醫(yī)學免疫學第七章細胞因子講義新

醫(yī)學免疫學第七章細胞因子講義新第一頁，共三十八頁，2022年，8月28日第一節(jié)細胞因子概述一、細胞因子的概念1.細胞因子(cytokine）：是一類由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。是由活化的免疫細胞和某些基質(zhì)細胞分泌的小分子多肽，是除免疫球蛋白和補體外的另一類非特異性免疫效應分子。2.淋巴因子（lymphokine）：是由活化的淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子。如IL-2等。3.單核因子（monokine）：是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子。如IL-1等。4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）：可刺激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子。如G-CSF。第二頁，共三十八頁，2022年，8月28日1．相對分子質(zhì)量低絕大多數(shù)細胞因子均為分子量為6～60KD的多肽或糖蛋白，以單體形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β及PDGF等少數(shù)細胞因子以二聚體形式存在，TNF則呈三聚體形式。2．細胞因子的高效能作用：細胞表面存在相應的高親和性的受體（10～10，000/細胞），極少量的細胞因子（10-12mol/L）即有明顯的生物學作用。二、細胞因子的共同特性第三頁，共三十八頁，2022年，8月28日3．細胞因子分泌的短時自限性：細胞因子一般無前體狀態(tài)的儲存，必須通過適當刺激才有mRNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白的合成。刺激停止后合成即停止，轉(zhuǎn)錄及合成產(chǎn)物隨即被迅速分解。4．細胞因子的自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌效應：在生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)細胞因子只在產(chǎn)生的局部發(fā)揮生物學作用，通常以自分泌（autocrine）或旁分泌（paracrine）形式作用于產(chǎn)生細胞因子的細胞本身或附近細胞。但在一定的條件下，少數(shù)細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）也可通過內(nèi)分泌（endocrine）效應作用于遠端細胞，介導全身反應。第四頁，共三十八頁，2022年，8月28日5．細胞因子產(chǎn)生的多源性及多向性：在抗原、有絲分裂原或其它刺激物活化下，體內(nèi)多種類型的細胞都可產(chǎn)生細胞因子，且一種細胞可分泌多種細胞因子，幾種不同類型的細胞可產(chǎn)生一種或多種相同的細胞因子。6．細胞因子發(fā)揮作用的非特異性、多效性及重疊性：細胞因子對靶細胞的作用非抗原特異性，且不受MHC限制。多效（pleitropic）性表現(xiàn)在一種細胞因子可對多種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生不同的生物學效應。重疊（redundant）性則表現(xiàn)在多種不同的細胞因子對同一靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應。第五頁，共三十八頁，2022年，8月28日7．細胞因子作用的雙重性：細胞因子主要參與免疫反應和炎癥反應。一方面可以介導生理作用和抗御疾病，如免疫調(diào)節(jié)、促進造血功能及抗感染、抗腫瘤等。另一方面在某些情況下，可介導病理作用。如介導炎癥反應，誘導自身免疫病及參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等。第六頁，共三十八頁，2022年，8月28日8．細胞因子的網(wǎng)絡效應：細胞因子間生物學活性可相互影響，一種細胞因子的產(chǎn)生可增強或抑制其它細胞因子的某種生物學作用，表現(xiàn)為協(xié)同性（synergism）或拮抗性（antagonism）。此外，細胞因子的合成分泌可相互調(diào)節(jié)，受體表達可相互調(diào)控，共同組成了細胞因子網(wǎng)絡。9．細胞因子與激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細胞間信號分子系統(tǒng)第七頁，共三十八頁，2022年，8月28日

