抗血小板藥和抗凝藥的臨床合理應(yīng)用培訓(xùn)講學(xué)

抗血小板藥和抗凝藥的臨床(línchuánɡ)合理應(yīng)用

第一頁，共112頁。

血栓形成有三個(gè)主要因素：血管壁改變（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱(jiǎnruò)）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）血管壁血液成分血流改變第二頁，共112頁。動(dòng)脈血栓(xuèshuān)疾病預(yù)防和治療—合理應(yīng)用抗血小板藥物建議第三頁，共112頁。動(dòng)脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡(sǐwáng)原因動(dòng)脈硬化血栓(xuèshuān)病(血管性疾病)感染性疾病(jíbìng)肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個(gè)發(fā)達(dá)和發(fā)展中地區(qū)第四頁，共112頁。 人類可以伴動(dòng)脈粥樣硬化而生存，但卻會(huì)因動(dòng)脈粥樣硬化血栓(xuèshuān)形成而死亡。第五頁，共112頁。動(dòng)脈粥樣硬化(yìnghuà)與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(xuèshuān)(如TIA/UA)

脂質(zhì)池巨噬細(xì)胞內(nèi)部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓第六頁，共112頁。動(dòng)脈粥樣硬化血栓(xuèshuān)形成和微循環(huán)Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂(pòl(fā)iè)微血管阻塞(zǔsè)栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞第七頁，共112頁。動(dòng)脈粥樣硬化(yìnghuà)血栓形成——

全身性和進(jìn)展性疾病改編自LibbyP.Circulation.2001;104:365-372動(dòng)脈硬化(dòngmàiyìnghuà)穩(wěn)定性心絞痛//間歇性跛行(bǒxínɡ)不穩(wěn)定性心絞痛MI缺血性腦卒中/TIA嚴(yán)重腿部缺血間歇性跛行CV死亡ACS血栓形成第八頁，共112頁。動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理(bìnglǐ)基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程正常(zhèngcháng)脂肪(zhīfáng)條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長(zhǎng)穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS第九頁，共112頁。動(dòng)脈粥樣硬化血栓(xuèshuān)形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作(fāzuò)缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死第十頁，共112頁。ACS中的新術(shù)語(shùyǔ)CannonCP.JThrombThrombolysis.1995;2:205-218.抗血栓形成治療穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛非

Q-波MI溶栓劑直接PCIQ-波MI分－

小時(shí)天－周STEMIUA/NSTEMI動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成新術(shù)語老術(shù)語斑塊破裂第十一頁，共112頁。血栓(xuèshuān)形成動(dòng)脈粥樣硬化(yìnghuà)斑塊及其表面損傷血管內(nèi)膜下基底(jīdǐ)膠原纖維暴露血小板活化、黏附、聚集反應(yīng)

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

第十二頁，共112頁。日益增多的證據(jù)表明，血小板在動(dòng)脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動(dòng)脈血栓）過程中起重要作用抗血小板藥可延長(zhǎng)血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動(dòng)脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國(guó)際各中心大量臨床(línchuánɡ)肯定。第十三頁，共112頁。粥樣硬化斑塊、表面(biǎomiàn)糜爛、斑塊破裂

血管內(nèi)皮損傷

激活血小板激活凝血系統(tǒng)

血栓形成

血栓(xuèshuān)形成第十四頁，共112頁。血小板在血栓形成(xíngchéng)中的作用：血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異常或損傷的內(nèi)皮表面(biǎomiàn)，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團(tuán)塊血栓第十五頁，共112頁。已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，表面(biǎomiàn)靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內(nèi)皮下膠原纖維上，同時(shí)血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。第十六頁，共112頁。血管(xuèguǎn)內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)(xìtǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放(shìfàng)血小板膜糖蛋白Ib（GPIb））血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復(fù)合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸TXA2血栓形成血管收縮–）激活VWF第十七頁，共112頁。血小板激活(jīhuó)通道血小板激活(jīhuó)纖維蛋白(xiānwéidànbái)原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板第十八頁，共112頁?？寡“逅幬?yàowù)血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白(xiānwéidànbái)原受體拮抗劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等第十九頁，共112頁。阿司匹林(āsīpǐlín)(Aspirin)藥理作用血栓素A2抑制劑抑制血小板的第二相聚集(jùjí)。1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.第二十頁，共112頁。雙嘧達(dá)黃（Dipyridamoll）潘生丁

藥理作用(zuòyòng)：磷酸二酯酶抑制劑抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2而起作用(zuòyòng)?？寡ㄐ纬梢种蒲“宓牡谝痪奂偷诙奂?。高濃度時(shí)（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應(yīng)。用法：25—100gTid第二十一頁，共112頁。培達(dá)（西洛他唑）（磷酸二酯酶抑制劑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強(qiáng)力(qiánɡlì)抑制血小板，并對(duì)血小板聚集塊有解離作用第二十二頁，共112頁。能抑制血小板的二相聚集，對(duì)一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細(xì)胞cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張?jiān)黾?zēngjiā)末梢動(dòng)脈的血流量用法：50mgBid第二十三頁，共112頁。

