侵襲性肺部真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展

侵襲性肺部真菌感染

經(jīng)歷性治療進(jìn)展

1-1-北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科徐作軍第一頁，共52頁。AIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsAntibiotics

ANDImmunosuppressants

發(fā)病率升高的原因第二頁，共52頁。念珠菌屬感染已名列

美國院內(nèi)血流感染第四名ClinInfectDis.2004;39:309-17.BSI=血流感染排名病原體血流感染率(/10,000住院患者)血流感染率

(%)粗死亡率(%)總計(n=20,978)ICU(n=10,515)非-ICU(n=10,515)總計ICU非-ICU1.凝固酶陰性葡萄球菌15.831.335.926.620.725.713.82.金黃色葡萄球菌10.320.216.823.725.434.4

18.93.腸球菌屬9.033.943.024.04.念珠菌屬4.69.010.17.95.大腸桿菌7.622.433.916.96.克雷伯菌屬5.527.637.420.37.綠膿桿菌屬3.838.747.927.68.腸桿菌屬3.126.732.518.09.沙雷氏菌屬1.327.433.917.110.不動桿菌0.934.043.416.3美國SCOPE研究中1995-2002年期間數(shù)據(jù)(49家醫(yī)院24,179個病例)-3-第三頁，共52頁。侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長態(tài)勢CPHA=醫(yī)院與專業(yè)活動委員會；CDC=疾病預(yù)防控制中心；NHDS=美國國立醫(yī)院出院調(diào)查PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,;36(1):1–53真菌病發(fā)生率(/年-百萬人)CPHA(1980-1982)CDC(1992-1993)NHDS(1996)CDC(2000)NHDS(2003)念珠菌病2.672.8228.2100.0290.0組織胞漿菌病NANA曲霉病8.412.434.3NA22.0隱球菌病4.065.529.613.0NA侵襲性真菌病的累積發(fā)生率-4-第四頁，共52頁。法蘭克福/美因河：2707例尸檢中IFIs患者221例IFIs增多→從

6.6%(1993-1996年)上升到

10.4%(2001-2005年)白色柱形:1993-1996淺灰色柱形:1997-2000深灰色柱形:2001-2005LehrnbecherTetal-JournalofInfection;61:259-265尸檢侵襲性真菌感染流行病學(xué)的趨勢第五頁，共52頁。分布(%)菌屬普通病房(n=3,640)血液惡性腫瘤(n=1,010)造血干細(xì)胞移植(n=377)HIV(n=263)新生兒監(jiān)護(hù)病房(n=54)實(shí)體器官移植(n=886)實(shí)體腫瘤(n=863)外科(非移植)(n=1,906)合計(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌3.40.01.0曲霉菌屬8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌1.50.02.7地方性真菌1.60.01.6PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,;36(1):1–532004-年期間美國院內(nèi)侵襲性真菌病病原體的分布*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌，9例交鏈孢霉，3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌，13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉念珠菌屬與曲霉菌屬已成為

院內(nèi)侵襲性真菌感染的首要病原體-6-第六頁，共52頁。侵襲性念珠菌病的發(fā)生率

與首次暴露的死亡率均居IFI之首PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,;36(1):1–53病原體發(fā)生率：例數(shù)/年-百萬病例首次暴露的病例死亡率(%)念珠菌屬72.833.9新型隱球菌65.512.7球孢子菌屬15.311.1曲霉菌屬12.423.3莢膜組織胞漿菌7.121.4接合菌1.730.0透明絲孢霉病1.214.3暗色絲孢霉病1.00.0申克孢子絲菌<120.0馬拉色菌<10.0總計178.322.4侵襲性真菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率-7-第七頁，共52頁。肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位-8-劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志1998;8(1):31-2.老年(≥60歲)患者(n=156)中青年患者(n=124)一項對280例深部念珠菌感染患者的研究第八頁，共52頁。我國肺真菌病現(xiàn)狀

