外周T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展

外周T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展第一頁，共六十七頁，2022年，8月28日前體T細(xì)胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneoplasm)

前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T細(xì)胞淋巴瘤白血病/播散型（PredominantlyLeukemic/Disseminated）結(jié)內(nèi)型（Predominantly

Nodal）結(jié)外型（PredominantlyExtranodal）T細(xì)胞淋巴瘤WHO分類RudigerT,etal.AnnOncol.2002;13:140-149.第二頁，共六十七頁，2022年，8月28日T細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病

T-cellprolymphocyticleukemiaT細(xì)胞粒淋巴細(xì)胞白血病

T-cellgranularlymphocyticleukemiaNK細(xì)胞白血病

NK-cellleukemia成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)

AdultT-celllymphoma/leukemia(ATL)白血病/播散型T細(xì)胞淋巴瘤第三頁，共六十七頁，2022年，8月28日血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤

AngioimmunoblasticT-celllymphoma（AITL）

外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特異性

PeripheralT-celllymphoma,unspecified（PTCL-u）間變大細(xì)胞淋巴瘤，T/裸細(xì)胞，原發(fā)全身型

Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL）

T/nullcell,primarysystemictype結(jié)內(nèi)型T細(xì)胞淋巴瘤第四頁，共六十七頁，2022年，8月28日蕈樣霉菌病/Sézary綜合癥

Mycosisfungoides/Sézarysyndrome

(MF/SS)間變大細(xì)胞淋巴瘤，T/裸細(xì)胞，原發(fā)皮膚型

Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL），

T/nullcell,primarycutaneoustype結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型

ExtranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype腸病型T細(xì)胞淋巴瘤

Enteropathy-typeT-celllymphoma(ETCL)肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤

Hepatosplenicgamma-deltaT-celllymphoma(HSTCL)皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma(SCPTCL)

結(jié)外型T細(xì)胞淋巴瘤第五頁，共六十七頁，2022年，8月28日外周T細(xì)胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴細(xì)胞，不表達(dá)脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT)流行病學(xué)發(fā)病率低：約占所有淋巴瘤12%

明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因：不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關(guān)第六頁，共六十七頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)：結(jié)外病變合并淋巴結(jié)病變，前者更多見臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變，侵襲性臨床過程病理類型：一組異質(zhì)性疾病臨床預(yù)后：不良，5y-OS約30%概述第七頁，共六十七頁，2022年，8月28日年齡：好發(fā)于老年人（>50歲），ALCL除外性別比例：男>女臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大和B癥狀多見結(jié)外病變常見：皮膚、軟組織、胃腸道、肝、脾、鼻咽部、骨和神經(jīng)系統(tǒng)臨床特點第八頁，共六十七頁，2022年，8月28日亞型ORR（CR）%5y-OS%原發(fā)皮膚型間變大細(xì)胞淋巴瘤100（89）78原發(fā)全身型間變大細(xì)胞淋巴瘤血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特異性外周T細(xì)胞淋巴瘤84（64）35鼻型T細(xì)胞淋巴瘤腸病型腸T細(xì)胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情況SavageKJ,etal.AnnOncol.2004Oct;15(10):1467-75

第九頁，共六十七頁，2022年，8月28日成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)

病因：HTLV-1感染患病年齡：中位55歲臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大（72%）皮膚病變（53%）肝腫大（47%）脾腫大（25%）高鈣血癥（28%）第十頁，共六十七頁，2022年，8月28日ATL

亞型急性型：表現(xiàn)為高鈣血癥、白血病表現(xiàn)和淋巴結(jié)腫大預(yù)后最差，MST6月淋巴瘤型：表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變，循環(huán)中異常的淋巴細(xì)胞少(<1%)，MST10月慢性型：循環(huán)中異常的淋巴細(xì)胞>5%，MST24月冒煙型：MST尚未取得第十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日ATL

分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：CD3＋、CD4＋、CD25＋和CD52＋多染色體斷裂（>6）和非整倍體：多見于急性型和淋巴瘤型染色體異常：1p,1p22,2q,3q,14q和14q32異常，總生存較差侵襲性病變：1q和4q