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)ADP-受體拮抗劑藥理作用：①ADP誘導(dǎo)(yòudǎo)——血小板膜上GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白結(jié)合部位的暴露——結(jié)合↓——血小板聚集↓

（一）第二十四頁，共112頁。

ADP介導(dǎo)②血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子）纖（—）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合(jiéhé)——血小板聚集第二十五頁，共112頁。③降低(jiàngdī)纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力——血小板聚集ADP亞型受體介導(dǎo)(抑制)④ADP腺苷環(huán)化酶（AC）cAMP血小板聚集用法：力抗栓0.25Bid第二十六頁，共112頁。氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

ADP-受體拮抗劑

噻吩吡啶類化合物,結(jié)構(gòu)類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。藥理作用：1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合(jiéhé)——血小板聚集2.抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對(duì)激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集第二十七頁，共112頁。通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合(jiéhé)發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程波立維阻斷(zǔduàn)ADP受體ADPADP纖維蛋白(xiānwéidànbái)原結(jié)合位點(diǎn)波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板第二十八頁，共112頁。波立維的藥理學(xué)吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(shí)(但對(duì)于血小板具有(jùyǒu)不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg每天一次負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第二十九頁，共112頁。波立維的藥理學(xué)

波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時(shí)服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時(shí)應(yīng)用(yìngyòng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第三十頁，共112頁。氯吡格雷75mg最佳(zuìjiā)的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均(píngjūn)I抑制%血小板聚集(jùjí)噻氯匹定第三十一頁，共112頁。負(fù)荷量氯吡格雷在3Ｈ內(nèi)提供快速

和全部(quánbù)抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時(shí)間(shíjiān)(小時(shí))平均(píngjūn)抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*與氯吡格雷

75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿者第三十二頁，共112頁。GPIIb/IIIa單克隆抗體血小板纖維蛋白受體拮抗體藥理作用特異地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集延長(zhǎng)出血時(shí)間，減輕血栓重量，延長(zhǎng)血管堵塞時(shí)間。對(duì)心率、血壓(xuèyā)及血小板沒有明顯影響?？蓽p輕PTCA后死亡率、心梗發(fā)生率和需要再次血管再通手術(shù)發(fā)生率。第三十三頁，共112頁。血小板纖維蛋白(xiānwéidànbái)受體拮抗體

（CTE3Fab，商品(shāngpǐn)名Reopro）AbciximabTirofiban、RGD多肽IntegrelinEptifibatideLamifiban

第三十四頁，共112頁。結(jié)論

所有危險(xiǎn)病人都應(yīng)該考慮常規(guī)長(zhǎng)期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動(dòng)脈疾病(jíbìng)(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動(dòng)脈疾病(jíbìng)(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險(xiǎn)因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.第三十五頁，共112頁。結(jié)論(jiélùn)長(zhǎng)期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1ADP受體拮抗劑（波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2在阿司匹林的基礎(chǔ)(jīchǔ)上加用第二個(gè)抗血小板藥物(如氯吡格雷*或一種GPIIb/IIa拮抗劑)帶來額外的更多獲益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.第三十六頁，共112頁。靜脈血栓栓塞性疾病預(yù)防(yùfáng)和治療----抗凝藥物的合理進(jìn)展第三十七頁，共112頁。深靜脈(jìngmài)血栓(DVT)、肺栓塞(PE)?肺栓塞(PulmonaryEmboliPE)是指血栓移動(dòng)至肺動(dòng)脈,減少或阻斷血流的一種嚴(yán)重臨床病癥，有較高的病死率?栓塞肺動(dòng)脈的栓子75%～90%來源于下肢深靜脈和盆腔靜脈叢內(nèi)的血栓?深靜脈血栓(DVT)是指在下肢靜脈、腹股溝或上肢(shàngzhī)遠(yuǎn)端靜脈形成血栓第三十八頁，共112頁。DVT的自然(zìrán)病程?未經(jīng)治療的近端DVT1/3至2/3的患者(huànzhě)可發(fā)生臨床PE另外1/3的患者(huànzhě)可發(fā)生亞臨床PE在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，未經(jīng)治療的PE可復(fù)發(fā)?靜脈炎后綜合征(10-30%的DVT)與慢性靜脈功能不全相關(guān)的疼痛、水腫、皮膚變色、以及潰瘍第三十九頁，共112頁。VTE：一種威脅(wēixié)生命的疾病PE死亡(sǐwáng)人數(shù)11%患者2周內(nèi)死亡(sǐwáng)?17%患者3個(gè)月內(nèi)死亡(sǐwáng)?死亡(sǐwáng)病例中45%死于PE?復(fù)發(fā)性PE8%PE患者于3個(gè)月之內(nèi)復(fù)發(fā)34%復(fù)發(fā)病例于2個(gè)月之內(nèi)死亡47%復(fù)發(fā)病例于3個(gè)月之內(nèi)死亡GoldhaberSZ,etal.