十年多中心回憶性研究研究組織者：中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會組織研究設(shè)計：多中心回憶性研究研究目的：旨在理解我國主要肺真菌病的種類、臨床微生物學(xué)及影像學(xué)特征等研究對象：1998年1月-2007年12月期間，我國10個城市16個中心所有滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的474名肺真菌病患者中華結(jié)核和呼吸雜志;34(2):86-90.-9-第九頁，共52頁。曲霉菌屬與念珠菌屬

位居中國肺真菌病病原菌之首中華結(jié)核和呼吸雜志;34(2):86-90.-10-第十頁，共52頁。近10年來肺念珠菌病的構(gòu)成比有所上升中華結(jié)核和呼吸雜志;34(2):86-90.-11-第十一頁，共52頁。肺念珠菌感染的臨床預(yù)后

比肺曲霉菌感染更不容樂觀-12-中華結(jié)核和呼吸雜志;34(2):86-90.第十二頁，共52頁。臨床診斷確診擬診診斷IFD的三個級別

第十三頁，共52頁。宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性〔除外肺孢子菌〕中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會專家共識

IPFI分級診斷標(biāo)準(zhǔn)

第十四頁，共52頁。Unreliable–oftenmadepost-mortemBloodcultureoftennofungaemiaRadiology–CTmaynotbeclassicalELISAhighleveloffalsenegatives/positivesPCRpromisingresultsbutstillunvalidatedHistologyfrequentlyimpossibletoobtain現(xiàn)行IFI指南的診斷形式在

臨床實(shí)際應(yīng)用中的困難第十五頁，共52頁。念珠菌血癥的診斷

臨床中被延誤23-52小時HorvathLL,GeorgeBJ.JCM.2004;42:115-8.首發(fā)病癥到血培養(yǎng)的獲得___________________________________________________________________________(無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：0-2小時〕血培養(yǎng)的配送及實(shí)驗(yàn)室操作過程______________________________________________________________________(無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：1-8小時)培養(yǎng)時間_________________________________(平均:21-34小時)1革蘭染色及報告____________________________________________________________(無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：1-8小時)總體估計延誤時間到達(dá):23-52小時需氧菌厭氧菌真菌BACTEC9240

血培養(yǎng)系統(tǒng)需氧菌厭氧菌真菌BacT/ALERT3D血培養(yǎng)系統(tǒng)-16-第十六頁，共52頁。目前的診斷手段無法滿足臨床需求IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性1病原體檢出需一定的時間

1目前尚缺乏簡便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的IFI診斷方法

2臨床治療被延遲-17-1.中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志.;49(5):451-4.2.鐘南山,葉楓.中華結(jié)核和呼吸雜志2006;29(5):289-90.第十七頁，共52頁。高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染的——第四位高死亡率：念珠菌病病死率——40%〔55%-70%〕低臨床診斷率：約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時和正確的診斷低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來IFD的診治現(xiàn)狀：兩高兩低第十八頁，共52頁。0363738394041體溫(°C)培養(yǎng)真菌+組織學(xué)檢查+-7071421283542495663-140.1110移植后天數(shù)粒細(xì)胞(log10x109/L)經(jīng)驗(yàn)性治療可能預(yù)防低確診治療確診臨床診斷治療很可能+GM-testG-test有高危因素有感染征象但病原不明有真菌來源經(jīng)歷性抗真菌治療的概念第十九頁，共52頁。目的:防止延遲治療導(dǎo)致病死率增加時機(jī):到達(dá)擬診標(biāo)準(zhǔn)即開場抗真菌治療適用人群(同時滿足以下條件)免疫缺陷(包括長期承受大劑量激素治療)不明原因發(fā)熱適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無效抗真菌藥物選擇綜合考慮廣譜、平安和效價比等因素經(jīng)歷性治療第二十頁，共52頁。嚴(yán)格掌握經(jīng)歷性治療的適應(yīng)征注意區(qū)分原發(fā)感染與繼發(fā)感染、社區(qū)感染與醫(yī)院感染不能因?yàn)榻?jīng)歷性治療而無視對致病原的分析和檢查經(jīng)歷性治療應(yīng)遵循快速、廣譜、足量的原那么重視根底疾病的治療，盡快消除危險因素、恢復(fù)免疫功能經(jīng)歷性抗真菌治療中應(yīng)注意的幾個問題第二十一頁，共52頁。經(jīng)歷性治療的時機(jī)針對的是擬診IFI的患者爭論多、難掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，那么病情的危重度和高死亡率，令經(jīng)歷性治療的地位極為重要高危+臨床表現(xiàn)，但尚無真菌感染證據(jù)存在高危因素的病人在進(jìn)入危險期時開場長時間、嚴(yán)重的粒缺持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱侵襲性真菌感染不能被排除-22-ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43第二十二頁，共52頁。經(jīng)歷性治療

