從呼吸醫(yī)生角度談碳?xì)涿赶╊?lèi)抗生素的合理使用

從呼吸醫(yī)生角度談碳?xì)涿赶╊?lèi)抗生素的合理使用第一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日面對(duì)的疾病感染性疾病：肺炎，肺結(jié)核，肺膿腫，支擴(kuò)阻塞性疾?。篊OPD，哮喘間質(zhì)性疾病腫瘤性疾病栓塞性疾病合并感染！重癥肺炎，膿毒癥，膿毒性休克，多臟器功能衰竭第二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日面對(duì)的細(xì)菌第三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日目前臨床抗生素使用情況普遍、大量、長(zhǎng)時(shí)間、不規(guī)范地預(yù)防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費(fèi)巨大不重視、不了解抗生素藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒(méi)有發(fā)揮應(yīng)有的作用抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費(fèi)用增加的重要原因，同時(shí)還可引發(fā)大量耐藥菌產(chǎn)生，對(duì)社會(huì)造成危害第五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。首先要掌握抗生素的抗菌譜

根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素,重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素

根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥

第六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日我們已經(jīng)陷入了

耐藥菌的烽火戰(zhàn)國(guó)時(shí)代！第七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter第八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日我們已經(jīng)陷入了

耐藥菌肆虐的時(shí)代！第九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日MDR,XDRandPDR多耐藥菌：Multidrugresistance(MDR)wasdefinedascharacterizedbyresistanceto>3classesofantimicrobialdrugs泛耐藥菌：ExtremeDrugResistance(XDR)wasdefinedasresistancetoallantimicro廣泛耐藥菌：Pandrugresistance(PDR)wasdefinedascharacterizedbyresistancetoallantimicrobialdrugs,regardlessofcolistinandpolymyxinBsusceptibilitybialdrugs

第十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日新出現(xiàn)或“卷土重來(lái)”的感染MRSA、MRSE、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、多重耐藥結(jié)核菌、肺炎鏈球菌…多重耐藥的G-桿菌：表達(dá)ESBL菌、多重耐藥鮑蔓不動(dòng)桿菌、銅綠假單孢菌…鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱…細(xì)菌耐藥：一個(gè)全球性難題！第十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日KPC：新的極度危險(xiǎn)的超級(jí)耐藥菌1996年(2001年證實(shí))，在NorthCarolina一例醫(yī)院獲得性感染中首次分離出KPC（KlebsiellapneumoniaeCarbapenemase）2003KPC開(kāi)始在NewYorkCity周?chē)鷱V泛傳播自此,KPC進(jìn)一步快速穿越USA并傳播至其它若干國(guó)家。2006年一株攜帶KPC-3的XDR肺炎克雷伯菌致使此種高傳播性KPC克隆在以色列全國(guó)爆發(fā)(AntimicrobAgentsChemo.2009.53:818-20)更為嚴(yán)重的是，KPC通過(guò)質(zhì)粒已經(jīng)傳播至肺炎克雷伯菌以外，甚至腸桿菌科以外的細(xì)菌，如惡臭假單胞菌KPC已經(jīng)迅速地發(fā)展為多個(gè)變種（KPC1-6），實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)困難KPC在以色列爆發(fā)的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，攜帶KPC的菌株可能很快就流行起來(lái),并引發(fā)廣泛而嚴(yán)重的爆發(fā)循環(huán)KPC顯然代表了當(dāng)今全球最高級(jí)別的威脅第十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日革蘭陰性桿菌GNB依然是亂世魔王耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高致病性較強(qiáng)，常成為直接致死原因耐藥形式多樣，變化頻繁XDR/PDR，讓一些感染真的無(wú)藥可救第十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日腸桿菌科非發(fā)酵菌群臨床常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌主要分為兩大群第十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日2007~2010年大腸埃希菌對(duì)常用抗生素的

敏感率趨勢(shì)分析

對(duì)FQ、一、二代頭孢及頭孢噻肟的耐藥率極高（＞60%）對(duì)碳青霉烯類(lèi)、兩種酶抑制劑復(fù)方的耐藥率低第十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日2007～2010肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗生素的

敏感率趨勢(shì)

第十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日2007-2010銅綠假單胞菌對(duì)常用抗生素的

敏感率趨勢(shì)

第十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日2007~2010年鮑曼不動(dòng)桿菌的對(duì)常用抗生素

敏感率趨勢(shì)

第十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：第二十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)合藥物PK/PD是關(guān)鍵第二十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第二十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日23藥代動(dòng)力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線(xiàn)下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導(dǎo)然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一第二十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日殺菌曲線(xiàn)

是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線(xiàn)。曲線(xiàn)一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。第二十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日抗生素殺菌曲線(xiàn)第二十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時(shí)曲線(xiàn)下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時(shí)間(h)MIC時(shí)間依賴(lài)性T>MIC給藥間隔濃度依賴(lài)性×100%=%T>MIC第二十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖第二十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日不同類(lèi)型抗生素殺菌曲線(xiàn)圖1.加替沙星殺菌曲線(xiàn)

圖2.阿米卡星殺菌曲線(xiàn)

