消化性潰瘍的藥物治療教程文件

消化性潰瘍的藥物治療概述消化性潰瘍主要是指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍。類型：胃潰瘍（gastriculcer，GU）十二指腸潰瘍（duodenalulcer，DU)

糜爛、潰瘍？病變超過黏膜肌層

胃竇黏膜廣泛、糜爛出血胃體潰瘍流行病學(xué)常見病，多見于青壯年人，男性多于女性，男女之比大約為3.9～8.5:1。一般認為人群中發(fā)病率為10%左右。臨床上DU多于GU，兩者比例為3:1DU好發(fā)于青壯年，GU平均晚十年我國南方＞北方，城市>農(nóng)村季節(jié)性:秋冬和冬春之交＞夏季病因

侵襲力防衛(wèi)力保護因素粘液/碳酸氫鹽屏障黏膜屏障黏膜血流量細胞更新前列腺素表皮生長因子損害因素胃酸胃蛋白酶HPNSAIDs酒精、吸煙、應(yīng)激炎癥、自由基病因GU：自身防御修復(fù)因素減弱DU：侵襲因素增強發(fā)病機制一、幽門螺桿菌感染近十多年來大量研究充分證明，HP感染是消化性潰瘍的最主要病因。DU患者HP的感染率為90％～100%，GU為80％～90%。根除HP可促進潰瘍愈合和顯著降低潰瘍復(fù)發(fā)率：常規(guī)用抑酸藥后愈合潰瘍的年復(fù)發(fā)率為50％～70%，根除HP后復(fù)發(fā)率為5%。HP導(dǎo)致PU的發(fā)病機制

幽門螺桿菌具有鞭毛，能在胃內(nèi)穿過粘液層移向胃粘膜，所分泌的粘附素能使其緊貼上皮細胞，釋放尿素酶分解尿素產(chǎn)生NH3從而保持細胞周圍中性環(huán)境，有利于其在胃粘膜表面定植。通過上述產(chǎn)氨作用、分泌毒素而引起胃上皮細胞損害；其細胞毒素相關(guān)基因蛋白能引起強烈的炎癥反應(yīng)；菌體胞壁還可以作為抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。二、非甾體抗炎藥臨床研究報道服用NSAID患者中過半數(shù)內(nèi)鏡下見胃粘膜糜爛／出血，約10％－25％可發(fā)現(xiàn)胃或十二指腸潰瘍（GU多見），約1％－2％患者發(fā)生出血、穿孔等潰瘍并發(fā)癥。危險因素：年齡>60歲；有消化性潰瘍病史；有其他基礎(chǔ)疾?。话殡S使用糖皮質(zhì)激素類藥物；同時使用抗血小板藥物或氨基水楊酸；高劑量或多種NSAIDs同時使用；NSIADs的類型；長時間使用NSAIDs。奈普生>雙氯芬酸>吡羅昔康>美洛昔康>布洛芬NSAID導(dǎo)致PU的發(fā)病機制阿司匹林腸溶片？局部作用：在胃酸性環(huán)境下NSAID呈非離子狀態(tài)，透過細胞膜彌散入上皮細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)積聚，細胞內(nèi)高濃度NSAID產(chǎn)生細胞毒損害胃粘膜屏障；系統(tǒng)作用：NSAID抑制環(huán)氧合酶，導(dǎo)致胃腸粘膜生理性前列腺素E合成不足。三、胃酸和胃蛋白酶消化性潰瘍的最終形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，這一概念在“Hp”時代并未改變，蛋白酶的活性是pH依賴性的，pH＞4時失去活性消化性潰瘍的最主要治療措施：抑酸胃酸分泌機制四、其他致病因素遺傳吸煙胃十二指腸運動異常應(yīng)激和心理因素飲食病毒感染與消化性潰瘍相關(guān)的疾?。号R床癥狀：

