時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥_第1頁(yè)
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2023/1/131時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥第一頁(yè),共40頁(yè)。2嗎啡15:00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱,21時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。賽賡定〔抗過(guò)敏藥〕的抗組織胺作用在7時(shí)給藥,療效可持續(xù)15~17h,而19時(shí)給藥那么只能維持6~8h。給藥時(shí)間與療效強(qiáng)弱及維持時(shí)間有密切關(guān)系第二頁(yè),共40頁(yè)。3藥物動(dòng)力學(xué)隨“生物節(jié)律〞發(fā)生周期性變化。肌注時(shí)間吸收率半衰期(h)總清除率(ml/min)6:0016.46±1.97605±23618:00~23:003.53.46±0.81029±226哌替啶藥動(dòng)學(xué)晝夜節(jié)律消炎痛19:00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間比7:00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)40%。第三頁(yè),共40頁(yè)。4青霉素皮試,陽(yáng)性反響率在7:00~11:00時(shí)最低,23:00時(shí)最高。糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在4:00時(shí)左右,此時(shí)給予最低用量,可獲得滿意的療效。心臟病人對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性以4:00時(shí)為最高,比其他時(shí)用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律〞發(fā)生周期性變化。第四頁(yè),共40頁(yè)。時(shí)間藥理學(xué)1/13/20235第五頁(yè),共40頁(yè)。6根本概念時(shí)間藥理學(xué)〔chronopharmacology〕研究藥物的體內(nèi)過(guò)程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的互相關(guān)系的科學(xué)生物周期性機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化近日節(jié)律〔晝夜節(jié)律〕、近周節(jié)律、近月節(jié)律、近年節(jié)律第六頁(yè),共40頁(yè)。第七頁(yè),共40頁(yè)。研究?jī)?nèi)容機(jī)體的晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用或體內(nèi)過(guò)程的影響藥物對(duì)機(jī)體晝夜節(jié)律的影響時(shí)間藥動(dòng)學(xué)研究藥物動(dòng)態(tài)周期變化時(shí)間藥效學(xué)研究機(jī)體對(duì)藥物反響性的周期變化第八頁(yè),共40頁(yè)。時(shí)間藥理學(xué)的主要任務(wù)時(shí)間藥理學(xué)的主要任務(wù)研究藥效和毒性的晝夜節(jié)律性主要是在藥劑學(xué)相、藥動(dòng)學(xué)相、藥效學(xué)相、藥物治療學(xué)相的哪個(gè)階段產(chǎn)生的意義在認(rèn)識(shí)晝夜節(jié)律性的前提下設(shè)計(jì)藥物的治療方案,可最大限度地進(jìn)步療效,使不良反響減少到最小從口服給藥到出現(xiàn)臨床效果需經(jīng)由4個(gè)過(guò)程有形制劑崩解,溶解成溶液的過(guò)程成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血,分布到作用部位的過(guò)程到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合,出現(xiàn)藥理作用的過(guò)程藥理作用出現(xiàn)后,與其他各種因素互相影響,產(chǎn)生臨床效果的過(guò)程第九頁(yè),共40頁(yè)。10機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù):TmaxCmaxAUCt1/2CLVd第十頁(yè),共40頁(yè)。11機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化藥物在消化道吸收速度早快晚慢9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿:AUC和t1/2一樣,但9時(shí)的Tmax短;Cmax高阿米替林〔三環(huán)類抗抑郁藥〕q.d.睡前服藥〔鎮(zhèn)靜、抗膽堿作用輕〕較t.i.d.合理第十一頁(yè),共40頁(yè)。12對(duì)藥物分布、蛋白結(jié)合的影響血漿蛋白含量明期16時(shí)最高,暗期22時(shí)最低血漿蛋白結(jié)合才能夜間高,白天低血漿蛋白結(jié)合率白天高,夜間低地西泮9時(shí)口服給藥較21時(shí)給藥Cmax明顯升高,Tmax明顯縮短普萘洛爾血藥濃度,8時(shí)給藥最高,2時(shí)給藥最低提示:此變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)第十二頁(yè),共40頁(yè)。13機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響肝血流量明期多,暗期少血流量少時(shí),藥物代謝慢,作用維持時(shí)間長(zhǎng)血流量多時(shí),藥物代謝快,作用維持時(shí)間短普萘洛爾T1/2:8時(shí)給藥,3.3h;20時(shí)給藥,4.9h第十三頁(yè),共40頁(yè)。