表1細胞因子的產(chǎn)生細胞T細胞B細胞巨噬細胞基質(zhì)細胞血管內(nèi)皮細胞纖維母細胞IFN-γIFN-αTNF-αIL-1IL-1IL-6TNF-βTNF-βIL-1IL-6IL-6IL-7IL-2～6IL-1IL-8IL-7IL-7IL-8IL-9IL-2GM-CSFIL-8IL-8GM-CSFIL-10IL-6M-CSFGM-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFIL-10IFN-α,γG-CSFG-CSFIFN-βTGF-βIL-12TNF-βEPOIFN-βTGF-βIL-13IL-11IL-14第八頁，共三十八頁，2022年，8月28日細胞因子的種類根據(jù)功能，可將細胞因子大致分為六大類：⒈白細胞介素（IL）⒉干擾素（IFN）⒊腫瘤壞死因子（TNF）⒋集落刺激因子（CSF）⒌趨化因子（chemokine）⒍生長因子（GF）其中前五類和免疫調(diào)節(jié)的關系很大，而生長因子類中的很多細胞因子主要作用是促進細胞增殖，與免疫調(diào)節(jié)的關系較小。第二節(jié)細胞因子的種類和功能第九頁，共三十八頁，2022年，8月28日一.白細胞介素（interleukin，IL）：最初是指由白細胞產(chǎn)生的介導白細胞間相互作用的細胞因子（也可由其他細胞產(chǎn)生，作用于其他細胞）。是能夠介導白細胞之間和白細胞與其他細胞之間相互作用的細胞因子。已報告的IL已有20余種?，F(xiàn)將其中經(jīng)典的IL作以下簡要介紹，其他見表2。1．IL-1IL-1來源廣泛，主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，其它如淋巴細胞、內(nèi)皮細胞及角化細胞等也能合成和分泌IL-1。免疫調(diào)節(jié)作用。IL-1家族包括IL-1α，IL-1β，IL-1RA。高濃度進入血流，可誘發(fā)急性期蛋白的合成，引起發(fā)熱等。第十頁，共三十八頁，2022年，8月28日2．IL-2IL-2主要由活化的T細胞產(chǎn)生，以自分泌與旁分泌方式作用于局部的靶細胞。是參與免疫應答的重要的細胞因子，具有明顯的免疫效應。促進T、B細胞增殖及分泌。3．IL-4IL-4主要來源于T細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞，能促進B細胞的增殖分化，誘導IgE和IgG1的產(chǎn)生，故在I型超敏反應中起重要作用。4．IL-6單核-巨噬細胞、成纖維細胞及內(nèi)皮細胞等多種細胞在IL-1和少量TNF作用下可誘導IL-6產(chǎn)生。免疫增強作用，參與炎癥反應。第十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日表2白細胞介素的特性白細胞介素產(chǎn)生細胞

效應IL-1單核巨噬細胞(樹突狀細胞)T、B細胞的增殖分化,炎癥反應

IL-2活化的T細胞

T、B細胞的增殖分化，增強NK殺傷活性

IL-3活化的T細胞

促進多能造血干細胞增殖IL-4活化的T細胞

T、B細胞的增殖,造血祖細胞增殖分化IL-5活化的T細胞

B細胞的增殖分化IL-6淋巴細胞(單核細胞）促進B細胞分化，參與炎癥反應IL-7骨髓及胸腺基質(zhì)細胞促進前T、前B細胞增殖和T細胞生長IL-8單核巨噬細胞(血管內(nèi)皮細胞)

中性粒細胞活化和趨化作用IL-9活化的T細胞

促進TH細胞的增殖IL-10活化的T細胞（B細胞等）抑制TH細胞產(chǎn)生細胞因子IL-11骨髓基質(zhì)細胞促進B細胞分化IL-12B細胞促進Tc,NK,LAK細胞殺傷功能第十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日二.干擾素（interferon，IFN）：是最早發(fā)現(xiàn)的細胞因子，因其具有干擾病毒感染和復制的能力而得名。1.Ⅰ型干擾素：病毒感染是合成Ⅰ型干擾素最強有力的天然誘生劑。Ⅰ型干擾素包括α-IFN、β-IFN和ω-IFN。白細胞產(chǎn)生α-IFN，ω-IFN和少量β-IFN。纖維母細胞主要產(chǎn)生β-IFN。具有抗腫瘤、抗病毒和參與免疫調(diào)節(jié)的作用。2.Ⅱ型干擾素：γ-IFN（Ⅱ型干擾素）由活化的T細胞等產(chǎn)生，免疫調(diào)節(jié)作用。第十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日三.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）：