最典型臨床表現(xiàn)：節(jié)律性、周期性的慢性輕至中度持續(xù)性的上腹痛。

可鈍痛、灼痛、脹痛、劇痛或饑餓樣不適感；部分病人可僅表現(xiàn)無規(guī)律性上腹隱痛或不適，或僅有反酸、噯氣、上腹脹。

胃潰瘍在餐后約1小時發(fā)生，經(jīng)1—2小時緩解（進食痛）；

十二指腸潰瘍疼痛在兩餐之間發(fā)生，進食后緩解（饑餓痛），夜間痛；臨床癥狀和并發(fā)癥

10%消化性潰瘍病人以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀：出血；穿孔；幽門梗阻；癌變消化性潰瘍的治療原則治療目的：消除病因、解除癥狀、愈合潰瘍、防止復(fù)發(fā)和避免并發(fā)癥。包括一般治療及藥物治療。一般治療：應(yīng)盡可能地消除可除去的致病因素：勞累、精神緊張、飲食不當、Hp感染、服NSAID、吸煙飲酒等藥物治療原則：抑酸、保護消化道黏膜、根除幽門螺桿菌抗酸藥物制酸藥物1.可吸收的制酸藥碳酸氫鈉（小蘇打）、碳酸鈣等不良反應(yīng)：碳酸氫鈉產(chǎn)CO2可誘發(fā)潰瘍穿孔,長期服用可致代謝性堿中毒并可致繼發(fā)性的胃酸分泌增加；碳酸鈣與酸反應(yīng)產(chǎn)生可溶性氯化鈣，可引起高鈣血癥?？顾崴幬镏扑崴幬?.不被吸收的制酸藥氫氧化鋁凝膠、氫氧化鎂、氧化鎂等；

不良反應(yīng)：氫氧化鋁可致便秘并且能與磷酸鹽結(jié)合，阻礙磷吸收，引起缺磷，患者軟弱無力、食欲不振，老年人骨質(zhì)疏松；鎂制劑可致腹瀉，并且可有小量鎂被吸收，對腎功不全者要注意。

抗酸藥物制酸藥物鋁碳酸鎂咀嚼片（達喜）：多層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，制酸、保護粘膜、吸附膽汁；500-1000mg飯后1-2小時，睡前或胃部不適時咀嚼；腎功損害患者忌大劑量、長期服用。潰瘍性結(jié)腸炎、腸梗阻患者禁用。

抗酸藥物抑酸藥物H2受體阻斷藥：西咪替丁H+-K+-ATP抑制藥：奧美拉唑M1-R阻斷藥：哌侖西平胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺抗酸藥物抑酸藥物1.組胺H2受體拮抗劑（H2RA）比較？

藥物抑酸相對強度用法用量

西咪替丁1800mgqN或400mgbid雷尼替丁4-10300mgqN或150mgbid法莫替丁20-5040mgqN或20mgbid抗酸藥物抑酸藥物1.組胺H2受體拮抗劑（H2RA）H2RA抑制基礎(chǔ)胃酸分泌作用最佳，抑制胃酸分泌的作用不如PPI；使用推薦劑量各種H2RA潰瘍愈合率相近；H2RA全日量睡前頓服與1日2次分服療效相仿。價格較便宜，特別適用根除幽門螺桿菌療程完成后的后續(xù)治療及用半量作長程維持治療。

H2RA治療DU總療程4—6周，治療GU總療程6—8周。H2受體阻斷藥

西咪替丁（cimetidine，甲氰咪胍）不良反應(yīng)有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，可透過血腦屏障，偶有精神異常不良反應(yīng)，尚有心動過緩、肝腎功能損傷、白細胞減少等，抑制肝藥酶。雷尼替?。╮anitidine）肝藥酶抑制小與P450的親和力為西咪替丁的1/10，安全性優(yōu)于西咪替丁，8歲以下兒童禁用。法莫替?。╢amotidine)不抑制肝藥酶，無抗雄性激素和促催乳素分泌的作用，安全性好。抗酸藥物抑酸藥物2.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）

藥物商品名用法

奧美拉唑洛賽克20mgqd泮托拉唑泰美尼克/韋迪40mgqd雷貝拉唑安斯菲10mgqd埃索美拉唑耐信20mgqd

抗酸藥物抑酸藥物2.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作用于壁細胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶—H+K+ATP酶，使其不可逆性的失去活性，導(dǎo)致壁細胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)移至胃腔中而抑制胃酸分泌，待新的H+K+ATP酶生成時，壁細胞才恢復(fù)泌酸功能，因此，PPI（80%-100%）抑制胃酸作用比H2RA更強，作用持久，促進潰瘍愈合的速度比H2RA（65%-85%）快，潰瘍愈合率高?？顾崴幬镆炙崴幬?.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）特別適用于治療難治性潰瘍或NSAID潰瘍患者不能停用NSAID時的治療。PPI與抗生素協(xié)同根除幽門螺桿菌的療效比H2RA好，是根除Hp治療方案中的基礎(chǔ)藥物。

