速碧林-低分子肝素之大不同

——權(quán)威共識美國藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點(diǎn)，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）[2]“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動力學(xué)特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應(yīng)用時不可相互替代國際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟2006專家共識（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應(yīng)證需要通過臨床的確認(rèn)……對這些藥物進(jìn)行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機(jī)構(gòu)認(rèn)為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”1.TheUASFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.3.NicolaidesAN,etal.IntAngiol,2006,25:101-61.4.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8Sep,1999.精選ppt普通肝素是一個復(fù)雜的混合物肝素是一類糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4鍵連接起來的重復(fù)二糖單位組成的多糖鏈的混合物。含10—30個二糖單位不等,分子量3000—30000,平均分子量15000。肝素中包含10種不同的單糖(4種糖醛酸和6種葡萄糖胺),從而使得肝素的整個結(jié)構(gòu)變得異常復(fù)雜,到目前為止,肝素的精確結(jié)構(gòu)還不清楚。成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能與AT(抗凝血酶)結(jié)合肝素結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展.高寧國等,《生物工程進(jìn)展》1999,Vol.19,No.5Chest2001;119;64S-94S精選ppt普通肝素抗凝機(jī)制肝素加速抗凝血酶反應(yīng)依賴于一個獨(dú)特的戊糖序列,約占自然肝素鏈的三分之一。含戊糖序列的肝素鏈與AT具有高度親和性,并且誘導(dǎo)構(gòu)象變化從而激活A(yù)T。缺乏該序列的肝素對AT的親和性低1000倍,并且激活能力也很弱。AT對Xa的抑制只需要構(gòu)象的變化,因而只需戊糖序列,而對IIa的抑制不僅需要戊糖序列,至少還需要戊糖序列附近的13個糖殘基,這樣長度的肝素鏈才能作為橋梁,使AT與IIa都結(jié)合上形成一個三元復(fù)合體,加速對IIa的抑制。肝素結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展.高寧國等,《生物工程進(jìn)展》1999,Vol.19,No.5IIaXaATIII精選ppt低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）為原料，用物理、化學(xué)等方法將其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量約為普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素間藥代動力學(xué),抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自兩者和循環(huán)及細(xì)胞上蛋白的結(jié)合屬性不同。物理：過濾化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶高親和力戊糖結(jié)構(gòu)普通肝素分子量～15000低分子肝素分子量～5000HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition精選ppt低分子肝素血漿蛋白結(jié)合更少低分子肝素（平均分子量~5000）普通肝素（平均分子量~15000）AT血漿蛋白血漿蛋白低分子肝素與AT以外的蛋白結(jié)合少于UFH劑量的量效關(guān)系更可預(yù)測藥代動力學(xué)更容易掌控劑量HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition精選ppt低分子肝素與血小板和PF4結(jié)合更少研究顯示，肝素與血小板和PF4的結(jié)合與糖鏈的長度相關(guān)。糖鏈越長，結(jié)合越多。低分子肝素較普通肝素大大降低了與血小板和PF4的結(jié)合，從而使肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生率大大降低。使用UFH的患者發(fā)生率為1－3％（牛源性比豬源性肝素更常見）。使用LMWH的患者發(fā)生率為0－0.8％。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionCHEST2009;135:1651–1664精選ppt低分子肝素與骨細(xì)胞結(jié)合更少低分子肝素更少的跟骨細(xì)胞結(jié)合，對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞激活影響小，從而減少骨質(zhì)流失。1研究顯示，低分子肝素顯著改善UFH引起的骨代謝異常。2HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionLaiKN,HoK,CheungRC,etal.IntJArtifOrgans,2001;24(7);447-455精選pptDurantiE,LipidChangesinHemodialysisintheCourseofAnticoagulationwithFraxiparine.DialysisandTransplantation2003;32:490-8與UFH相比，

速碧林?顯著改善血透患者血脂10精選ppt從普通肝素到低分子肝素肝素的分子量顯著降低使用方便性和安全性大大提高精選ppt低分子肝素不同的原因制備工藝不同分子結(jié)構(gòu)和分子量不同療效與安全性不同精選ppt低分子肝素的制備方法物理分離法主要方法有：有機(jī)溶劑沉淀法（如乙醇分級沉淀法）、凝膠過濾法、親和層析法、離子交換層析法、超濾法大多用于結(jié)構(gòu)測定及生物活性的研究，目前尚未見到大批量生產(chǎn)的報道化學(xué)裂解法主要有：亞硝酸控制解聚降解法、過氧化物降解法、β消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等不同的降解反應(yīng)所得的產(chǎn)品的末端結(jié)構(gòu)不同，從而導(dǎo)致其生物功能也不盡相同。精選ppt不同低分子肝素的制備方法低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）為原料，用物理、化學(xué)等方法將其分解或降解，得到的具有較低相對分子質(zhì)量（Mr）的組分或片段。目前FDA批準(zhǔn)的三種低分子肝素的制備方法分別有：亞硝酸裂解法（那屈肝素、達(dá)肝素），β消除化學(xué)解聚法（依諾肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）目前國內(nèi)的低分子肝素基本以亞硝酸裂解法為主。HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.中國生化藥物雜志2004年第25卷第1期精選ppt歐洲和中國藥典針對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同2008歐洲藥典中國生化藥物雜志2004年第25卷第1期歐洲藥典對各個品種的LMWH有明確的細(xì)分標(biāo)準(zhǔn)，中國藥典尚未細(xì)分LMWH，只有一個標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥典中對產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目較多，尤其對雜質(zhì)控制有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典的規(guī)定比較簡略。精選ppt歐洲和中國藥典對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同2008歐洲藥典中國生化藥物雜志2004年第25卷第1期精選ppt速碧林獨(dú)特制備工藝精選ppt亞硝酸鹽

