免疫抑制劑在風濕病中的應(yīng)用

免疫抑制劑在風濕病中的應(yīng)用第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素*局部用藥避免使用無生物活性制劑第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素血漿半衰期（h）生物活性時間（h）糖皮質(zhì)激素效能鹽皮質(zhì)激素效能等價劑量（mg）氫化可的松1.58～121120可的松1.58～120.80.825潑尼松3～412～3640.85潑尼松龍2～312～3640.85甲潑尼龍2～312～3650.54地塞米松2～536～7225～3000.75*胎盤通過/乳汁分泌*藥物相互作用：誘導肝微粒體酶藥物第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素與HPA軸每日生理分泌量10～20mg清晨達峰，夜間低谷應(yīng)激刺激增加合成釋放對負反饋敏感長期抑制可導致腎上腺萎縮，對應(yīng)激的調(diào)節(jié)能力下降突然撤藥可導致腎上腺危象：低血糖、低血壓、低血鈉、嘔吐、腹瀉、脫水、精神錯亂、無菌性高熱等第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的藥理作用第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的藥理作用第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血壓、早發(fā)動脈硬化代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制眼：白內(nèi)障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛精神行為第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的用量用法給藥方式起始劑量及療程減量方案維持劑量口服/靜脈/局部/肌注頓服/分次每日/隔日沖擊大劑量中等劑量小劑量足量？每周減5%~10%15mg/d7.5mg/d停藥？第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素AFK5062甲氨蝶呤來氟米特硫唑嘌呤

3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥：雷公藤多甙白芍總甙第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日Cyclophosphamide—CTX（CYC）周期非特異性烷化劑與DNA交聯(lián)，導致細胞凋亡，細胞毒阻斷快速分裂的S期細胞抑制T、B細胞分化和增殖抗炎作用第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日Cyclophosphamide—CTX（CYC）【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】

骨髓抑制（7~10天谷底，14天恢復，根據(jù)最低點決定下次用量）胃腸道反應(yīng)（>0.4g）出血性膀胱炎（1g以上水化，上午給藥，美司鈉-結(jié)合CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛，泌尿系保護作用，0，3，6，9h）性腺毒性（40以上影響大）肝功能損傷、脫發(fā)、繼發(fā)腫瘤【用法與用量】

口服：2~3mg/kg/d100~200mg/d

靜脈：4~6g起效6~8g一定有效爭取2~3個月達標誘導緩解總量<30g（靜脈量）停3個月以上，治療需重新積累【美國FDA孕婦分級】D級。用藥期間停止哺乳增殖性腎炎肺間質(zhì)病變心肌病變神經(jīng)系統(tǒng)病變血管炎眼炎第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日CTXinLNHoussiauFAetal.ArthritisRheum.2002;46:2121-31隨機對照試驗，歐洲人群III/IV/V型LN誘導治療（n=90）LN緩解率：LD（71%）vs.HD（54%）,P=0.36●HD高劑量CYC0.5-1g/m2，每月1次×6次+每3月1次×2次■LD低劑量CYC500mg，每2周1次×6次第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日CTXinVasculitis75歲以上減量，Ccr<30減量25~30%第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日MycophenolateMofetilMMF1896年由青霉屬真菌培養(yǎng)基中獲得1995年FDA批準用于器官移植口服吸收迅速，1h血藥濃度達峰生物利用度高吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞諱PA（麥考酚酸）肝臟轉(zhuǎn)化，腎臟代謝第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

感染骨髓抑制（WBC<3.0×109/L減藥，WBC<2.0×109/L停藥）胃腸道反應(yīng)【注意事項】費用昂貴起效慢，至少3月方能判斷療效【用法與用量】口服：1~2g/d【美國FDA孕婦分級】C級或D級。哺乳婦女慎用。抑制活化淋巴細胞增殖抑制B細胞合成抗體抑制腎小球系膜細胞增殖抑制血管平滑肌增殖減少炎癥細胞趨化和聚集阻斷嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑，耗竭鳥嘌呤核苷酸阻斷DNA的合成淋巴細胞缺乏補救合成途徑抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）MycophenolateMofetilMMF【作用機制】第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日ALMS研究：LN誘導治療MMFvs.CYC

AppelGBetal.JAmSocNephrol2009;20:1103-12.多中心隨機對照試驗，III/IV/V型LN的誘導治療（MMF2.5-3g/dvs.CYC0.5-1g/m2