使腫瘤發(fā)生出血壞死的細胞因子。TNF-α：由活化的單核-巨噬細胞和T細胞等分泌。誘發(fā)炎癥反應，還具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。高濃度TNF-α可進入血流，起內(nèi)分泌激素樣作用，可誘發(fā)急性期蛋白的合成，引起發(fā)熱等。TNF-β：淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。主要由活化的T細胞等產(chǎn)生。在局部發(fā)揮免疫效應。第十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日四.集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）：是指能夠刺激多能造血干細胞和其他造血祖細胞增殖分化而形成相應細胞集落的細胞因子。包括SCF，G-CSF，GM-CSF，M-CSF，EPO等。1．干細胞因子（stemcellfactor，SCF）SCF又稱c-Kit配體或肥大細胞生長因子，主要由骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生。激活多能干細胞。2．Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）FL主要由基質(zhì)細胞分泌，分跨膜型和分泌型兩種?？烧{(diào)節(jié)最原始的造血干細胞的增殖和分化，并與多種細胞因子協(xié)同，提高造血功能。第十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日3．粒細胞-巨噬細胞CSF（granulocyte-macrophageCSF，GM-CSF）活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等均可產(chǎn)生GM-CSF。T細胞、單核-巨噬細胞一般在免疫應答過程中或炎癥反應中直接產(chǎn)生，而內(nèi)皮細胞及成纖維細胞需通過IL–1等誘導而產(chǎn)生。GM-CSF的生物學活性是多方面的，主要為刺激骨髓各系前體細胞生長和分化，刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。4．粒細胞CSF（G-CSF）主要生物學作用是刺激粒細胞前體細胞的分化成熟。第十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日5．巨噬細胞CSF（M-CSF）單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞等均能生成M-CSF。M-CSF僅能在局部發(fā)揮作用，可促進單核-巨噬細胞增殖分化，延長其存活時間，增強其功能。6．紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）EPO的主要來源是腎小管周圍間質(zhì)細胞，生成后隨血液循環(huán)而作用于骨髓。EPO能促使骨髓紅細胞前體分化成為成熟紅細胞，對其它造血細胞則幾乎無任何作用。7．血小板生成素（thrombopoietin，TPO）TPO主要由腎臟及肝臟的平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。第十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日表3集落刺激因子的特性細胞因子產(chǎn)生細胞

效應multi-CSF活化的T細胞促進多能造血干細胞增殖GM-CSF

活化的T細胞(巨噬細胞等）刺激粒細胞,巨噬細胞集落形成G-CSF

纖維母細胞（骨髓基質(zhì)細胞等）刺激粒細胞集落形成及其功能M-CSF

巨噬細胞刺激巨噬細胞集落形成及其功能SCF纖維母細胞（骨髓基質(zhì)細胞等）刺激髓系、淋巴系等造血祖細胞EPO

腎細胞刺激紅系造血祖細胞LIF

基質(zhì)細胞,單核細胞促進胚胎干細胞增殖和某些白血病細胞分化第十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日五.趨化性細胞因子（chemokine）：是指主要由白細胞等分泌的具有對粒細胞/單核細胞、淋巴細胞趨化和激活活性的細胞因子。如IL-8屬CXC亞族（α亞家族）MCP-1屬CC亞族（β亞家族）淋巴細胞趨化蛋白屬C亞族（γ亞家族）。第十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日六.生長因子（growthfactor，GF)：是指具有刺激細胞生長的作用的細胞因子。生長因子包括TGF-β、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF等。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）不僅影響一些非免疫細胞的增殖和分化，而且對免疫系統(tǒng)有顯著的負調(diào)節(jié)作用。主要表現(xiàn)在抑制免疫效應細胞的增殖、分化和活性，如抑制T細胞增生、抑制CTL的成熟、抑制巨噬細胞的激活等。TGF-β還可抑制前炎性細胞因子的產(chǎn)生及其免疫調(diào)節(jié)作用。TGF-β主要作為一種抑制性細胞因子，可能是免疫應答被切斷的信號。第二十頁，共三十八頁，2022年，8月28日第三節(jié)細胞因子受體家族及信號傳導機制一、細胞因子受體家族的分類：