Lancet1999;353:1386–1389.01020304050607080904026810121416從診斷日起

(天)

*excludesPEfirstrecognisedatnecropsy?includesPEfirstrecognisedatnecropsy

急性PE之后的累積死亡率

第四十頁，共112頁。VTE“無聲(wúshēng)的殺手”尸體解剖：醫(yī)院死亡者10-25%與PE有關(guān)1住院患者大約(dàyuē)1%死于PE190%以上PE患者血栓來源于DVT280%PE患者無起病臨床癥狀32/3PE死亡在1-2小時(shí)內(nèi)發(fā)生3第四十一頁，共112頁。是否(shìfǒu)亞洲VTE發(fā)病率低?第四十二頁，共112頁。VTE前瞻性登記(dēngjì)研究

ProspectiveRegistryOn

Venous—Thromboembolic

Events(PROVE)第四十三頁，共112頁。EligiblepatientsbyCountry-Total

Total=3,361analysablepatientswithultrasoundconfirmedDVTAsiancountries:45.5%Non-Asiancountries:54.5%

第四十四頁，共112頁。PROVE顯示(xiǎnshì)?整個(gè)PROVE入組人群相比，亞洲人群和西方人群有十分相近的DVT危險(xiǎn)因素?極少數(shù)有DVT危險(xiǎn)因素的病人已經(jīng)(yǐjing)在早期接受了血栓預(yù)防?DVT的發(fā)生部位,臨床癥狀,發(fā)生科室等情況,亞洲人群和西方人群未存在明顯差異?在亞洲國(guó)家DVT的預(yù)防明顯低于西方國(guó)家第四十五頁，共112頁。Virchow血栓(xuèshuān)形成三因素：血流停滯、血管壁損傷、血液高凝狀態(tài)

?身體活動(dòng)減少合并創(chuàng)傷、手術(shù)和其他嚴(yán)重的疾病血栓(xuèshuān)栓塞病史、心輸出量減少、腫瘤、心臟病、肥胖、口服避孕藥和妊娠等?凝血機(jī)制異常：抗凝血酶缺乏、蛋白C和蛋白S乏血小板減少癥和纖溶酶原激活抑制物增加

?上腔靜脈留置插管、放置起博器血栓(xuèshuān)病—21世紀(jì)醫(yī)生面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

靜脈血栓、肺栓塞危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素第四十六頁，共112頁。靜脈血栓形成(xíngchéng)的常見部位?小腿腓腸肌部位是DVT形成(xíngchéng)的最常見部位,如無預(yù)防,發(fā)生率約30-60%?腘靜脈或股靜脈發(fā)生率約10-20%?靜脈管徑越大所形成(xíngchéng)的栓子也越大第四十七頁，共112頁。病例(bìnglì)報(bào)告李xx，女、27歲。第2胎妊娠3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)左下肢疼痛、腫漲、潮紅;反復(fù)咳嗽，診為支氣管炎，抗菌素治療未能痊愈。10天后當(dāng)?shù)?dāngdì)醫(yī)院超聲發(fā)現(xiàn)左髂、股靜脈血栓閉塞；引產(chǎn)術(shù)后給LMWH14天未能緩解。于2003年7月29日轉(zhuǎn)入我院。靜脈造影示左髂總靜脈完全閉塞，血栓延伸入下腔靜脈。第四十八頁，共112頁。血栓一直延伸到腎靜脈開口(kāikǒu)下方，且在下腔靜脈內(nèi)漂浮擺動(dòng)。第四十九頁，共112頁。血栓一直延伸到腎靜脈(jìngmài)開口下方，且在下腔靜脈(jìngmài)內(nèi)漂浮擺動(dòng)。第五十頁，共112頁。腎靜脈(jìngmài)以上尚未見有靜脈(jìngmài)血栓。第五十一頁，共112頁。從上腔靜脈(jìngmài)徑路在腎靜脈(jìngmài)上方植入IVC過濾器第五十二頁，共112頁。造影(zàoyǐng)示IVC過濾器開放通暢，從而保證下腔靜脈內(nèi)巨大血栓萬一脫落亦不至于造成大面積肺栓塞。但如何處理血栓呢？外科認(rèn)為手術(shù)取栓風(fēng)險(xiǎn)太大，需待血栓相對(duì)機(jī)化固定后才考慮第五十三頁，共112頁。盡管病人DVT發(fā)生已超過1個(gè)月，但仍嘗試溶栓治療(zhìliáo)。給UK100萬U(首劑）、50萬Ux7天。同時(shí)給以LMWH抗凝2003年8月12日復(fù)查造影，IVC過濾器開放通暢第五十四頁，共112頁。左下肢紅、腫、痛完全消失；再給病人以華發(fā)令(fālìnɡ)抗凝治療。隨訪6個(gè)月未再發(fā)第五十五頁，共112頁。如履薄冰(rúlǚbóbīng)、戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢！第五十六頁，共112頁。VTE：經(jīng)常(jīngcháng)得不到及時(shí)診斷所有(suǒyǒu)致死性PE病例在死亡前得到診斷的不足一半1約80%DVT病例(bìnglì)無臨床表現(xiàn)2,31.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine,1982,73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology,1997,80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med,1989,82:203-205.DVT致死性PE第五十七頁，共112頁。VTE的預(yù)防理論(lǐlùn)基礎(chǔ)VTE在臨床上表現(xiàn)可不明顯VTE和PE經(jīng)常得不到及時(shí)正確診斷確診后再治療使易感病人(bìngrén)處于過高的危險(xiǎn)中疾病的初發(fā)癥狀可能就是致命的肺栓塞VTE的預(yù)防非常必要！第五十八頁，共112頁。預(yù)防(yùfáng)治療將降低病人的VTE和PE的發(fā)生率第五十九頁，共112頁。不作預(yù)防情況(qíngkuàng)下，內(nèi)、外科總的