與侵襲性念珠菌感染死亡獨(dú)立相關(guān)JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613–8侵襲性念珠菌感染患者死亡率危險因素的回歸分析變量OR(95%CI)P值年齡18-64歲4.07(1.32-12.52)0.0165-79歲9.00(2.76-29.37)＜0.001

≥80歲20.98(5.26-83.73)＜0.001進(jìn)ICU3.79(1.93-7.44)＜0.001適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療0.46(0.22-1.00)＜0.05-23-第二十三頁，共52頁。卡泊芬凈治療的啟動時機(jī)

是侵襲性念珠菌病治療預(yù)后的預(yù)測因子JAC.;65(8):1765-70美國3個醫(yī)療中心2004年1月~2007年12月期間侵襲性念珠菌病患者的一項回憶性隊列研究盡早啟動卡泊芬凈對治療應(yīng)答的影響關(guān)于侵襲性念珠菌病治療療效差的多變量建模及逆向逐步回歸方法分析結(jié)果變量高齡卡泊芬凈延遲治療比值比(OR）1.053.9095%置信區(qū)間1.02-1.071.82-8.40-24-第二十四頁，共52頁。Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-5早期經(jīng)歷性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死亡率回憶性隊列分析157例念珠菌血癥患者-25-抗真菌治療的延遲時間〔小時〕抗真菌治療的延遲時間〔小時〕住院死亡率(%)n=9n=10n=86n=52>60%第二十五頁，共52頁?；颊呖偵媛?/p>

經(jīng)歷治療顯著優(yōu)于搶先治療PaganoL,etal.Haematologica.;96(9):1366-70.經(jīng)歷治療經(jīng)歷治療搶先治療搶先治療Kaplan-Meier生存曲線397例進(jìn)展化療的惡性血液病持續(xù)發(fā)熱和疑似侵襲性真菌病的患者90天的總生存率321例一線治療AML患者90天的總生存率-26-意大利Hemae-Chart登記表數(shù)據(jù)分析經(jīng)歷性治療與搶先治療在中性粒細(xì)胞減少血液高危病患者預(yù)后的影響經(jīng)歷性治療：對于已承受適當(dāng)抗生素治療，但仍持續(xù)發(fā)熱且未知感染病原體的中性粒細(xì)胞減少的患者給予抗真菌治療搶先治療：指對于實(shí)驗(yàn)室檢測或影像學(xué)指標(biāo)提示侵襲性真菌病，但尚無確切的組織病理學(xué)或臨床亞組的定植證據(jù)的亞組患者給予抗真菌治療。這一亞組患者包括發(fā)熱伴多點(diǎn)念珠菌屬菌株的定植〔多重、非連續(xù)人體部位的定植〕。第二十六頁，共52頁。經(jīng)歷性治療的藥物選擇個體化治療需考慮患者的感染危重程度，APACHE評分需考慮可能的病原真菌需考慮患者預(yù)防用藥的種類藥物的抗菌譜、平安性和效價比等對臟器功能的影響-27-第二十七頁，共52頁。EfficacyprovenIFDBroadspectrumEvidenceEATtrialsToxicityliverToxicitykidneyDruginteract.Conv.AmBABLCLipoAmBItra-conazoleVori-conazoleCaspo-funginTowardsarecommendationofdrugs

forempiricalantifungaltherapy第二十八頁，共52頁。CritCareMed;37:1612-8.唑類廣泛使用

導(dǎo)致念珠菌株屬的耐藥性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后的耐藥率顯著增加-29-第二十九頁，共52頁。對氟康唑不敏感的念珠菌株對伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù)PfallerMA,JCM,;8(4):1366–77全球念珠菌監(jiān)測體外藥敏數(shù)據(jù)(1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌監(jiān)測結(jié)果證實(shí)：