14機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響藥物代謝酶的活性明期低,暗期高活性低時(shí),藥物代謝慢,作用維持時(shí)間長(zhǎng)活性高時(shí),藥物代謝快,作用維持時(shí)間短環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝代謝酶活性最低的時(shí)間段最長(zhǎng),反之那么最短第十四頁(yè),共40頁(yè)。15對(duì)藥物排泄的影響尿液pH晝夜節(jié)律性:活動(dòng)期高,休息期低受尿pH值變化影響大的藥物的排泄也存在晝夜節(jié)律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱堿性,夜間排泄率高阿司匹林白天排泄快慶大霉素0時(shí)用藥,其CL顯著降低,血藥濃度↑服藥時(shí)間尿液pHT1/2(h)7:006.513.519:006.135第十五頁(yè),共40頁(yè)。16機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥效學(xué)的影響洋地黃夜間用藥,機(jī)體敏感性較白晝高40倍膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加→HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑晚間藥降低血清TC作用強(qiáng)4時(shí)左右血中Adr和cAMP濃度低下,組胺增多→支氣管哮喘多為黎明前加重的夜間發(fā)作型→晚飯后給予茶堿緩釋劑〔q.d.,維持夜間到黎明的血藥濃度〕第十六頁(yè),共40頁(yè)。第十七頁(yè),共40頁(yè)。18時(shí)間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用時(shí)間治療:綜合運(yùn)用時(shí)間生物學(xué)與時(shí)間藥理學(xué)的原理和方法來(lái)治療或預(yù)防疾病,以獲得最正確療效并減少不良反響時(shí)間治療學(xué):研究時(shí)間治療的領(lǐng)域根據(jù)藥物療效、毒性及其代謝的時(shí)間規(guī)律選擇最正確用藥時(shí)間第十八頁(yè),共40頁(yè)。19心血管藥物心血管系統(tǒng)許多生理指標(biāo)都有晝夜節(jié)律性變化HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿兒茶酚胺排泄HR、BP的晝夜波動(dòng)規(guī)律2:00~3:00達(dá)最低值,隨后迅速升高,6:00~12:00維持在較高程度,峰值位于9:00~11:00,第2個(gè)頂峰位于18:00~19:00心肌缺血、心肌梗死、中風(fēng)、室性心律失常、心臟猝死的發(fā)作頂峰時(shí)間均在上午6:00~12:00第十九頁(yè),共40頁(yè)。20高血壓的時(shí)間治療β受體阻滯劑對(duì)白晝BP、HR的作用較夜間明顯對(duì)后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳防止中風(fēng)、栓塞的作用不理想鈣拮抗劑對(duì)BP、HR的作用白晝強(qiáng)于夜間利尿藥對(duì)24h內(nèi)的血壓均降低,對(duì)凌晨血壓升高有效高血壓病人服藥時(shí)間應(yīng)為7時(shí)和14時(shí)兩次為宜〔藥物作用達(dá)峰時(shí)間與血壓波動(dòng)的兩個(gè)頂峰期同步化〕第二十頁(yè),共40頁(yè)。心絞痛的時(shí)間治療硝酸甘油擴(kuò)張冠脈的作用早上強(qiáng)下午弱,6:00給藥可有效預(yù)防運(yùn)動(dòng)性心絞痛發(fā)作,15:00給藥效果很差阿司匹林早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血藥濃度更高,可有效治療缺血性心臟病第二十一頁(yè),共40頁(yè)。22心衰的時(shí)間治療心力衰竭病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高,比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí),人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量,否那么易出現(xiàn)毒性反響第二十二頁(yè),共40頁(yè)。23哮喘的時(shí)間治療哮喘的晝夜節(jié)律支氣管哮喘多為黎明前加重的夜間發(fā)作型過(guò)敏患者呼吸道對(duì)抗原的敏感性于夜間增高呼吸道在夜間對(duì)ACh和組胺的敏感性增高夜間血中糖皮質(zhì)激素、Adr、cAMP程度低夜間呼吸道交感張力下降、呼吸道開(kāi)放才能下降夜間組胺程度升高第二十三頁(yè),共40頁(yè)。24哮喘的時(shí)間治療Adr改善最大呼氣量作用,4:00、9:00最強(qiáng),16:00、20:00最弱異丙腎上腺素降低肺阻力、增加肺順應(yīng)性作用,7:30給藥療效最好,16:30給藥效差β2受體沖動(dòng)劑晨低夜高給藥,有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)到達(dá)較高血藥濃度特布他林早8時(shí)和晚8時(shí)各口服5、10mg晚間臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片第二十四頁(yè),共40頁(yè)。25哮喘的時(shí)間治療溴化異丙阿托品降低肺阻力作用,7:30吸入療效最好,22:30效差改善肺順應(yīng)性作用,11:30給藥療效最好,22:30效差糖皮質(zhì)激素15:00用藥療效最高茶堿類藥物8:00給藥血藥濃度高于20:00給藥采取日低夜高的給藥劑量早8時(shí)服茶堿緩釋片250mg,晚8時(shí)加倍第二十五頁(yè),共40頁(yè)。糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)(晨7~8時(shí))一次給藥對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比平均分為3~4次的給藥方法輕得多。