DVT的危險(xiǎn)性和發(fā)生率病人(bìngrén)組 DVT發(fā)生率 95%CI (加權(quán)平均數(shù))卒中 54% 49%-59%擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 51% 47%-54%多發(fā)創(chuàng)傷 48% 43%-53%脊髓損傷 38% 31%-66%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 34% 30%-39%后路前列腺切除術(shù) 30% 26%-34%普外科 25% 24%-27%婦產(chǎn)科手術(shù) 24% 16%-34%心肌梗死 24% 18%-30%普通內(nèi)科 27% 19%-36%神經(jīng)外科 22% 20%-28%老年科(>65歲) 9% 5-15%75%-80%20%-25%發(fā)病(fābìng)危險(xiǎn)性第六十頁，共112頁。與DVT有關(guān)的臨床(línchuánɡ)因素年齡:促使靜脈回流的肌肉泵作用缺乏(quēfá)以前有靜脈血栓病史靜脈功能不足，靜脈曲張充血性心衰慢性呼吸衰竭肥胖年齡:血液流變學(xué)和凝血系統(tǒng)的改變(gǎibiàn)癌癥手術(shù)制動(dòng)失代償?shù)某溲孕乃ソ谛募」Ｈ酗L(fēng)合并癱瘓炎癥感染脫水心肌梗塞肥厚性心肌病腎病綜合征患者疾病血流淤滯DVT的危險(xiǎn)性高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮破壞手術(shù)感染第六十一頁，共112頁。行動(dòng)計(jì)劃增強(qiáng)醫(yī)生和病人對(duì)于靜脈(jìngmài)栓塞疾病的認(rèn)知?針對(duì)疾病知識(shí)、預(yù)防措施的國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查?針對(duì)VTE的危險(xiǎn)，和血栓預(yù)防指南進(jìn)行更多的繼續(xù)教育?針對(duì)危險(xiǎn)評(píng)估使用更簡(jiǎn)單的診斷方法?針對(duì)不同的預(yù)防措施、不同的危險(xiǎn)分層、不同的病人進(jìn)行療效－利益評(píng)估第六十二頁，共112頁。行動(dòng)計(jì)劃增加各個(gè)學(xué)科之間的橫向聯(lián)系和交流，建立對(duì)于靜脈栓塞疾病(jíbìng)立體化的防治網(wǎng)絡(luò)，（心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、監(jiān)護(hù)中心、普通外科、骨外科、腫瘤科、老年科、血管外科，…）第六十三頁，共112頁。預(yù)防(yùfáng)（Prevention）>治療（Treatment）VTE第六十四頁，共112頁。SeventhACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyChest2004;126:338S-400SW.Geerts,chairG.PineoJ.HeitD.BergqvistM.LassenC.ColwellJ.Ray第七屆ACCP血栓(xuèshuān)栓塞預(yù)防指南第六十五頁，共112頁。ACCP預(yù)防深靜脈血栓指南

在中國(guó)(zhōnɡɡuó)的應(yīng)用

靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療

--中國(guó)(zhōnɡɡuó)專家共識(shí)

中國(guó)(zhōnɡɡuó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)