更常見，7q預(yù)后好TCR基因重排和HLTV-1整合的證據(jù)第十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日ATL治療聯(lián)合化療：MST8月CHOP減瘤后使用抗核苷、IFN-α和口服VP16IFN-α聯(lián)合As2O3治療第十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日全反式維甲酸ATRAIFN-α＋疊氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月新藥治療：denileukindiftitox和阿侖單抗ATL治療第十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)流行病學(xué)：占所有NHL的4%-6%患病年齡：中位64歲臨床表現(xiàn)結(jié)內(nèi)表現(xiàn)：廣泛淋巴結(jié)腫大全身表現(xiàn)：高熱、肝脾腫大、皮疹、胸腹水、蛋白尿

高γ球蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥臨床分期：多為III/IV期病變第十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日AITL分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：CD10＋、廣泛濾泡樹突細(xì)胞表達(dá)CD21＋

CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見與預(yù)后關(guān)系：TCRβ鏈基因和Ig基因重排預(yù)后較差復(fù)雜的染色體組型與生存降低有關(guān)受累的淋巴結(jié)均可檢測到EBV基因組第十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日AITL治療治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，CHOP方案療效和預(yù)后：CR50-70%，5年OS10-30%，MST3年復(fù)發(fā)患者對免疫抑制劑有效：低劑量MTX/強的松、環(huán)胞霉素、嘌呤類似物、

denileukindiftitox第十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日治療方法CR率穩(wěn)定型危及生命型復(fù)發(fā)/難治型強的松29%--聯(lián)合化療-56%64%AITL前瞻性非隨機的多中心研究中位隨訪OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月第十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日非特異性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL-u)流行病學(xué)；占所有NHL的5%-7%患病年齡：中位61歲臨床分期：I/II期27%,III期12%,IV期61%不良預(yù)后特征：

B癥狀、LDH↑、巨塊（>10cm)、PS>1和結(jié)外病變最近研究表明：IPI也是確定PTCL-u預(yù)后的較好指標(biāo)第十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日PTCL-u分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：CD3＋、CD4＋、CD5＋、CD7＋、CD8＋TCR基因重排(γ位點的重排最常見）基因突變：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突變：與治療失敗、OS和DFS降低有關(guān)第二十頁，共六十七頁，2022年，8月28日PTCL-u

治療標(biāo)準(zhǔn)方案化療，5年總生存30%-35%核苷類似物：

Pentostatin（RR15%-100%）氟達(dá)拉濱和克拉屈濱（2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他濱：單藥對于復(fù)發(fā)/難治的T細(xì)胞淋巴瘤RR60%第二十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日PTCL-u

治療Denileukindiftitox(Ontak)：白喉毒素/IL-2基因重組融合蛋白復(fù)發(fā)/難治PTCL-u，單藥RR40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿倫單抗：針對CD52人源化單克隆抗體復(fù)治PTCL-u，RR36%第二十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype流行病學(xué)；原發(fā)全身型占所有NHL的2%-3%臨床表現(xiàn)：可有結(jié)外病變，但主要累及淋巴結(jié)間變性淋巴瘤激酶（ALK）是預(yù)后特征性標(biāo)志第二十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype原發(fā)全身型中，ALK陽性占50%-60%原發(fā)全身型（尤其ALK+)是T細(xì)胞淋巴瘤中預(yù)后最好的亞型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神經(jīng)細(xì)胞粘附分子）陽性預(yù)后較差第二十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日變量ALK+ALK-中位年齡<3561男女比例3:10.9:1全身癥狀常見-結(jié)外病變常見較少見晚期病變常見-5年總生存79%46%根據(jù)ALK的原發(fā)全身型ALCL臨床特征第二十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日SurvivalofT-cell/nullcellanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)patientsbyanaplasticlymphomakinase(ALK)expressionGascoyneRD,etal.Blood.1999;93(11):3913-3921.第二十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日特點原發(fā)全身型原發(fā)皮膚型ALCLALK+ALCL

ALK-ALCLT細(xì)胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+－－CD30＋＋＋Clusterin＋＋－EMA＋－/＋－細(xì)胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年齡<30>50>50性別男>女男＝女男>女5年生存率65%-90%30%-40%>90%原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型ALCL臨床病理特征細(xì)胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T細(xì)胞胞漿內(nèi)抗原）第二十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日ALCL

分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：CD30（Ki-1）+、T細(xì)胞抗原或裸細(xì)胞抗原TCR