低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì)亞硝酸鹽是低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì)亞硝酸降解法是一種常見的低分子肝素制備方法亞硝酸鹽廣泛應(yīng)用與食品、工業(yè)生產(chǎn)中亞硝酸鹽過量會導(dǎo)致帶遺傳毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生Kilfoy,BA，2010，IntJCancer.Coss,A.AmJEpidemiol2004;159(7):693-701Huang,Y.G，MutatRes1996，358(1):7-14Rogers,M.A.,CancerEpidemiolBiomarkersPrev1995，4(1):29-36.精選ppt研究顯示

那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達(dá)肝素G.Berettaetal./JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis49(2009)1179-1184NO2-

亞硝酸鹽N－NO亞硝胺注：亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質(zhì)。亞硝胺是強(qiáng)致癌物，精選ppt制備工藝和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的不同，使各種低分子肝素表現(xiàn)出不同的分子結(jié)構(gòu)和分子量分布.從而各種低分子肝素的藥代動力學(xué)特點(diǎn),抗凝療效和安全性也不同。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition精選ppt低分子肝素為什么會不同制備工藝不同分子結(jié)構(gòu)和分子量不同療效與安全性不同精選ppt低分子肝素的分子結(jié)構(gòu)各不相同那屈肝素依諾肝素達(dá)肝素12+Ca3/2n-O3SO-HOCH2OHOOOHROROONHROORCH2ORO-OHCO2OSO3HOO2R3ONaOR1HONHHOR2HOONaOR1OR1OR1R1ONHR2RnR1=R2=HSO3NaororSO3NaCH3精選ppt各種低分子肝素的平均分子量不同產(chǎn)品說明書2010*歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)2008精選ppt各種LMWH的長鏈所占比重不同

(>7500道爾頓)速碧林?的分子量>7500道爾頓的長鏈的比例最少:<20%020406080100速碧林?依諾肝素達(dá)肝素parnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH>7500道爾頓(%)Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91精選ppt分子量的不同會帶來什么樣的差異？精選ppt含有與AT高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖(>18糖，即>5400道爾頓)含有高親合力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖(≥5糖,<18糖，即>約1800道爾頓,<5400道爾頓)不含與AT高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖,在UFH中占2/3Chest2001;119;64S-94S肝素和低分子肝素都是混合物

不同分子,不同作用XaATIIIIIaXaATIII作用于Xa和IIa，起抗凝作用治療劑量幾乎無抗凝作用;作用于Xa，起抗凝作用精選ppt分子量的不同，抗凝機(jī)制不同IIaII纖維蛋白原纖維蛋白外源性途徑內(nèi)源性途徑XaChest2001;119;64S-94S低分子量肝素,是各種糖胺分子的混合物,具有較強(qiáng)的抗Xa作用和較弱的抗IIa作用,其體外特性常以抗Xa/IIa值表示?？鼓蜃覫Ia的分子在血漿中迅速消失,低分子肝素藥代動力學(xué)參數(shù)(半衰期等)是根據(jù)血漿中抗凝血因子Xa活性的改變來進(jìn)行的。精選ppt低分子肝素，共性與個性共性:都是混和物,較UFH糖鏈更短，平均分子量更低;主要通過腎臟清除,與AT(抗凝血酶)以外的血漿蛋白和血小板結(jié)合得更少藥代動力學(xué)可預(yù)測性更強(qiáng),個體差異更小,不需常規(guī)監(jiān)測.個性:低分子肝素間的抗凝活性差異源于不同的分子結(jié)構(gòu)及分子量構(gòu)成HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition藥物說明書精選ppt低分子肝素為什么會不同制備工藝不同分子結(jié)構(gòu)分子量不同療效與安全性不同精選ppt與其它LMWH相比