第六十六頁，共112頁。ACCP抗栓和溶栓治療指南

—證據(jù)級(jí)別推薦(tuījiàn)方法第六十七頁，共112頁。VTE的干預(yù)(gānyù)策略識(shí)別(shíbié)高危患者預(yù)防性抗凝第六十八頁，共112頁。個(gè)體預(yù)防個(gè)體血栓栓塞危險(xiǎn)性評(píng)估根據(jù)危險(xiǎn)性制定血栓預(yù)防方案分組預(yù)防依據(jù)患者特點(diǎn)(tèdiǎn)分入不同組別對(duì)各組患者進(jìn)行血栓預(yù)防血栓預(yù)防(yùfáng)方法第六十九頁，共112頁。血栓危險(xiǎn)因素很難界定，根據(jù)疾病種類及病程而有所不同預(yù)防(yùfáng)治療復(fù)雜性（不同危險(xiǎn)因素會(huì)產(chǎn)生相互作用）個(gè)體危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)及血栓預(yù)防(yùfáng)的臨床益處尚未得到肯定無法證實(shí)哪些患者無需進(jìn)行血栓預(yù)防(yùfáng)障礙：患者依從性不足強(qiáng)烈推薦進(jìn)行(jìnxíng)分組血栓預(yù)防個(gè)體化血栓(xuèshuān)預(yù)防的依據(jù)第七十頁，共112頁。認(rèn)識(shí)DVT的危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素遺傳性的高凝狀態(tài)抗凝血酶III因子(yīnzǐ)缺乏C蛋白缺乏S蛋白缺乏C蛋白活性抵抗V因子(yīnzǐ)R506Q條帶突變高半胱氨酸血癥凝血素基因突變（2021A）纖維蛋白溶酶原不足血纖維蛋白原異常獲得性高凝狀態(tài)(zhuàngtài)吸煙肥胖妊娠口服避孕藥激素替代治療肝素相關(guān)性血小板減少癥抗磷脂綜合征惡性腫瘤抗腫瘤藥物骨髓增殖性綜合征腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)病炎性腸病第七十一頁，共112頁。血栓(xuèshuān)栓塞危險(xiǎn)性分組危險(xiǎn)水平DVT，％PE，％腓腸肌近端臨床致死性低度危險(xiǎn)

<40歲、無危險(xiǎn)因素的小手術(shù)患者20.40.2<0.01中度危險(xiǎn)有其它危險(xiǎn)因素的小手術(shù)患者年齡40~60歲、無危險(xiǎn)因素的手術(shù)患者10~202~41~20.1~0.4高度危險(xiǎn)

>60歲，或40~60歲但合并危險(xiǎn)因素（VTE病史、腫瘤、凝血因子高凝狀態(tài)）的外科手術(shù)患者20~404~82~40.4~1.0極度高危險(xiǎn)有多重危險(xiǎn)因素的外科手術(shù)患者（>40歲、腫瘤、VTE病史）髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，髖部骨折，嚴(yán)重創(chuàng)傷，脊柱損傷40~8010~204~100.2~5第七十二頁，共112頁?；颊呷海簝?nèi)科：無活動(dòng)障礙，住院時(shí)間短外科：手術(shù)時(shí)間<30min，可以活動(dòng)無其他(qítā)危險(xiǎn)因素推薦的預(yù)防措施：無特殊預(yù)防治療活動(dòng)低?；颊叩谄呤摚?12頁?；颊呷海簝?nèi)科：臥床/病重 外科：大型普外手術(shù)、泌尿及婦科手術(shù)證據(jù)證明：LDUH~LMWH可供選擇的抗凝方法：LDUH LMWH IPC（高出血危險(xiǎn)性）治療(zhìliáo)開始：越快越好治療(zhìliáo)時(shí)間：出院（而不是“可以活動(dòng)”）中?；颊叩谄呤捻?，共112頁?；颊呷海航邮艽笮凸强剖中g(shù)的患者可供選擇的抗凝藥物：LMWH fondaparinux（未上市） OVKA（INR2-3）治療(zhìliáo)開始：術(shù)后（若HFS延遲進(jìn)行，術(shù)前即開始預(yù)防）抗凝時(shí)間：>10天（2~4周）高危患者第七十五頁，共112頁。危險(xiǎn)性50~70%的癥狀性VTE和80~90%的肺栓塞發(fā)在非外科病人普通內(nèi)科病人如不作預(yù)防，DVT的發(fā)生率約15%；但有癥狀的病人并不常見，故難于確定具體預(yù)防對(duì)象大多數(shù)內(nèi)科病人有多個(gè)危險(xiǎn)因素預(yù)防建議：給以UFH/LMWH可使有或無癥狀的VTE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)減少50%內(nèi)科病人預(yù)防性治療的最佳時(shí)期尚未明確內(nèi)科患者的血栓(xuèshuān)預(yù)防第七十六頁，共112頁。哪些內(nèi)科患者(huànzhě)需要預(yù)防？第七十七頁，共112頁。內(nèi)科重癥患者血栓(xuèshuān)預(yù)防治療的推薦方案第一步:系統(tǒng)評(píng)估所有住院病人因內(nèi)科急癥住院的病人/需制動(dòng)3天或以上的病人第二步:對(duì)因下列原因住院/有下列危險(xiǎn)因素的病人考慮進(jìn)行血栓預(yù)防治療住院原因危險(xiǎn)因素充血性心力衰竭NYHAIII/IV年齡>60歲/腫瘤患者急性肺疾病既往(jìwǎnɡ)有VTE病史/肥胖/靜脈曲張急性感染性疾病慢性心臟病/慢性肺疾病內(nèi)科炎癥性疾病接受激素治療/血栓栓塞體質(zhì)第三步:無禁忌癥者給予血栓預(yù)防治療2周UFH/LMWH對(duì)抗凝治療有禁忌癥者給予漸進(jìn)式加壓襪/間歇加壓泵治療對(duì)非常高危者應(yīng)聯(lián)合使用LMWH/UFH和機(jī)械裝置第七十八頁，共112頁。建議接受外科手術(shù)的癌癥患者，采取與其當(dāng)前危險(xiǎn)狀態(tài)相匹配的預(yù)防性抗栓治療（1A，參照相關(guān)外科手術(shù)部分的建議)由于急性疾病而臥床的癌癥住院患者，建議采取與其當(dāng)前的危險(xiǎn)狀態(tài)相適宜的預(yù)防性抗栓治療（1A，參照相關(guān)內(nèi)科患者處理的相關(guān)建議）對(duì)于長(zhǎng)期置入中心靜脈導(dǎo)管（CVCs）的癌癥患者，建議無需常規(guī)預(yù)防血栓形成（2B）。特別建議不使用LMWH（2B），并反對(duì)(fǎnduì)使用固定計(jì)量的華法林（1B)癌癥患者的血栓(xuèshuān)預(yù)防第七十九頁，共112頁。癌癥患者的血栓(xuèshuān)預(yù)防腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比普通內(nèi)科病人高6倍，占所有新發(fā)VTE的20%；腫瘤病人行外科手術(shù)時(shí)發(fā)生DVT和致命性PE的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤病人分別高2倍和3倍腫瘤病人如發(fā)生VTE，其死亡率比不伴VTE的腫瘤病人高3.5倍腫瘤病人的VTE預(yù)防比非腫瘤病人更為重要：發(fā)生率高，死亡率高，診斷更困難，治療效果更差，更容易發(fā)生出血并發(fā)癥臥床或能活動(dòng)的腫瘤病人建議給以LMWH/LDUH預(yù)防VTE(1A)對(duì)于腫瘤病人給以LMWH（4周~1年）作預(yù)防性治療，可明顯改善病人的存活率對(duì)于長(zhǎng)期置入中心靜脈導(dǎo)管（CVCs）的癌癥患者，建議無需常規(guī)預(yù)防血栓(xuèshuān)形成（2B）。特別建議不使用LMWH（2B），并反對(duì)使用固定計(jì)量的華法林（1B)第八十頁，共112頁。長(zhǎng)途旅行的血栓栓塞預(yù)防建議旅行超過時(shí)間6小時(shí)，無論有無VTE的危險(xiǎn)，應(yīng)該注意避免下肢和腰部的緊身衣物，避免脫水，并且經(jīng)常進(jìn)行腓腸肌曲伸活動(dòng)（1.C）有VTE危險(xiǎn)者應(yīng)該考慮松緊合適、低于膝蓋的逐級(jí)加壓襪以對(duì)踝部提供15-30mmHg的壓力，或行程前應(yīng)用一劑LMWH或fondaparinux（2.B）不建議應(yīng)用阿司匹林(āsīpǐlín)作為旅行相關(guān)VTE的預(yù)防。Newrecommendations