每月1次）療程24周，n=370第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日CyclosporinA－CsA1972年Borel發(fā)現(xiàn)1979年用于RA的治療第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】

腎毒性（監(jiān)測Cr、電解質(zhì)，Cr升高30%減量，Cr持續(xù)升高停藥；不與氨基糖甙類、兩性霉素Ｂ等腎毒性藥物合用）高血壓、后循環(huán)腦病（監(jiān)測血壓，頑固性HTN、NPLE不用）肝損（膽管酶升高為主）齒齦增生、多毛、震顫高鉀、低鎂、高尿酸【用法與用量】

口服：3～5mg/kg/d（分2~3次服用，監(jiān)測血藥濃度在150~250/100~300pg/ml）【藥物相互作用】三唑類抗真菌藥抑制CYP3A增高CsA血藥濃度【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間不宜哺乳膜性腎炎難治性腎炎血液系統(tǒng)受累PM/DM縱隔氣腫難治性血管炎BD眼炎優(yōu)勢：沒有骨髓抑制起效較快2w～4wCyclosporinA－CsA第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日后循環(huán)腦病第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日Tacrolimus－FK5061985年，從鏈霉菌發(fā)酵液中提取的大環(huán)類代謝產(chǎn)物1989年用于臨床口服吸收緩慢，血藥濃度3天達穩(wěn)態(tài)與脂肪同服，生物利用度下降作用機制與CsA類似對細胞毒T細胞抑制作用是CsA的30~100倍第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

肺間質(zhì)病變LN（V型為主）ITP難治型RA

【不良反應(yīng)】

高血壓、Af（注意血壓，ECG、Echo）高鉀血癥（與Tmpco合用時注意監(jiān)測血鉀）、高糖（監(jiān)測血糖）腎損害（監(jiān)測Cr、Urea）凝血異常（注意出血、血栓傾向，查PT+A）【用法與用量】口服：0.15～0.3mg/kg/d（2～4mg每天，分2～3次用，監(jiān)測血藥濃度在3～8/5～10pg/ml）【藥物相互作用】不與CsA合用三唑類、PPI、大環(huán)內(nèi)酯類、達那唑↑利福平↓【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間停止哺乳Tacrolimus－FK506

第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日Tacrolimus－FK506第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素AFK5062甲氨蝶呤來氟米特硫唑嘌呤

3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥：雷公藤多甙白芍總甙第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日1940’Seeger合成用于Cancer1951年用于RA葉酸類似物口服生物利用度50~100%4h后滑膜濃度＝血漿濃度高親和結(jié)合并抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）→四氫葉酸生成受阻→嘌呤和嘧啶合成↓→DNA和RNA合成↓抑制淋巴細胞增殖，抑制中性粒細胞聚集，減少自由基釋放，誘導淋巴細胞凋亡，抑制Ig及細胞因子合成及釋放影響花生四烯酸途徑，抑制金屬蛋白酶，起抗炎作用Methotrexate－MTX第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日Methotrexate－MTX【臨床應(yīng)用】

關(guān)節(jié)肌肉病變（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱關(guān)節(jié)病的外周關(guān)節(jié)炎、MRH、SAPHO等）

SLE/SS等CTD中樞受累的鞘內(nèi)注射【不良反應(yīng)】

肺損害:①急性間質(zhì)性肺炎②肺間質(zhì)纖維化③非心源性肺水腫④胸膜炎、胸水⑤肺結(jié)節(jié)肝損害（監(jiān)測肝功能）、骨髓抑制（監(jiān)測血象）胃腸道反應(yīng)（食欲不振、惡心、嘔吐等）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：嗜睡、抑郁、意識模糊、頭痛等【用法與用量】6～8周起效，6月后達峰；7.5mg/周起始→10～20mg/周鞘注10mg/次；副作用的處理：葉酸（<15mg/w，2.5mg；>15mg/w，5mg）24小時后服用。嚴重副作用，停藥，亞葉酸解毒【藥物相互作用】任何影響腎功能的因素，延緩MTX經(jīng)腎臟代謝，導致蓄積。如NSAIDs類藥物。【美國FDA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日Leflunomide－LEF1970’s德國Hoeschst公司1985年用于動物關(guān)節(jié)炎模型1998年FDA批準用于RA近年批準用于LN口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為A771726，在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用抑制DHODH（二氫乳酸脫氫酶）→阻斷嘧啶的從頭合成途徑→嘧啶合成↓→DNA和RNA合成↓（抑制作用取決于該細胞補救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻斷細胞信號轉(zhuǎn)導，抑制淋巴細胞活化增殖抑制NF-κB的活化抑制B細胞活化，抗體形成抑制細胞粘附分子表達，阻止炎細胞趨化及游走→×第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

