1，該合成路線比較短，但是反應(yīng)原料康檸酸酐價格較貴，同時鋅還原還無法用于大規(guī)模的生產(chǎn)使用。另有報道：Franklin［9］等以乙酰苯胺和光學純的（R）-（-）-2-氯丙酰氯為起始原料，通過傅克?；磻?yīng)、水解脫羧、烴基化、鈀碳催化氫化、脫羧、環(huán)合合成具有光學活性的中間體2，該路線與傳統(tǒng)的拆分方法相比節(jié)約了原料，具有一定的經(jīng)濟性，但路線中需使用性質(zhì)不穩(wěn)定和昂貴的氫化鈉，以及需要柱層析來進行后處理，陳桂榮［10］對該路線進行條件優(yōu)化，使用甲醇鈉替代氫化鈉，使用重結(jié)晶方法替代柱層析，收率略低于文獻，但簡化試驗操作，提高了試驗安全性。以氯苯為起始物料Austel[ll]等人報道，以氯苯為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)、羰基a-位溴代、烴化、水解、脫羧、氨化、環(huán)合等反應(yīng)得關(guān)鍵中間體1。該合成路線較長，且存在氨化反應(yīng)需要使用高壓釜，反應(yīng)條件比較苛刻。以衣康酸為原料孫建[12]等人以衣康酸為原料，與甲醇酯化反應(yīng)生成卜衣康酸單甲酯，再經(jīng)催化氫化生成3-甲基琥珀酸單甲酯，然后與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯再與乙酰苯胺反應(yīng)生成3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ィ晌锝?jīng)過水解，環(huán)合，得到關(guān)鍵中間體1。該反應(yīng)路線，6步反應(yīng)總收率為65.7%，改進后的方法具有收率高、操作簡單及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。綜上所述,現(xiàn)有的左西孟旦的合成路線基本上是以合成中間體1或具有光學活性的中間體2為目標，而合成的難點在于:4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基的引入，如何經(jīng)濟合理的解決該問題，將是左西孟旦工業(yè)化的關(guān)鍵，另外，現(xiàn)有的光學活性的關(guān)鍵中間體2的合成方法主要為通過L-酒石酸或D-酒石酸拆分關(guān)鍵中間體1而來[5，13]，其經(jīng)濟性有待于提高，期待能夠通過手性合成的方法解決該問題。參考文獻：程小敏，馬淑梅.左西孟旦治療心力衰竭的臨床應(yīng)用及安全性評價[J].實用藥物與臨床,2009,12(2):125－126.常翠娥，史愛欣，胡欣，等?新型鈣增敏劑的研究進展[J]?中國新藥雜志,2010，19(1):28-32.[3]KatoT，KiyamaM，OsawaM.Preparationofopticallyactive6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-5-methy-l，3(2H)-phridazinoneasanintermediateforplateletaggregationinhibitor[P]JP:10109977，1998-04-28.張麗娟，宋宏銳,王玉玲，等.6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮的拆分及左西孟旦的合成[J].沈陽藥科大學學報，2004,21⑴:22—23.孟繁浩，劉翔宇，劉雅茹，等.新型抗心力衰竭藥左西孟旦的合成[J].化學與生物工程，2006，23(12):50—51.鄭世才,謝艷,呂延文,等.左西孟旦中間體6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮的合成新方法[J].中國新藥雜志，2011,20(6)：553-556.許佑君，趙圣印,汪志超，等.強心藥匹莫苯單水合物新合成方法研究[J]合成化學，1997，7(2)：194-197.FrancisJ.McEvoy,GeorgeR.Allen，etal.6-(Substitutedphenyl)-5-substituted-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.Antihypertensiveagents[J]JMedChem，1974,17,281-2860.FranklinF.Owinsgs，MargaretFox，ConradJ.Kowalski，etal.AnEnantioselectiveSynthesisofSK&F93505，aKeyIntermediateforPreparingCardiotonicAgents[J].JOrgChem，1991，56：1963-1966.陳桂榮.鈣增敏劑左西孟旦的合成[D].沈陽藥科大學碩士學位論文，2006－06.AustelVolkhard,HeiderJachim,EberleinWolfgang,DiederenWill,HaarmannWalter.PyridazinoneSubstitutedBenzinmiDazoles[P]US:4361563,199