第十五章鎮(zhèn)痛藥

第十五章

鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì)：Glu

釋放后僅局限于突觸間隙內(nèi)

作用的發(fā)生和消除均很快慢遞質(zhì)：神經(jīng)肽類，如SP

釋放后擴(kuò)散同時影響多個神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號擴(kuò)散

作用緩慢、持久緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林對乙酰氨基酚）

局麻藥（利多卡因）

部分抗抑郁藥（阿米替林丙咪嗪）

對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能選擇性消除或緩解各種疼痛，但不影響意識及其它感覺的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。

阿片受體激動藥：嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激動藥：噴他佐辛、丁丙諾啡其他鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬朵阿片受體(0pioidreceptors)：自70年代以來，經(jīng)過廣泛的研究，已明確麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用部位是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的立體、專一性的阿片受體。阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，在不同的部位，阿片受體激動后產(chǎn)生的效果不一樣。外周神經(jīng)也有阿片受體？阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

及σ

型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體內(nèi)阿片樣肽內(nèi)阿片樣肽：作用與阿片生物堿相似的肽類,至今已發(fā)現(xiàn)有20余種主要有：腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片樣肽對不同類型的阿片受體親和力不同內(nèi)阿片樣肽亮啡肽——δ

受體內(nèi)源性配體強(qiáng)啡肽——κ受體內(nèi)源性配體內(nèi)嗎啡肽——μ受體內(nèi)源性配體

σ受體內(nèi)源性配體未明確這類物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但也可以由免疫細(xì)胞（T、B淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞等）產(chǎn)生且不能通過血腦屏障阿片受體功能在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)阿片樣肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素內(nèi)阿片樣肽+阿片受體——機(jī)體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免疫、內(nèi)分泌功能。

PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽SP：P物質(zhì)中樞性鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制作用機(jī)制阿片類藥物的作用機(jī)制：通過與不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片樣肽發(fā)揮作用。內(nèi)阿片樣肽(如腦啡肽)可激動感覺神經(jīng)突觸前后膜上的阿片受體,使突觸前膜釋放遞質(zhì)如P物質(zhì)減少,突觸后膜超極化,減弱或阻止痛覺沖動傳入中樞→鎮(zhèn)痛中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元

脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元

脊髓中間神經(jīng)元

P物質(zhì)

腦啡肽

【作用機(jī)制】第二節(jié)

阿片受體激動藥指主要作用于μ受體的激動藥，典型代表——嗎啡，臨床麻醉應(yīng)用最廣泛的——芬太尼及其衍生物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要指此類。特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，反復(fù)應(yīng)用易成癮，呼吸抑制。需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理。一、阿片阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，內(nèi)含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價值。（古柯）成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙圖片阿片：罌粟（papaversomniferum）未成熟果漿汁的干燥物

嗎

啡morphine嗎

啡morphine是阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核體內(nèi)過程口服首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。嗎啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最強(qiáng)，肌注嗎啡的作用持續(xù)時間可達(dá)4h。少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。嗎啡與阿片受體的結(jié)合率很高血漿蛋白結(jié)合率低（約30%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3h可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)免疫系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快作用：對各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效。選擇性強(qiáng)，在鎮(zhèn)痛的同時，無意識消失，對視聽覺無影響。有明顯鎮(zhèn)靜、致欣快作用。能消除由疼痛引起的緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)，提高患者對疼痛的耐受力

安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒

部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）（2）呼吸抑制降低呼吸中樞對CO2的敏感性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

抑制呼吸時，不伴隨對血管運(yùn)動中樞的抑制

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致大劑量收縮支氣管.（3）鎮(zhèn)咳作用

鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對各種劇咳均有效；易成癮；與激動延腦孤束核阿片受體有關(guān)。（4）其他中樞作用縮瞳作用：激動中腦蓋前核阿片受體，使動眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一.（4）其他中樞作用催吐作用：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度

促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素。GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素

平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。

心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

免疫系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)有抑制作用抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子分泌，減弱自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)

臨床應(yīng)用1.急性銳痛：對各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、戰(zhàn)傷、癌痛等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則）2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安的情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。3.止瀉：嗎啡使推進(jìn)性腸蠕動減弱，一般以含少量嗎啡的阿片酊配成復(fù)方制劑用于嚴(yán)重單純性腹瀉。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。4.止咳

嗎啡止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，一般不用。必要時，以可待因代替用于干咳無痰的病人。不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

2.耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動增強(qiáng)有關(guān)?！蓸范ㄞ卓姑摪a治療：脫毒（替代遞減療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會3.急性中毒：用量過大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對稱，嚴(yán)重缺氧時擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。為morphine第3位酚羥基的甲基取代物?？诜?，與血漿蛋白結(jié)合，因脂溶性高易進(jìn)入中樞。其鎮(zhèn)痛作用約為morphine的1/101/12，但鎮(zhèn)咳作用為morphine的1/4二、可待因Codeine