圖3.哌拉西林殺菌曲線(xiàn)

一、PK－PD相關(guān)性體外殺菌曲線(xiàn)研究注：從三種藥物不同濃度對(duì)E.coliATCC25922的殺菌曲線(xiàn)結(jié)果可見(jiàn)，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線(xiàn)顯示了明顯的濃度依賴(lài)性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴(lài)性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處.第二十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日29抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴(lài)性

血藥濃度高于MIC的時(shí)間濃度依賴(lài)性峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)第二十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日T>MIC時(shí)間是評(píng)估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴(lài)性藥物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑及兩性霉素B時(shí)間依賴(lài)性藥物T>MICβ-內(nèi)酰胺類(lèi)、克林霉素、利奈唑胺及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的大部分品種時(shí)間依賴(lài)性且

具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)AUC24/MIC阿齊霉素、四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素等糖肽類(lèi)、鏈陽(yáng)性菌素、酮類(lèi)酯類(lèi)及氟康唑第三十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用

。不同濃度的頭孢曲松對(duì)肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線(xiàn)

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素第三十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。時(shí)間依賴(lài)性抗生素第三十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi)評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，第三十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日時(shí)間依賴(lài)性抗生素PK/PD指標(biāo)‘ｈｏｕｒμg/mL）MICTimeaboveMIC%T>MIC：TimeaboveMIC/給藥間隔時(shí)間

(B/A)BCBA第三十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日-內(nèi)酰胺類(lèi):優(yōu)化藥物暴露時(shí)間不同的-內(nèi)酰胺類(lèi)其最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同療效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for頭孢菌素類(lèi)~50%for青霉素類(lèi)~40%for碳青霉烯類(lèi)DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.第三十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日用藥后時(shí)間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗

藥物濃度在該范圍內(nèi)時(shí)抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖第三十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物濃度在MSW之上越長(zhǎng)，越有利于清除致病菌易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度<MIC易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度>MPC耐藥菌群選擇擴(kuò)增抗生素濃度在MSW內(nèi)第三十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114抗菌藥物聯(lián)合在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以獲得四種作用無(wú)關(guān)作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合后總的作用不超過(guò)聯(lián)合中作用較強(qiáng)者，即兩藥聯(lián)合后未取得效果累加作用或相加作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合的結(jié)果，相當(dāng)于兩者作用相加的總和協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)所得到的效果比兩藥作用相加更好拮抗作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)其作用互有抵消第三十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日不同抗菌藥物聯(lián)合方案汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114β內(nèi)酰胺類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)氨基糖苷類(lèi)多粘菌素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)磺胺類(lèi)環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑?？色@得協(xié)同作用可能導(dǎo)致第一類(lèi)藥物活性減弱1234可獲得累加或協(xié)同作用常可獲得累加作用可產(chǎn)生累加作用第三十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對(duì)病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要123聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對(duì)其高度耐藥者病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿(mǎn)意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：第四十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日第四十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日PK/PD是制定抗菌治療方案的重要參數(shù)治療細(xì)菌性感染時(shí)，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌種類(lèi)選用抗菌藥物外，還應(yīng)參考抗菌藥物的PK/PD參數(shù)制定給藥方案有效的抗感染治療方案需基于藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)兩者相結(jié)合的原則制定，缺一不可只有將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版第四十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日PK/PD也是優(yōu)化抗菌藥物管理的重要組成成分IDSA和SHEA指南：基于患者特點(diǎn)、導(dǎo)致感染的病原體、感染部位及抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)的抗菌藥物給藥劑量?jī)?yōu)化是抗菌藥物管理的重要組成部分(AⅡ)DellitTHetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:159–77IDSA:美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì);SHEA:美國(guó)健康護(hù)理流行病學(xué)會(huì)抗菌藥物管理包括合理選擇抗菌藥物種類(lèi)、劑量、給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間抗菌藥物管理的目的：主要目的：優(yōu)化臨床結(jié)果，使抗菌藥物所導(dǎo)致的不良后果(如毒性、二重感染和病原體耐藥性)降至最低次要目的：減少治療費(fèi)用第四十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日PK/PD對(duì)碳?xì)涿赶╊?lèi)抗生素的臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義第四十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類(lèi)藥物分類(lèi)根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類(lèi)藥物可分為以下三類(lèi)：3.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry.2010;10:1882-1897MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌第四十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化亞胺培南給藥方案亞胺培南治療HAP及VAP給藥方案亞胺培南治療血流感染給藥方案亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱給藥方案亞胺培南治療腹膜炎給藥方案HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:導(dǎo)管相關(guān)性肺炎第四十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日

半衰期~4h4μg/ml

半衰期4小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率高，T>MIC約75%厄他培南人體藥代動(dòng)力學(xué)

1g單次劑量怡萬(wàn)之?