均為跨膜糖蛋白1.Ig超家族：如IL-1、FGF受體等。2.Ⅰ型細胞因子受體家族：IL-2～7等的受體。3.Ⅱ型細胞因子受體家族：干擾素的受體。4.Ⅲ型細胞因子受體家族：TNF、NGF受體等。5.趨化因子受體家族：MCP受體。第二十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日二、細胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈多亞單位受體（共用亞單位）1.共同γ鏈（γc）：IL-2R由α、β、γ三條多肽鏈組成，α為細胞結(jié)合亞單位，β、γ為信號傳遞亞單位。其中γ鏈為IL-4、IL-7、IL-9、IL-11受體所共有。2.共同β鏈：為IL-3、IL-5、GM-CSF所共有。3.gp130：為IL-6、IL-12所共有。三、可溶性細胞因子受體（sIL-2R等）：1.細胞因子的運載體。2.膜受體的天然拮抗劑，抑制作用。第二十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日圖1細胞因子受體家族Ig超家族TypeⅠTypeIITypeⅢG-蛋白第二十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日圖1細胞因子受體共用亞單位共同γ亞單位IL-2IL-4IL-7IL-9IL-15第二十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日四、細胞因子受體的信號傳導細胞因子通過與其靶細胞上的特異性受體結(jié)合，激活一系列的信號轉(zhuǎn)導分子來完成其信號轉(zhuǎn)導的使命。各種細胞因子受體具有不同的結(jié)構(gòu)特征，決定了其信號轉(zhuǎn)導機制有所不同。近年來，JAKs-STATs途徑成為當前分子生物學領域研究的熱點，許多細胞因子均通過此途徑轉(zhuǎn)導信號。第二十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日JAKs（JanuskinasesorJustanotherkinases）屬于非受體型胞漿酪氨酸蛋白激酶，共有JAK1～3和TYK2四個家族成員。其氨基端A～E區(qū)是JAKs的同源區(qū)域（JAKshomologyregion，JH），此區(qū)域是與細胞因子受體胞漿區(qū)域結(jié)合的部位。羧基端為激酶功能區(qū)（kinasedomain，KD），與其相連的為激酶樣功能區(qū)（kinaselikedomain，KLD），是與STAT結(jié)合的部位。在KD區(qū)含兩個相鄰的酪氨酸殘基，磷酸化后JAKs被活化，去磷酸化后JAKs失活。第二十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日STATs（signaltransducersandactivationsoftranscription）即信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子，是一種DNA結(jié)合蛋白，家族成員有STAT1～4、STAT5a、STAT5b和STAT6。結(jié)構(gòu)上分成五個功能域，氨基端為蛋白酪氨酸磷酸激酶（protein-tyrosinephosphatase，PTPases）功能域，然后為DNA結(jié)合功能域（DNA-bindingdomain，DB）。羧基端是具有轉(zhuǎn)錄活化的功能域（transactivationdomain，TA），含有與轉(zhuǎn)錄因子相互作用的基序和酪氨酸磷酸化位點，在TA與DB之間排列有Src的同源（SH2、SH3）功能域。第二十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日細胞因子誘導的受體二聚化或三聚化導致JAKs激活，使受體胞漿區(qū)酪氨酸殘基迅速磷酸化，成為STATs等含SH2區(qū)的信號轉(zhuǎn)導分子的結(jié)合位點。STATs與受體胞漿區(qū)結(jié)合后激酶酪氨酸磷酸化，離開受體，形成同源或異源二聚體入核，調(diào)節(jié)靶基因的表達。第二十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日圖1JAKs的結(jié)構(gòu)ABCDEKDKIDNH2COOH第二十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日圖2STATs的結(jié)構(gòu)DBSH3SH2TANH2COOH第三十頁，共三十八頁，2022年，8月28日圖2JAKs-STATs途徑細胞因子CK磷酸化JAKSTATDNARNA激酶二聚體第三十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日細胞因子的作用具有兩面性，在生理條件下，細胞因子可通過免疫學機制及非免疫學機制防御和治療某些疾病，對機體產(chǎn)生有利的作用。在某些特定的條件下，又可導致或促進某些疾病的產(chǎn)生，介導對機體有害的病理學作用。由于許多疾病過程均可出現(xiàn)細胞因子水平的變化，可作為疾病診斷的指標之一。一.細胞因子與疾病的發(fā)生1.感染與炎癥反應TNF和IL-1，IL-6，IL-2等細胞因子引起炎癥反應。第四節(jié)細胞因子在臨床上的應用第三十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日2.腫瘤：許多腫瘤細胞大量分泌TGF-β，IL-10等細胞因子。3.移植物的排斥：IL-2,IFN-γ參與介導排斥反應?？笽L-2或IL-2受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。4.免疫性疾?。好庖咝约膊“庖呷毕荨⒊舴磻白陨砻庖咝约膊?。先天性性聯(lián)重癥免疫缺陷病人（XSCID）由于其位于X染色體上的IL-2受體γ鏈基因突變，導致IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等細胞因子功能障礙，使免疫功能嚴重受損，表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷。IL-1及TNF等還參與I型超敏反應晚期相反應。Th1、Th2功能失調(diào)亦與自身免疫性疾病相關，Th1功能亢進可促進某些自身免疫性疾病的發(fā)展。第三十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日二.細胞因子與疾病的診斷及治療（一）診斷很多病理過程可出現(xiàn)細胞因子水平的改變，一般情況下缺少特異性，所以細胞因子的檢測只能作為疾病的輔助診斷指標之一。多種類型白血病、多發(fā)性硬化、AIDS、移植排斥反應等疾病血清sIL-2