PPI治療DU總療程2—4周，治療GU總療程4—6周?？顾崴幬镆炙崴幬?.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）1995年上市的泮托拉唑的生物利用度比1987年上市的奧美拉唑提高了7倍,且與P450的親和力較低,并有Ⅱ期代謝的途徑,因而與其他藥物相互總用較奧美拉唑少，且在腎功能不全、肝硬化患者和老年患者身上的藥動學(xué)不變。1998年上市的雷貝拉唑?qū)ΠY狀的改善優(yōu)于泮托拉唑及奧美拉唑，且不良反應(yīng)很少?？顾崴幬?、其他抑酸藥物胃泌素受體拮抗劑：丙谷胺，臨床療效不如H2RA，現(xiàn)在臨床很少應(yīng)用。選擇性抗膽堿藥：哌侖西平，對胃壁細胞的毒蕈堿受體（M3受體）有高度親和力，而對平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體（M2受體）的親和力較低。廣譜抗膽堿藥：阿托品、山莨菪堿，抑制迷走神經(jīng)，減少胃酸分泌，解除血管痙攣，改善粘膜血運，松弛平滑肌，延緩胃排空；泌酸作用為H2RA的一半；有效劑量和中毒劑量很相近，服用后易出現(xiàn)心率快、口干、閉汗、瞳孔散大、排尿無力等副作用，老年人、青光眼、幽門梗阻、胃潰瘍者慎用；由于臨床療效差，副作用大，目前臨床很少應(yīng)用。

胃粘膜保護藥物目前常用的胃粘膜保護劑主要有3種：硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、前列腺素類藥物如米索前列醇；治療DU總療程4—6周，治療GU的總療程6－8周。

1硫糖鋁

機制：粘覆在潰瘍面上，阻止胃酸/胃蛋白酶繼續(xù)侵襲潰瘍面；促進內(nèi)源性前列腺素合成，以及刺激表皮生長因子分泌等；劑量：1gqid，餐前及睡前服用；全身不良反應(yīng)較少，便秘常見，鋁能被少量吸收，故對有腎功衰竭者不宜長期服用。2枸櫞酸鉍鉀

機制：除了具有硫糖鋁類似的作用機制外，尚有較強的抗Hp作用；劑量：1gqid，飯前服；不良反應(yīng)：短期服用膠體次枸櫞酸鉍者除了舌苔及大便黑外，很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，但為避免鉍在體內(nèi)過量積蓄導(dǎo)致鉍性腦病，不宜連續(xù)長期服用。3米索前列醇（喜克潰，Cytotec）

機制：抑制胃酸分泌、增加胃十二指腸粘膜粘液／碳酸氫鹽分泌和增加粘膜血流；劑量：200ugqid；不良反應(yīng)：腹瀉為其主要的不良反應(yīng)，可引起子宮收縮，孕婦忌服。4其他胃粘膜保護藥

復(fù)方谷氨酰胺顆粒（施林）機制：奧磺酸鈉及谷氨酰胺組成的復(fù)方制劑，奧磺酸鈉具有抗炎作用，谷氨酰胺對粘膜有保護修復(fù)作用；劑量：0.67g，tid，飯前直接服用；不良反應(yīng)：很少，安全性較好根除幽門螺桿菌藥物

理想的根除Hp方案應(yīng)符合Hp根除率高、無不良反應(yīng)、經(jīng)濟、簡便、無耐藥發(fā)生的標準。但迄今為止尚無一個方案臻于完全理想。增加藥物劑量、增加抗生素種類和延長療程，可提高Hp根除率，但不良反應(yīng)和費用也隨之增加。

根除幽門螺桿菌的三聯(lián)方案一線方案質(zhì)子泵抑制劑或膠體鉍抗菌藥物PPI常規(guī)劑量的倍量/日克拉霉素500-1000mg/d奧美拉唑40mg/d阿莫西林2000mg/d潘妥拉唑80mg/d（四環(huán)素2000mg/d）雷貝拉唑20mg/d埃索美拉唑40mg/d甲硝唑800mg/d枸櫞酸鉍鉀（替硝唑1000mg/d）（膠體次枸櫞酸鉍480mg/d）（從以上選擇一種）（從以上選擇兩種）上述劑量分2次服，療程7天Hp菌株對甲硝唑、克拉霉素的耐藥率正在迅速上升。呋喃唑酮（痢特靈）抗Hp作用強，Hp對之不易產(chǎn)生耐藥性，可用呋喃唑酮替代甲硝唑，劑量為每日200mg，分2次服。也可用H2RA替代PPI，以降低費用，但療效亦有所降低。二線方案：PPI+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑（呋喃唑酮）