新建議(jiànyì)第八十一頁，共112頁。內(nèi)科患者血栓預(yù)防(yùfáng)治療方法內(nèi)科患者血栓(xuèshuān)預(yù)防低分子(fēnzǐ)肝素（推薦）普通肝素（推薦）華法林（不推薦）機(jī)械方法（支持?jǐn)?shù)據(jù)不足）預(yù)防血栓推薦（1A級(jí)）

-低劑量普通肝素

-高劑量低分子肝素第八十二頁，共112頁。機(jī)械性預(yù)防包括：周期性充氣加壓泵(intermittentpneumaticcompression)和分級(jí)加壓彈性長(zhǎng)襪(graduatedcompressionstockings)等，均可增加下肢靜脈回流，減少(jiǎnshǎo)靜脈淤血和DVT,但不降低死亡率和PE發(fā)生率機(jī)械性預(yù)防主要用于高出血危險(xiǎn)的患者（證據(jù)級(jí)別：1C＋）抗凝為基礎(chǔ)的預(yù)防治療的輔助（證據(jù)級(jí)別：2A）為保證正確的使用和最佳的依從性，應(yīng)采取謹(jǐn)慎的態(tài)度（證據(jù)級(jí)別：1C+）靜脈(jìngmài)血栓栓塞的預(yù)防一般建議第八十三頁，共112頁。肝素(ɡānsù)和華法林的作用部位ClotIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayTMTFCa2+XaTFPIPCaPCPSXIIIXXIXIIXIIaFibrinFibrinogenXaVaPLCa2+IIaVIIInhibition

byheparinsInhibitionbyVitaminKantigonistsCoagulationmechanismsXaEndogenousanticoagulantATIIIATIIIXIaVIIaVIIIaCa2+PLIXaRosenbergRD,AirdWC.NEnglJMed.1999;340:1555–1564HirshJ,etal.