對氟康唑不敏感的念珠菌株對伏立康唑也不敏感

氟康唑與伏立康唑穿插耐藥比例高-30-R=耐藥SDD=劑量依賴型敏感IDSA指南推薦：唑類預(yù)防使用過的患者，不建議再繼續(xù)使用唑類第三十頁，共52頁。JClinMicrobio;47(10):3185–3190.2001-2007年美國醫(yī)療機(jī)構(gòu)念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測結(jié)果與唑類相比，

卡泊芬凈對光滑念珠菌敏感性優(yōu)勢更明顯

-31-第三十一頁，共52頁。念珠菌血癥,非中性粒細(xì)胞減少(菌株UK或經(jīng)驗(yàn)治療)氟康唑800(ld)-400mg(AI)卡泊芬凈

70(ld)-50mg米卡芬凈

100mg阿尼芬凈

200(ld)-100mg(AI)重癥;先前接受唑類治療棘白菌素類AIII光滑念珠菌/克魯斯念珠菌棘白菌素類BIII近平滑念珠菌氟康唑BIIIIDSA指南:突出了棘白菌素類的重要性!!ClinicalInfectiousDiseases;48;503-35念珠菌病管理臨床理論指南

IDSA年更新第三十二頁，共52頁。年最新歐洲念珠菌病指南

ESCMID藥物SoRQoE參考文獻(xiàn)評論兩性霉素B、脫氧膽酸鈉、任何劑量DIUllmannCID2006BatesCID2001AnaissieCID1996RexNEJM1994PhilipsEJCMID1995Mora-DuarteNEJM2002兩性霉素B、脂質(zhì)體BIKuseLancet2007DupontCritCare2009與米卡芬凈的療效相似毒性高于米卡芬凈兩性霉素B、

脂質(zhì)復(fù)合體CIIaAnaissieICAAC1995ItoCID2005兩性霉素B、膠質(zhì)分散體DIIuNoskinCID1998主要是免疫功能受損的患者(HCT,haem/onc或SOT)，而非ICU患者

不再推薦使用傳統(tǒng)的兩性霉素B!第三十三頁，共52頁。

念珠菌血癥的靶向治療：唑類藥物SoRQoE參考文獻(xiàn)評論氟康唑CIAnaissieCID1996RexNEJM1994RexCID2003PhilipsEJCMID1995ReboliNEJM2007TuilCCM2003Abele-HornInfect1996LeroyCCM2009Gafter-GviliMayoClinProc2008抗菌譜有限劣于阿尼芬凈(特別是在高APACHE評分的亞組中)近平滑念珠菌伊曲康唑DIIaTuilCCM2003(abstract)泊沙康唑DIIINoreferencefound只能口服伏立康唑BIKullbergLancet2005OstroskyEJCMID2003PerfectCID2003與棘白菌素類相比，抗菌譜有限藥物-藥物相互作用腎功能損害患者IV需要TDM年念珠菌病ESCMID診治療南氟康唑

不太推薦!!!第三十四頁，共52頁。

念珠菌血癥的靶向治療：

棘白菌素類藥物SoRQoE參考文獻(xiàn)評論阿尼芬凈

200/100AIReboliNEJM2007廣譜耐藥罕見殺滅真菌當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)近平滑念珠菌，克魯斯念珠菌安全性特征與卡泊芬凈相比，藥物-藥物相互作用較少卡泊芬凈

70/50AIMora-DuarteNEJM2002PappasCID2007大部分與上述特征相同米卡芬凈100AIKuseLancet2007PappasCID2007大部分與上述特征相同考慮EMA警告標(biāo)簽棘白菌素類

強(qiáng)烈推薦！年念珠菌病ESCMID診治療南第三十五頁，共52頁。

血培養(yǎng)酵母菌陽性或經(jīng)驗(yàn)治療

(CIII)啟動抗真菌治療(AII)

強(qiáng)烈推薦:棘白菌素

(AI)