關(guān)節(jié)肌肉病變（RA、JIA、脊柱關(guān)節(jié)炎等）

SLE－LNGPA等血管炎、其他CTD【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等皮疹、脫發(fā)肝功能損害（3倍以上停用）白細胞下降（WBC<2.0×109/L停用）周圍神經(jīng)病變

高血壓【用法與用量】

10～20mg/dLN誘導緩解30～50mg/d【美國FDA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。即將妊娠者停藥消膽胺8gtid11天使A771726血漿濃度<0.02μg/ml男性無臨床資料，停用，用消膽胺Leflunomide－LEF第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日Azathioprine－AZA1957研制1964年用于RA，1981年FDA批準口服吸收迅速，半衰期3-4h轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤起效代謝需HGPRT（次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）、TPMT（巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）和黃嘌呤氧化酶（XO）參與6-巰基嘌呤由HGPRT→6-硫次黃苷酸→抑制嘌呤堿基對相互轉(zhuǎn)化→阻斷腺嘌呤和鳥嘌呤補充合成途徑→DNA和RNA、蛋白質(zhì)合成↓抑制T細胞>B細胞抑制巨噬細胞趨化，不影響其吞噬功能抗炎作用第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日AZA【臨床應(yīng)用】

RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎多用于維持或聯(lián)合用藥【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等肝功能損害（3倍以上停用）骨髓抑制（1/300TPMT缺陷，WBC<3.0×109/L停用）皮疹、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變、血尿酸升高感染、腫瘤、過敏等【用法與用量】口服1.5－4.5mg/kg/d，50～250mg/d【藥物相互作用】腎功能不全者應(yīng)根據(jù)Ccr減量（Ccr<50，減量1/4；Ccr<10，減量1/3）；合用別嘌醇者（XO抑制劑），劑量減少至1/4~1/3；合用ACEI血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率增高【美國FDA孕婦分級】D級。哺乳婦女慎用。第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素AFK5062甲氨蝶呤來氟米特硫唑嘌呤

3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥：雷公藤多甙白芍總甙第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日Hydroxychloroquine－HCQ秘魯?shù)慕痣u納樹皮1957年用于RA治療1959年發(fā)現(xiàn)其視網(wǎng)膜毒性口服吸收迅速，半衰期4h，3~4月到達穩(wěn)態(tài)弱堿性，干擾依賴酸性環(huán)境的酶活性→干擾細胞功能→抑制T和B淋巴細胞功能，增加淋巴細胞凋亡抑制中性粒細胞趨化、吞噬功能→抗炎作用光保護作用抗感染作用調(diào)節(jié)脂代謝、降糖、抗血栓形成第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

皮膚病變（光過敏、DLE、脂膜炎等）關(guān)節(jié)炎（RA、SLE、SS）SLE的背景治療【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等色素沉著、脫發(fā)等神經(jīng)系統(tǒng)病變：頭痛等眼病：眼球調(diào)節(jié)反射障礙（復視等）角膜沉積（虹視現(xiàn)象）視網(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜黃斑水腫、異常色素沉著、視野縮窄、視力損害－“牛眼”征；停藥后仍會進展）【用法與用量】6.5mg/kg/d200mgbid（每周5天）半年后200mgqd歐洲風濕病聯(lián)盟2009年指南：低危人群5年內(nèi)不需要眼科檢查，5年后每年檢查1次；而高危人群應(yīng)每年檢查一次【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間禁止哺乳。Hydroxychloroquine－HCQ第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日Sulfasalazine－SASP1938年感染與RA1978年用于RA口服吸收迅速，3～5h達峰抗菌作用抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)抑制淋巴細胞活性，抑制中性粒細胞趨化，減少自由基生成抑制肥大細胞釋放組胺免疫調(diào)節(jié)（抑制NF-κB作用）第三十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

關(guān)節(jié)病變（RA、JIA、SpA等）IBD【不良反應(yīng)】

過敏反應(yīng)（磺胺/水楊酸過敏者禁用→中毒性表皮松解癥，Steven-Johnson）消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、肝功能異常）骨髓抑制（三系均有，G-6-PD缺乏者、血卟啉病者禁用）男性不育（尿路梗阻、腸道梗阻患者禁用）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（抑郁、頭暈等）