藥理作用與morphine相似，但作用較弱，對呼吸中樞抑制也較輕，無明顯的鎮(zhèn)靜作用。臨床上用于中等程度疼痛的止痛和劇烈干咳。無明顯便秘、尿潴留及直立性低血壓等不良反應(yīng)，欣快感及成癮性的發(fā)生率也低于morphine?？纱駽odeine可待因鎮(zhèn)痛=1/10嗎啡鎮(zhèn)咳=1/4嗎啡無痰干咳三、人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁

pethidine,dolantin）芬太尼

fentanyl美沙酮哌替啶（pethidine），度冷丁（dulantin）

Pethidine與嗎啡的不同點(diǎn)：Pethidine的鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，等效劑量：

10mgmorphine=100mgdolantinPethidine對心肌有奎尼丁樣作用：

a、直接抑制心肌收縮力

b、抑制心肌的傳導(dǎo)系統(tǒng)使用pethidine后特別容易發(fā)生低血壓。哌替啶

Pethidine,dolantin1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時間僅

2~4小時。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。藥理作用

2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動，因持續(xù)時間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留?？梢鹉懙览s肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致

CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛.對內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時內(nèi)不宜使用.臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠：哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。

ⅰ號方：氯丙嗪50mg，哌替啶100mg，異丙嗪50mg。適用于高熱、煩躁的病人，呼吸衰竭者慎用。

ⅱ號方：哌替啶100mg，異丙嗪50mg，氫化麥角堿0.3～0.9mg。適用于心動過速的病人。

ⅲ號方：哌替啶100mg，異丙嗪50mg，乙酰丙嗪20mg。適應(yīng)癥同ⅰ號方。

ⅳ號方：異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿0.3～0.9mg。適用于有呼吸衰竭的病人。

ⅴ號方：氯丙嗪50mg，異丙嗪50mg，普魯卡因500mg。適用于少尿患者，對于有心率慢及心律紊亂者慎用。

通用方：氯丙嗪50mg，異丙嗪50mg。適用于病情較輕的患者。不良反應(yīng)1一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸。無便秘和尿潴留；不縮瞳；反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動過速等阿托品樣表現(xiàn)。2特殊不良反應(yīng)：久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)及驚厥。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀初應(yīng)用納洛酮外，還應(yīng)配合使用地西泮或巴比妥類解除。

禁忌癥同嗎啡.芬太尼蛋白結(jié)合率高T1/23.7小時，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、作用時間短；效價強(qiáng)度是嗎啡的100倍。也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)心肌收縮力(－)；BP(－)；芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗；臨

床

應(yīng)

用對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用——安全性好。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥復(fù)合全麻的組成部分。Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合劑

不

良

反

應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。美沙酮與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效價強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)。欣快感不如嗎啡。成癮性產(chǎn)生較嗎啡慢；戒斷癥狀出現(xiàn)較遲，程度較輕。用于各種劇痛，亦用于嗎啡和海洛因脫毒。四、阿片受體激動-阻斷藥

阿片受體的部分激動劑是指對阿片受體兼有激動和拮抗作用的藥物，此類藥物主要激動К受體，但對受體有一定的拮抗作用---受體的部分激動劑。由于對阿片受體亞型的的作用不同，與純粹的阿片受體激動劑有一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安阿片受體激動-阻斷藥噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)

可激動受體，但對受體有一定的拮抗作用---受體的部分激動劑。鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱，心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓?？蓽p弱morphine的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。大劑量時可產(chǎn)生焦慮、煩躁不安用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。五、非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥曲馬多tramadol：

機(jī)制：較弱的μ受體激動作用，抑制神經(jīng)元對NA再攝取，增加神經(jīng)元外5-HT的濃度其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，呼吸抑制弱、不產(chǎn)生便秘不抑制嗎啡戒斷，也不為納洛酮所催癮。耐受性、依賴性輕。用于術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期癌痛等中、重度疼痛。不能作為嗎啡類代用品用于脫毒第五節(jié)非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥羅通定機(jī)制：與阿片受體無關(guān)，無明顯成癮性鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛、中樞性肌肉松弛痛經(jīng)、分娩止痛第六節(jié)阿片受體阻斷藥納洛酮（naloxone）和納曲酮（naltrexone）與嗎啡結(jié)構(gòu)極相似，為阿片受體完全、競爭性阻斷藥，對阿片受體的拮抗作用強(qiáng)度依次為μ>κ>δ能快速對抗阿片類藥