中度推薦:L-AMB或伏立康唑

(BI)不太推薦:氟康唑或ABLC(CI)不推薦(D):傳統(tǒng)的兩性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌藥物聯(lián)合治療CornelyOAetal.21stECCMID,Milano20011非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌病治療

(ESCMID指南)第三十六頁，共52頁。ESCMID2011IDSA2009氟康唑CIAI伏立康唑BIAI(替代藥物)Lip-AMBBIAI(替代藥物)D-AMBDIAI(替代藥物)棘白菌素類AIAI(

用于中-重度到重度患者以及近期曾使用過唑類的患者)經(jīng)驗(yàn)性治療(與用于念珠菌血癥的藥物相同)CIIIBIII非中性粒細(xì)胞減少或念珠菌血癥

ESCMIDvsIDSA指南第三十七頁，共52頁。ATS指南推薦

卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療AmJRespirCritCareMed;183:96-128-38-第三十八頁，共52頁。指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)歷性治療

及確診IFI治療的一線選擇

1.中國實(shí)用內(nèi)科雜志2007;27(20):1573-5;2.ClinInfectDis.;48(5):503-35;3.熱病-桑福德抗微生物治療指南(新譯第40版)?(-);4.BCSHDateforguidelinereview.;5.BoneMarrowTransplantation;46,:709-8各大指南對于卡泊芬凈在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的推薦亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南20051發(fā)熱持續(xù)至5-7天而粒減預(yù)計近期仍不會改善者，卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療之選IDSA侵襲性念珠菌病管理指南20092對于非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥，經(jīng)驗(yàn)性治療首選棘白菌素類如卡泊芬凈；對于中性粒細(xì)胞減少者首選卡泊芬凈等美國《熱病》抗微生物治療指南20103對于粒細(xì)胞缺乏和非粒細(xì)胞缺乏患者，卡泊芬凈(第1天70mg，之后50mg/天，IV)是念珠菌病治療的首選推薦英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(BCSH,2010)4卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性治療及確診IFI的治療，毒性最小的選擇歐洲白血病感染會議(ECIL,2011)5卡泊芬凈是中性粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性治療之選(AI)-39-第三十九頁，共52頁。最新循證再次驗(yàn)證卡泊芬凈是經(jīng)歷性抗真菌治療的一線選擇，卡泊芬凈的啟動時機(jī)直接影響侵襲性念珠菌病的轉(zhuǎn)歸卡泊芬凈不再是經(jīng)歷性治療的補(bǔ)救之選及時啟動有效的經(jīng)歷性抗真菌治療，對臨床預(yù)后產(chǎn)生決定性的影響?？ú捶覂敉ǔ１徽J(rèn)為是真菌感染首次治療(氟康唑等)效果不佳時的補(bǔ)救治療藥物。-40-第四十頁，共52頁。卡泊芬凈──

IPFI經(jīng)歷性治療-41-第四十一頁，共52頁。卡泊芬凈獨(dú)特殺菌機(jī)制KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.多烯類:兩性霉素B作用機(jī)制：與麥角固醇結(jié)合作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜麥角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬凈、米卡芬凈作用機(jī)制：抑制葡聚糖合成酶作用靶點(diǎn)：細(xì)胞壁氮唑類:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用機(jī)制：抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜真菌細(xì)胞壁真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層-42-第四十二頁，共52頁。電鏡照片：白色念珠菌暴露于(A)對照；(B)卡泊芬凈，濃度=80%MIC；(C)卡泊芬凈，濃度=100%MIC。比例尺為1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:75–80體外試驗(yàn)顯示

卡泊芬凈對念珠菌有明確的殺傷作用

-43-第四十三頁，共52頁。卡泊芬凈的抗真菌譜更廣菌屬卡泊芬凈氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B白色念珠菌屬白色念珠菌SSSSS非白色念珠菌屬近平滑念珠菌SSSSS熱帶念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌屬煙曲霉菌SRSS-DDS黃曲霉菌SRSS-DDSR:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感;V:多變-44-第四十四頁，共52頁?？ú捶覂舻目咕?/p>