基因重排,染色體易位，產(chǎn)生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表達(dá)第二十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日基因異常頻率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD細(xì)胞漿、胞核t(1;2)(q21;p23)18%TPM3-ALK104KD細(xì)胞漿、胞核t(2;3)(p23;q21)3%TFG-ALK97KD細(xì)胞漿t(2;22)(p23;q11)3%CLTCL-ALK250KD粒細(xì)胞漿inv(2)(p23;q35)3%ATIC-ALK96KD細(xì)胞漿NPM:核磷蛋白基因ALK陽性的ALCL的融合蛋白特征第二十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日NPM-ALK融合基因的作用機制NPM編碼穿梭于核和胞漿間的核糖體成分并廣泛表達(dá)，ALK編碼酪氨酸激酶受體NPM-ALK融合蛋白能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化第三十頁，共六十七頁，2022年，8月28日ALCL治療兒童ALCL:根據(jù)預(yù)后因素,按照高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤治療,減瘤治療后，短程多藥強化治療成人ALCL：全身型，采用含蒽環(huán)方案化療首次CR后，采用自體造血干細(xì)胞移植（HSCT)第三十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日SurvivalofpatientswithperipheralT-celllymphoma(PTCL)comparedwithanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBC).ArmitageJO,etal.AnnOncol.2004;15(10):1447-1449.第三十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日蕈樣霉菌病/Sézary綜合癥(MF/SS)流行病學(xué)：約占所有NHL0.5%，占皮膚T細(xì)胞淋巴瘤80%病因：可能與化學(xué)物質(zhì)接觸有關(guān)，與HTLV-1有關(guān)患病年齡：中位55-60歲病變部位：表皮真皮皮下組織第三十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日MF皮膚病變：斑點期、斑塊期和腫瘤期Sézary綜合癥：MF的白血病改變Sézary綜合癥典型特征：彌漫性紅皮病廣泛性淋巴結(jié)腫大皮膚、淋巴結(jié)和外周血存在高度超螺旋的瘤細(xì)胞(CD4+CD7-)MF/SS臨床表現(xiàn)第三十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：記憶輔助性T細(xì)胞CD3+CD4+CD45RO+

CD2＋、CD3＋和CD5＋TCR基因重排第三十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日MF/SS治療及預(yù)后局部化療：激素，HN2，BCNU早期病變或緩解癥狀，CR50%-60%光化學(xué)治療：PUVA長期治愈率15%-20%皮膚全層電子束治療（TSEBT）早期病變IA期10y-RFS33-52％;IB期以上10y-RFS16%晚期病變T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70%

T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32%第三十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日MF/SS治療及預(yù)后體外光分離置換：增強腫瘤的免疫原性紅皮?。═4）：ORR83%,CR20%難治MF/SS：ORR73%全身治療：難治性MF細(xì)胞毒藥物、INF-α、維甲酸類、融合毒素、單抗

第三十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日MF/SS治療及預(yù)后細(xì)胞毒藥物單藥治療：CR30%，ORR60%-70%激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱

Pentostatin(脫氧助間霉素)

聯(lián)合治療：強的松和苯丁酸氮芥平均緩解期16.5月

EPOCH方案ORR80%,CR27%第三十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日MF/SS治療及預(yù)后INF-α：晚期難治ORR45%,CR15%早期初治ORR80%與化療聯(lián)合ORR40%-50%維甲酸類:ORR44%-68%Bexarotene早期病變vs.晚期病變中位緩解期15月vs.5月Denileukindiftitox(ONTAK)：ORR37%,CR14%中位緩解期7月Campath-1H第三十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,鼻型流行病學(xué)：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學(xué)：血管中心性浸潤、血管破壞和壞死病因：與EBV感染有關(guān)患病年齡：中位43歲第四十頁，共六十七頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和局限性I/II期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道、病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程預(yù)后較差：5y-OS

20%-35%結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,鼻型第四十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：NK細(xì)胞來源（CD2+,CD56+,胞漿CD3ε＋,EBV+)細(xì)胞毒顆粒（粒酶B和TIA-1)TCR基因重排：γδ-基因重排最常見第四十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日分子遺傳學(xué)改變?nèi)旧w異常:del6（q16-27)、del13(q14-34)最常見基因改變：P53過表達(dá)