Chest.1995;108(suppl):258–275SSamamaCMetal.ThrombHaemost.July2001.ISTHAbstractOC2343HirshJ,FusterV.Circulation.1994;89:1469–1480HirshJ,FusterV.Circulation.1994;89:1449–1468Legend第八十四頁，共112頁。Boneuetal.SangThromboseVaisseaux.1998;10:291-313.XaIIVIIa組織(zǔzhī)因子Ca2+XIa內(nèi)源性途徑(tújìng)外源性途徑(tújìng)XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性

纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+VII凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血平衡過程:

凝血瀑布中-因子Xa的核心作用Xa因子：核心因子連接兩個(gè)凝血途徑Xa因子作用于凝血連鎖反應(yīng)的誘導(dǎo)水平和放大水平1個(gè)分子Xa因子產(chǎn)生1800個(gè)凝血酶分子第八十五頁，共112頁。維生素K拮抗劑凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化,華法林阻礙VitK代謝，使VitK缺乏，顯著減少上述四種凝血因子的合成。用法：5mg/d，連續(xù)5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(yáncháng)1.3-1.5-2.0倍為維持量1mg/d,連續(xù)5天后逐漸加量，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(yáncháng)1.3-1.5-2.0倍為維持量。不良反應(yīng)：出血、皮膚壞死長(zhǎng)期應(yīng)用于心房顫動(dòng)的病人第八十六頁，共112頁。凝血酶間接(jiànjiē)抑制劑肝素Heparin改變抗凝血酶III的構(gòu)造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性用法(yònɡfǎ)：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍第八十七頁，共112頁。低分子量肝素(ɡānsù)LowMolecularWeightHeparin普通肝素經(jīng)各種解聚分組法制備的一種短鏈制劑MW4000-6000，含4-40個(gè)糖基LMWHs每條鏈都含戊糖序列，但因制備損傷(sǔnshāng)， 與ATIII親和力減弱LMWHs鏈短，抑制FXa作用強(qiáng)，抑制FIIa作用弱，對(duì)APTT影響小第八十八頁，共112頁。低分子(fēnzǐ)肝素（LMWH克賽)

（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成(shēnɡchénɡ)抗Xa活性作用強(qiáng)，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，出血少不必檢測(cè)APTT第八十九頁，共112頁。肝素誘導(dǎo)(yòudǎo)的血小板減少癥

Heparin-inducedthrombocytopenia

Mythorreality?

第九十頁，共112頁。UFH或LMWH的HIT的發(fā)生率UFH的HIT發(fā)生率為1–3%,因不同人群而不同(CVS和矯形外科手術(shù)高于內(nèi)科患者)LMWH出現(xiàn)HIT抗體陽性和肝素誘導(dǎo)的血小板減少/血栓(xuèshuān)的發(fā)生率低于UFH臨床診斷困難Paymoreattention!第九十一頁，共112頁。低分子肝素互不相同 依諾肝素平均分子量最低依諾肝素抗Xa/IIa活性比值最高依諾肝素皮下注射(píxiàzhùshè)達(dá)峰時(shí)間最短依諾肝素抗Xa活性血漿半衰期最長(zhǎng)依諾肝素多重作用機(jī)制：抗Xa,抗IIa,TFPI,VanWillebrand因子….第九十二頁，共112頁。凝血酶直接(zhíjiē)抑制劑水蛭素凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結(jié)合(jiéhé)形成復(fù)和物，使凝血酶失活。用法：首劑0.1mg/kg，以后每小時(shí)0.1mg/kg第九十三頁，共112頁。DVT的預(yù)防(yùfáng)（總原則）一、出血傾向，靜脈血栓高危病人－機(jī)械性預(yù)防，如彈力襪15~30mmHg二、無需阿司匹林預(yù)防靜脈血栓三、LMWH，fondaparinux和直接凝血酶抑制劑（諾保思泰）等經(jīng)過腎臟清除，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮腎受損程度，必要時(shí)UFH替代四、神經(jīng)阻滯麻醉(mázuì)或使用鎮(zhèn)痛藥時(shí)，預(yù)防性抗凝治療需謹(jǐn)慎（1C+）第九十四頁，共112頁。靜脈血栓栓塞的預(yù)防

抗凝藥物(yàowù)選擇UFH臨床上常用，APTT－R1.5，APTT45~60秒時(shí)有保護(hù)性，大于80秒不增加療效。UFH與LMWH比較：LMWH出血危險(xiǎn)性小，但在腎功能不全時(shí),應(yīng)根據(jù)CrClLMWH減量或改用UFH華法令是目前最佳口服抗凝藥（直接凝血酶，ximelagatran是活性前體藥，與華法令和LMWH相比優(yōu)勢(shì)在于無需監(jiān)測(cè)，但因?qū)Ω喂τ袚p害，尚未獲批，目前暫不推薦使用）阿司匹林在預(yù)防靜脈血栓中無效，但尚未引起人們足夠重視。不建議單獨(dú)使用阿司匹林用于任何患群體VTE的預(yù)防（證據(jù)級(jí)別：1A）第九十五頁，共112頁。預(yù)防性抗凝治療(zhìliáo)—LDUH皮下注射低劑量的普通肝素適合中、高危的患者根據(jù)患者的危險(xiǎn)級(jí)別不同，推薦兩種劑量，無需監(jiān)測(cè)APTT。中危劑量：5000U每天兩次，皮下注射。高危劑量：5000U每天三次，皮下注射。治療開始的時(shí)間：內(nèi)科：沒有抗凝禁忌證即可開始用藥。外科：大多數(shù)預(yù)防(yùfáng)研究：術(shù)前1－2小時(shí)給LDUH5000U皮下注射，術(shù)后開始用藥的時(shí)間：術(shù)后12-24小時(shí)，給予5000UBid或Tid皮下注射。第九十六頁，共112頁。預(yù)防性抗凝治療(zhìliáo)—LMWH藥物中危劑量高危劑量

