投13-3計算機輔助藥物設計簡介d

計算機輔助藥物設計簡介ProfileofComputer-aidedDrugDesign1簡介在1980s初期出現(xiàn)

計算機輔助分子造型術(shù)與合理藥物設計相結(jié)合（RationalDrugDesign）發(fā)展成現(xiàn)總稱為計算機輔助藥物設計的一大類方法新藥研究的工具2合理藥物設計藥物的活性是因一個藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結(jié)合產(chǎn)生分子進入酶的特殊空穴（活性點），與酶結(jié)合可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得到治療3研究內(nèi)容研究小分子和大分子的立體空間和化學結(jié)合作用早期的研究者用示意圖和各種分子模型直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學結(jié)合作用4二氫葉酸還原酶的分子模型（1）5二氫葉酸還原酶的分子模型（2）6二氫葉酸還原酶的分子模型（3）7計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性在顯示器屏幕上建立三維化學分子結(jié)構(gòu)模型利用多年來計算化學（Calculational

Chemistry

）的成果在模型基礎上來計算各種分子的特性和分子間的相互作用使用Chem-X分子造型軟件，根據(jù)X射線衍射解析分子結(jié)晶確定的原子的位置得到蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)的模型8計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性（續(xù))在屏幕上隨心所欲地移動分子圍繞假定的軸旋轉(zhuǎn)翻轉(zhuǎn)并移向某個部位可使特定的鍵轉(zhuǎn)動可以計算分子的性質(zhì)兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團的性質(zhì)研究分子間的相互作用，基團之間的結(jié)合等等9屏幕上隨意處理利用圖示化的技術(shù)，化學家可在顯示器屏幕上隨意剪裁連接建造組合分子使之適應所作用的大分子如：受體、酶和DNA10小分子和大分子結(jié)合的示意圖11CADD的問世計算機輔助分子造型術(shù)一問世就成合理藥物設計的最有力的工具研究工作更直觀相互作用的影響能夠定量計算極易操作兩者結(jié)合即成計算機輔助藥物設計的方法從根本上改變了藥物設計的工作方法12內(nèi)容包括一系列用于藥物研究的計算機圖示和計算方法分子造形術(shù)（MolecularModel）分子作用力學方法（MolecularMechanics）分子動力學方法（MolecularDynamics）靜電學方法（Electrostatics）量子力學方法（QuantumMechanics）13內(nèi)容（續(xù)）計算化學方法（ComputationalAlchemy）對接術(shù)（Docking）從頭設計法（DeNovoDesign）構(gòu)象分子場分析方法（ConformationalMolecularFieldAnalysis，Comfa）3-D定量構(gòu)效關(guān)系（3-DQSAR）藥效結(jié)構(gòu)模型法（PharmacophoreModeling）14廣義的計算機輔助藥物設計利用計算機搜尋，檢索資料，處理信息受體和酶的X-衍射數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫組合化學（CombinationChemistry）和高通量篩選（HighThroughputScreen）也都必須使用計算機處理15研究問題的分類根據(jù)受體的化學和幾何結(jié)構(gòu)是否已知把研究的問題分成兩大類對接問題（DockingProblem）和確定藥效結(jié)構(gòu)問題（IdentifyingthePharmacophoreProblem）16對接問題受體的結(jié)構(gòu)已知目標為設計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能的受體-藥物復合物的小分子藥物研究對相互結(jié)合作用的準確描述如何從一個巨大的數(shù)據(jù)庫中選出適合受體連接腔的配體分子17對接問題示意18對接問題的限制但在實際上，迄今為止，采用X-射線衍射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)法詳盡研究過的受體的數(shù)量較少大部分受體的三維結(jié)構(gòu)都不清楚19確定藥效結(jié)構(gòu)問題通過實驗發(fā)現(xiàn)受體的配體利用配體的幾何結(jié)構(gòu)和化學特征，通過計算機的幫助得到受體的信息得到該類藥物的藥效結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）20確定藥效結(jié)構(gòu)問題的研究方法在分子構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)中，假定某個部分或幾個部分是藥效結(jié)構(gòu)檢查這些分子的不同活性，相應的形狀和不同的化學結(jié)構(gòu)，來確定該類分子的藥效結(jié)構(gòu)假定藥效結(jié)構(gòu)，用作設計更具活性藥物的先導

驗證假定的藥效結(jié)構(gòu)并使之更精確

21藥效結(jié)構(gòu)示意（1）22藥效結(jié)構(gòu)示意（2）23CADD的作用可在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具有特定的生物活性的大量的待選分子數(shù)，減至較少的數(shù)目能幫助藥物化學家作出選擇和比較，并提供活性較優(yōu)的待選分子，供進一步研究對藥物的受體結(jié)構(gòu)進行研究，確定藥物的藥效結(jié)構(gòu)，提供藥物設計的先導化合物24實例美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為靶進行酶抑制劑設計的研究用HIV蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)推算出該酶結(jié)構(gòu)的互補結(jié)構(gòu)再以劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中分子形狀數(shù)據(jù)庫調(diào)出分子進行對比，疊合，打分然后對分數(shù)高的進行篩選溴哌醇

25現(xiàn)狀現(xiàn)在每項有一定規(guī)模的新藥研究工作中，計算機輔助藥物設計的研究都是一個基本的工作在世界上每一個大的制藥公司都在使用計算機技術(shù)，致力發(fā)