速碧林?抗凝活性最高CollignonF,FrydmanA,CaplainH,etal.Comparisonofthepharmacokineticprofilesofthreelowmolecularmassheparins-dalteparin,enoxaparinandnadroparin-administeredsubcutaneouslyinhealthyvolunteers(doseforpreventionofthromboembolism).ThrombHaemost1995;73:630-40精選ppt速碧林?抗Ⅹa因子≥0.5IU/L患者百分?jǐn)?shù)

明顯高于達(dá)肝素邱朝輝等.老年醫(yī)學(xué)與保健.2008;14(4):207-211研究設(shè)計：本研究采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、單中心設(shè)計，76例入選的ACS患者隨機(jī)分為依諾肝素組（1mg/kg）、那屈肝素組（0.01mg/kg）和達(dá)肝素組（120IU/kg）,每12小時皮下注射一次，至少使用48小時后行冠狀動脈造影或PCI，所有手術(shù)在末次注射LMWH后8小時內(nèi)完成，術(shù)中不追加LMWH或UFH，比較三藥的抗凝活性精選ppt不同LMWH的血小板活化情況研究證實(shí)在多種LMWH中：那屈肝素與血小板活化作用最小，與血小板相互作用少則出血少0102030405060708090那屈肝素依諾肝素達(dá)肝素UFH血小板活化(%)Fareedetal.

AnnNYAcadSci1989;556:333-353達(dá)肝素比其他LMWH接近UFH（兔模型研究結(jié)果）精選ppt不同LMWH的出血時間不同出血時間（秒）Fareedetal.

AnnNYAcadSci1989;556:333-353（兔模型研究結(jié)果）精選pptSimonneauGetal.JournalofThrombosisandHaemostasis,4:1693-1700(%)7.3%11.5%p=0.012，NNH*=2402468101214依諾肝素40mg那屈肝素0.3mLFX140研究中,主要出血事件的比較在腫瘤手術(shù)患者VTE的預(yù)防研究中，

與依諾肝素相比，速碧林?的出血事件發(fā)生率更低多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù)那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依諾肝素40mg(4000IU)qd,36％*NNH:numberneededtoharm,預(yù)防1例不良事件的發(fā)生，需要治療的總例數(shù)34精選ppt1.4%1DVT;0PE(%)0.2%0.51.01.5p<0.055DVT;

5PE依諾肝素40mg那屈肝素0.3mLFX140研究中，臨床的癥狀性VTE發(fā)生率多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù)那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依諾肝素40mg(4000IU)qd,在腫瘤手術(shù)患者VTE的預(yù)防研究中，與依諾肝素相比速碧林?的癥狀性VTE發(fā)生率更低SimonneauGetal.JournalofThrombosisandHaemostasis,4:1693-170035精選ppt速碧林?是唯一被證實(shí)較UFH，

顯著降低普外科手術(shù)后VTE的低分子肝素等同于UFH較UFH，無癥狀DVT風(fēng)險的降低N=29175個研究N=292111個研究N=276410個研究N=49197個研究P=0.70P=0.55P=0.29P=0.02相對風(fēng)險值小于1（并且P值小于0.05），提示該低分子肝素較UFH更有效。MismettiPetal.Meta-analysisoflowmolecularweightheparininthepreventionofvenousthromboembolismingeneralsurgery.BrJSurg2001;88:913-30.36精選ppt速碧林?在注射部位的局部耐受性最佳CurrenttherapeuticresearchVol.51.No.3.March19926050403020100%血腫腫脹水腫疼痛灼熱瘙癢P<0.05P<0.01圖1.體征和癥狀出現(xiàn)的頻率速碧林0.3ml依諾肝素20mg依諾肝素40mg精選pptThrombosisresearch(2008)122:293-298長期應(yīng)用低分子肝素治療引起的骨密度下降的臨床研究BMD:骨密度與常用低分子肝素相比，接受那屈肝素（速碧林?）治療患者骨密度下降少38精選pptM.PetitouJ.C.LormeauJeanChoay1923-1993速碧林?世界首創(chuàng)的低分子肝素1976年由法國CHOAY研究所發(fā)明了全球第一個LMWH（低分子肝素），并在1978年獲得專利，這就是那屈肝素（速碧林?）。LMWH（低分子肝素）的問世堪稱抗凝治療里程碑式的重大發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。精選ppt無菌的生產(chǎn)車間

嚴(yán)格控制的生產(chǎn)質(zhì)量精選ppt速碧林?豐富的臨床使用經(jīng)驗(yàn)超過25年的全球臨床使用經(jīng)驗(yàn)超過15年的中國臨床使用經(jīng)驗(yàn)精選ppt超過200萬中國患者使用過速碧林?！IMSChinaHospitalAudit精選ppt速碧林?豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)心內(nèi)科Gurfinkel研究，1995FRAX.I.S研究，1999骨科Blanchard研究，1999

Yoo研究，1997

KANT研究，2008關(guān)于下肢