用法依諾肝素20mg40mg每天一次，皮下注射那屈肝素2850IU(0.3ml)38IU/kg每天一次，皮下注射達(dá)肝素2500IU5000IU每天一次，皮下注射不同LMWH的療效沒有明顯差別,但臨床(línchuánɡ)證據(jù)有不同不同制劑需要參照產(chǎn)品說明書中的推薦。中危劑量：LMWH≤3400U，每天一次高危劑量：LMWH>3400U，每天一次第九十七頁，共112頁?？鼓幬飫┝?jìliàng)指南－肝素與LMWH肝素：60~70U/kg靜脈(jìngmài)沖擊量12~15U/kg?h（最大量達(dá)1000U）靜脈(jìngmài)點(diǎn)滴使APTT達(dá)到50~70s結(jié)束時(shí)以“斷乳”法逐漸停用，避免反跳性血栓及缺血事件發(fā)生LMWH：LMWH對(duì)凝血酶抑制物的作用較UFH小，因此對(duì)APTT影響小可監(jiān)測(cè)ACT和APTT，協(xié)同(xiétóng)評(píng)價(jià)第九十八頁，共112頁?？鼓幬?yàowù)劑量指南－華法令A(yù)CCP方案實(shí)施方案第1~2天，華法令劑量5~10mg與UFH或LMWH重疊3~5天，或首劑加倍4.5~6mg下列病人需減量：高齡，營(yíng)養(yǎng)不良瘦弱，心衰，肝腎功能不佳者需減量（<5mg）一般患者為2.5~3mg，有高危因素可在4.5~6mg，有出血風(fēng)險(xiǎn)患者在1.25~1.5mg第九十九頁，共112頁。住院治療病人預(yù)防靜脈(jìngmài)栓塞在住院治療病人中預(yù)防靜脈栓塞,依諾肝素的有效性在四個(gè)臨床試驗(yàn)被研究(yánjiū)及證實(shí)1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-8002.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl):15523.Kleberetal.UnpublishedData4.Hillbometal.ThrombHaemost1999;(suppl):177VTE,venousthromboembolicevents;DVT,deepveinthrombosis;PE,pulmonaryembolism;普通(pǔtōng)肝素,unfractionatedheparinTheMEDENOXstudy1

確定兩種劑量克賽用于有VTE風(fēng)險(xiǎn)急癥患者

DVT和PE預(yù)防的有效性和安全性ThePRINCEstudy2

研究克賽在嚴(yán)重心肺疾病患者中預(yù)防VTE(DVT或PE)

的有效性和安和普通肝素相當(dāng)ThePRINCE-IIstudy3

評(píng)價(jià)NYHAIII/IV級(jí)心力衰竭患者發(fā)生DVT或PE的風(fēng)險(xiǎn)，并研究克賽用于這些患者預(yù)防是否和普通肝素同樣有效和安全

ThePK555study4 研究在急性缺血性中風(fēng)病人中預(yù)防靜脈栓塞(深靜脈栓塞/

肺梗)克賽是否至少和標(biāo)準(zhǔn)肝素一樣有效和安全第一百頁，共112頁。內(nèi)科治療(zhìliáo)病人預(yù)防靜脈血栓形成依諾肝素是唯一一種LMWH證明其可有效預(yù)防內(nèi)科治療患者的靜脈血栓(xuèshuān)形成MEDENOXn=11021PRINCEn=4512PRINCEIIn=2063PK555n=21240246810121416VTE;days1-14(%)P<0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE(%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依諾肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰劑qd肝素鈣5000IUs.c.tidVTE,venousthromboemboliceventsLMWH,low-molecular-weightheparin1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl)1552.3.Kleberetal.UnpublishedData4.A.Equivalencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第一百零一頁，共112頁。預(yù)防性抗凝治療(zhìliáo)持續(xù)時(shí)間最佳(zuìjiā)療程沒有明確。中危和高?；颊哂盟幹敝粱颊呋謴?fù)活動(dòng)或出院。極高?；颊咝枰鲈汉罄^續(xù)應(yīng)用2-4周，根據(jù)情況可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間。延長(zhǎng)抗凝治療：腫瘤、THR或HFS、急性脊髓損傷康復(fù)期內(nèi)科患者血栓預(yù)防的理想時(shí)限尚不清楚，有證據(jù)的給藥時(shí)間一般為2周(MEDENOX/PREVENT)。第一百零二頁，共11