假如在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥,那么嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放,使其在第二天仍處于很低的程度。第二十六頁(yè),共40頁(yè)。27胰島素糖尿病人空腹血糖和尿糖具有晝夜節(jié)律性,在早晨有一峰值胰島素降血糖作用的晝夜節(jié)律性〔上午較下午強(qiáng)〕:5時(shí)~9時(shí)對(duì)胰島素最敏感,低劑量給藥可獲效果。致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值,其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物,使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)第二十七頁(yè),共40頁(yè)。抗腫瘤藥物不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性,即在一天中的某一時(shí)刻一樣劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞比其他時(shí)刻的多正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在時(shí)間差異性阿霉素治療小鼠艾氏腹水癌,每天12時(shí)給藥,那么存活期較對(duì)照組延長(zhǎng)60%~80%,假設(shè)于夜間給藥那么存活期縮短20%第二十八頁(yè),共40頁(yè)。抗腫瘤藥干擾素〔免疫增強(qiáng)劑〕上午用藥易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用〔發(fā)熱、寒顫、頭痛〕,如晚間用藥,副作用幾乎不發(fā)生,且療效不減鎮(zhèn)痛藥痛覺(jué)在上午最為遲鈍,午夜至凌晨最為敏感晚期癌癥疼痛嚴(yán)重者夜晚睡前服用第二十九頁(yè),共40頁(yè)。30抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補(bǔ)血?jiǎng)┩?時(shí)的吸收率比早8時(shí)高一倍左右,且可延長(zhǎng)療效達(dá)3~4倍晚8時(shí)服藥效果好第三十頁(yè),共40頁(yè)。藥物毒性的晝夜節(jié)律機(jī)體對(duì)不同藥物無(wú)共同的高敏或低敏時(shí)間茶堿對(duì)小鼠的毒性在夜間最小而12~16時(shí)最大毒毛花苷K對(duì)豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時(shí)最大一樣劑量的苯巴比妥在14時(shí)腹腔注射可使全組大鼠死亡,而于23~1時(shí)注射那么全部存活對(duì)氧磷的毒性在6月最大,9月最小〔近年節(jié)律〕第三十一頁(yè),共40頁(yè)。32總結(jié)生物周期性如同神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣,對(duì)機(jī)體有著客觀的、廣泛的影響。生物周期性在藥理學(xué)方面、對(duì)藥物療效的評(píng)定,機(jī)制的說(shuō)明,特別是合理應(yīng)用(進(jìn)步療效卻降低毒性)有重大意義。應(yīng)將用藥的時(shí)間分配與用藥的劑量看成是同樣重要的因素。第三十二頁(yè),共40頁(yè)。theend第三十三頁(yè),共40頁(yè)。應(yīng)答式釋藥系統(tǒng)開(kāi)環(huán)系統(tǒng):脈沖式或外調(diào)式釋藥系統(tǒng)利用外界變化因素,如磁場(chǎng)、光、溫度、電場(chǎng)、及特定的化學(xué)物質(zhì)等的變化來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放按生物節(jié)律的需要,間隔特定時(shí)間使血中出現(xiàn)脈沖式藥物峰,到達(dá)治療目的。閉環(huán)系統(tǒng):自調(diào)式釋藥系統(tǒng)利用體內(nèi)的信息反響控制藥物的釋放,不需外界干預(yù)利用pH的改變來(lái)調(diào)節(jié)釋放速率:釋藥機(jī)制主要有pH-敏感型聚合物的溶蝕、溶脹,pH-敏感性藥物溶解度的變化,pH-敏感型聚電解質(zhì)的構(gòu)象改變等。第三十四頁(yè),共40頁(yè)。進(jìn)餐后血糖變化規(guī)律生理狀況下,進(jìn)餐后1h左右體內(nèi)血糖濃度到達(dá)頂峰,隨后逐漸被機(jī)體利用或轉(zhuǎn)化為糖原,儲(chǔ)存于肝臟和其他組織中,3小時(shí)后血糖濃度趨于正常。第三十五頁(yè),共40頁(yè)??诜堤撬幏脮r(shí)間磺酰脲類格列本脲(優(yōu)降糖),甲苯磺丁脲,格列吡嗪機(jī)制:刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素,并抑制胰島細(xì)胞分泌胰高血糖素口服后需一定時(shí)間才能發(fā)揮降糖作用,應(yīng)在飯前30min服用如未按時(shí)進(jìn)餐易出現(xiàn)低血糖第三十六頁(yè),共40頁(yè)??诜堤撬幏脮r(shí)間雙胍類降血糖藥苯乙雙胍(降糖靈),二甲雙胍(苯甲福明)機(jī)制:促使肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用宜飯后服用不引起低血糖第三十七頁(yè),共40頁(yè)??诜堤撬幏脮r(shí)間-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜糖平),伏格利波糖,米格列醇機(jī)制:在小腸競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖苷水解酶,減少碳水化合物分解為葡萄糖,并能延遲小腸中葡萄糖的吸收,降低餐后血糖升高幅度只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果第三十八頁(yè),共40頁(yè)??诜堤撬幏脮r(shí)間噻唑烷二酮類(TZDs)羅格列酮(文

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