K-ras突變

P14、P15、P16純合性缺失

EBV（EBER-1RNA、LMP-1)的證據(jù)第四十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日綜合治療：含阿霉素化療、受累野放療局限期的患者：放療，放療＋化療的療效還未確證放療后療效RR85%、CR66%；復(fù)發(fā)率：局部50%、全身25%結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療第四十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療各種治療手段的長期療效治療手段5y-OS化/放療59%單放療50%化療15%P值<0.015y-OS：I/II期40%,全組36%第四十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ETCL）流行病學(xué)：腸上皮內(nèi)的T細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%既往史：有麩質(zhì)過敏史，也可表現(xiàn)為無腹腔疾病史臨床表現(xiàn)：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血第四十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日腸病型T細(xì)胞淋巴瘤(ETCL)高危因素：腹腔病變血清學(xué)標(biāo)志陽性－抗麩朊抗體陽性

HLA表型：DQA1*0501

DQB1*0201

DRB1*0304預(yù)后不良：5y-OS

20%；5年DFS

3%部分原因是由于患者一般狀況差第四十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日ETCL分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+,CD4－，CD8－TCR基因重排：γ基因重排常見染色體異常：9p21雜合性缺失基因改變：P53過表達(dá)、EBV陽性的證據(jù)第四十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日ETCL治療積極營養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營養(yǎng)含阿霉素方案聯(lián)合化療明確有腹腔疾病的患者，堅持無麩質(zhì)飲食第四十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日肝脾T細(xì)胞淋巴瘤(HSTCL)患?。耗贻p男性，中位年齡35歲臨床表現(xiàn)：B癥狀、肝脾腫大、骨髓受累外周血淋巴細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大預(yù)后：侵襲性的臨床病程，MST16月第五十頁，共六十七頁，2022年，8月28日分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，

CD4－、CD5－、CD8－TCR基因重排:γ-基因或δ-基因染色體異常:7q第五十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日HSTCL治療初治患者：多藥聯(lián)合化療復(fù)發(fā)患者：核苷類似物（Pentostatin）、嘌呤類似物臨床研究：單克隆抗體（阿侖單抗）治療后干細(xì)胞移植第五十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤(SCPTCL)流行病學(xué)：最少見亞型發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮臨床表現(xiàn)：皮下紫紅色結(jié)節(jié)和/或斑塊SCPTCL（αβ型）：惰性的臨床過程，較少并發(fā)全身性血液吞噬細(xì)胞綜合癥第五十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日分子遺傳學(xué)改變：CD8＋αβ，TIA（T細(xì)胞內(nèi)抗原）單克隆TCR基因重排和EBV陽性治療：聯(lián)合化療或局部放療有效預(yù)后：MST<2年（αβ型5y-OS80%）原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤αβ型vs.γδ型MST166月vs.15月皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤(SCPTCL)第五十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日皮膚

γδT細(xì)胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的γδ表型臨床表現(xiàn)：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現(xiàn)病變，可并發(fā)血液吞噬細(xì)胞綜合征分子遺傳學(xué)改變：TCR基因重排第五十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日CGD-TCL治療及預(yù)后積極治療：采用局部治療加全身治療局部治療類固醇、補骨脂素、放療全身治療INF-α、INF-γ、CHOP、放療、HSCT預(yù)后：皮下病變MST13月表皮和真皮病變MST29月第五十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日外周T細(xì)胞淋巴瘤臨床預(yù)后因素第五十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日OverallsurvivalofperipheralT-celllymphoma,unspecified(PTCL-u)accordingtotheInternationalPrognosticIndexLowrisk:0,1;5yOS59%;low-intermediaterisk:2;5yOS46%;high-intermediaterisk:3;5yOS40%;high-risk:4,5;5yOS18%;P<.0001.GallaminiA,etal.Blood.2004;103(7):2474-2479.第五十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日OverallsurvivalofPTCL-uaccordingtoproposednewprognosticindex(age>60,performancestatus>2,elevatedLDH,bonemarrowinvolvement)Group1:0factors,5yOS62%;Group2:1factor,5yOS53%;Group3:2factors,5yOS33%;Group4:3or4factors,5yOS18%;P<.0001.GallaminiA,etal.Blood.2004;103(7):2474-2479.第五十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日外周T細(xì)胞淋巴瘤生物學(xué)預(yù)后因素第六十頁，共六十七頁，2022年，8月28日細(xì)