（厄他培南）第四十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日024680.11101001000金葡菌0.13脆弱擬桿菌克雷伯菌屬1

0.5-1不動(dòng)桿菌屬.4-16糞腸球菌2-4腸桿菌屬1-2銅綠假單胞菌8-16MIC90

亞胺培南PK-PD(1)血清濃度(mg/l)DiekemaDJetal.fortheSentryAntimicrobialSurveillanceProgram,CID,1999FluitAdCetal.fortheSentryAntimicrobialSurveillanceProgram,CID,2000PfallerMAandJonesRN,DiagnMicrobiolInfectDis,1997第四十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南療效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南優(yōu)化給藥方案：增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類(lèi)40%青霉素50%頭孢菌素60-70%延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物T>MIC時(shí)間可獲得更好的療效β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-100%對(duì)于耐藥菌感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物T>MIC時(shí)間達(dá)90%-100%時(shí)可獲得更好殺菌效應(yīng)第五十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南治療重癥院內(nèi)肺炎的PK/PD評(píng)估SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310第五十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日研究簡(jiǎn)介研究目的：通過(guò)MonteCarlo模擬法評(píng)估亞胺培南間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受亞胺培南間斷給藥(1gq8h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測(cè)藥物在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用MonteCarlo模擬法評(píng)估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310第五十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度亞胺培南濃度(mg/L)給藥后時(shí)間(h)連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10)給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均>2mg/LSakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動(dòng)桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動(dòng)桿菌(n=1)第五十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南連續(xù)給藥可獲得

更高的40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率目標(biāo)達(dá)成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310間斷給藥組在MIC<2mg/L時(shí)，可獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=2mg/L時(shí)，40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率約88%)連續(xù)給藥組在MIC<4mg/L時(shí)，可獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率約86%)<2mg/L<4mg/L第五十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南間斷給藥(1gq8h)或連續(xù)給藥(首劑1g，之后2g/24h)對(duì)導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)病原體均可獲得較好的抗菌活性當(dāng)病原體的MIC值較高時(shí)，亞胺培南連續(xù)給藥可能獲得更好的抗菌活性SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310第五十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南治療VAP的PK/PD評(píng)估JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第五十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日研究方法研究目的：對(duì)比亞胺培南2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間研究方法：入選年齡>18歲的VAP患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：0.5g0.5h輸注q6h給藥24h；0.5g2h輸注q6h給藥24h；1g2h輸注q6h給藥24h評(píng)估參數(shù)：評(píng)估參數(shù)包括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度(Cmax)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、血藥濃度>4倍MIC的時(shí)間(T>4ⅹMIC)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第五十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間可獲得較高的平均血藥濃度給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血藥濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第五十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間顯著延長(zhǎng)%T>MIC時(shí)間隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢(shì)，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMIC

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*P<0.05vs0.5g0.5h輸注

#P<0.05vs0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第五十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日J(rèn)aruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.與0.5h輸注相比，亞胺培南2h輸注T>MIC的時(shí)間更長(zhǎng)當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的60%研究表明，對(duì)于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用亞胺培南1gq6h給藥2h的給藥方案第六十頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南治療血流感染的PK/PD評(píng)估MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042第六十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日研究簡(jiǎn)介研究目的：通過(guò)MonteCarlo模擬法評(píng)估抗菌藥物不同給藥方案治療院內(nèi)血流感染的抗菌活性藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對(duì)病原體的初始MIC值來(lái)自2003年的MYSTIC監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，隨后根據(jù)2002年SENTRY監(jiān)測(cè)項(xiàng)目報(bào)告的院內(nèi)血流感染致病菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)MIC值病原體包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌藥效學(xué)評(píng)估：評(píng)估時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物頭孢他啶1g或2gq8h，頭孢吡肟1g或2gq12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美羅培南1gq8h及亞胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率；及濃度依賴(lài)性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時(shí)間達(dá)40%

，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達(dá)125時(shí)具有殺菌效應(yīng)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042第六十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南不同給藥方案

獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)第六十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南不同給藥方案

獲得90%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%亞胺培南500mgq6h或1gq8h獲得90%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率均>90%;且亞胺培南500mgq6h獲得100%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率仍>90%MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)目標(biāo)達(dá)成率第六十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南500mgq6h或1gq8h治療院內(nèi)血流感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042第六十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱的PK/PD評(píng)估LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787第六十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日研究簡(jiǎn)介研究設(shè)計(jì)對(duì)連續(xù)入選的57例采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱血液惡性腫瘤患者的回顧性分析研究方法給藥劑量：亞胺培南推薦劑量為500mgq6h給藥30min,可根據(jù)患者腎小球率過(guò)濾(GFR)進(jìn)行調(diào)整血液標(biāo)本采集：分別于給藥前10min和給藥后2h采集血液標(biāo)本，測(cè)定亞胺培南在血液中的峰值濃度和谷濃度統(tǒng)計(jì)：采用NONMEM程序進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787第六十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南常規(guī)給藥方案

獲得%100T>MIC的患者百分比<90%患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mgq6h750mgq6h500mgq6h250mgq6h53%當(dāng)GFR=100mL/min時(shí)，亞胺培南常用給藥方案(500mgq6h給藥30min)獲得100%T>MIC的患者僅53%LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787第六十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，2022年，8月28日延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間或多次給藥

獲得%100T>MIC的患者百分比>90%患者百分比與其他方案相比，亞胺培南(500mgq4h給藥30min及750mgq6h給藥120min)獲得100%T