質量保證體系實施控制手段

質量管理體系實施控制手段

譚春龍

2012.11

1法規(guī)要求第一章總則第二條企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

是否只要有SOP就行了？2幾個錯誤概念3什么是質量管理體系？質量管理體系QAGMPQC4質量管理體系的發(fā)展質量管理體系的發(fā)展過程可以概括為以下三個階段：第一階段：質量檢驗階段，僅對產品的質量實行事后把關，即強調對最終產品的質量檢驗。但是，質量檢驗并不能提高產品質量，只能部分剔除次品或廢品，因而只能對產品的質量進行初級的控制。5質量管理體系的發(fā)展第二階段：生產過程的質量控制，強調產品的質量不是檢驗出來的，而是生產制造出來的，因而應對產品的全過程進行控制，即對產品生產全過程中影響到產品質量的所有因素進行控制。從而將質量控制從事后把關提前到產品的生產制造過程，對產品質量提供了進一步的保證。6質量管理體系的發(fā)展第三階段：建立并有效實施質量管理體系階段，強調產品質量首先是設計出來的，其次才是制造出來的，并將質量管理進一步提前到設計階段，因為產品的生產過程控制和最終的質量控制無法彌補其設計上存在的缺陷。質量管理體系是通過對產品的整個生命周期中影響產品質量的所有因素進行管理，從而對產品的質量提供了全面有效的保證。

7如何建立質量管理體系有效的風險管理正確恰當的運用質量保證的工具有效的實驗室管理有效的及有效率的解決方案（CAPA）有效的培訓系統(tǒng)正確的人做正確的事適當的、正確地授權8質量管理體系要素

9培訓合格的員工用合格的物料在經確認合格的廠房設施及確認合格的設備下，按照驗證合格的生產工藝生產出持續(xù)穩(wěn)定的合格的產品，再用合格的產品來確認檢驗方法是合格的。質量保證體系實施的控制手段確認與驗證。第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標；

（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。GMP的核心：

第三條本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。10質量保證體系系實施的控制制手段風險管理被動性控制主主動動性控制質量控制質量保證過程控制設計質量風險管理11質量保證體系系實施的控制制手段變更控控制偏差管管理糾正和和預防防措施施的制制定（（CAPA）自檢12新版GMP對質量量控制制手段段加強強98版GMP2008年檢查條款新版GMP審計自檢產品質量回顧偏差偏差管理變更控制風險管理CAPA自檢13一、產產品質質量回回顧分分析14產品質質量回回顧分分析產品質質量回回顧分分析內容介介紹：：1.什么是是產品品質量量回顧分分析2.法規(guī)對對產品品質量量回顧分分析的的要求求3.產品質質量回回顧分分析方法法1516產品質質量回回顧分分析什么是是產品品質量量回顧顧分析析？運用統(tǒng)統(tǒng)計技技術對對生產產的每每種產產品相相關內內容與與數據據進行行回顧顧分析析，例例如原原輔料料、生生產中中控結結果、、產品品檢驗驗結果果、穩(wěn)穩(wěn)定性性試驗驗，以以及產產品生生產過過程中中的偏偏差處處理、、控制制手段段等信信息數數據進進行定定期回回顧，，形成成書面面報告告，以以此評評價現現行的的生產產工藝藝及控控制方方法是是否有有效、、可控控，并并發(fā)現現產品品生產產系統(tǒng)統(tǒng)的改改進機機會，，制定定預防防措施施，不不斷提提高產產品質質量。。以確確保產產品的的工藝藝持續(xù)續(xù)穩(wěn)定定，符符合法法規(guī)要要求。。產品質質量回回顧分分析17法規(guī)對對產品品質量量回顧顧分析析的要要求第十章章質質量控控制與與質量量保證證第八節(jié)節(jié)產產品質質量回回顧分分析第二百百六十十六條條應應當按按照操操作規(guī)規(guī)程，，每年對所有有生產產的藥藥品按按品種種進行行產品品質量量回顧顧分析析，以以確認認工藝藝穩(wěn)定定可靠靠，以以及原原輔料料、成成品現現行質質量標標準的的適用用性，，及時時發(fā)現現不良良趨勢勢，確確定產產品及及工藝藝改進進的方方向。。應當當考慮慮以往往回顧顧分析析的歷歷史數數據，，還應應當對對產品品質量量回顧顧分析析的有有效性性進行行自檢檢。當有合合理的的科學學依據據時，，可按按照產產品的的劑型型分類類進行行質量量回顧顧，如如固體體制劑劑、液液體制制劑和和無菌菌制劑劑等。。產品質質量回回顧分分析回顧分分析應應當有有報告告。企業(yè)至至少應應當對對下列列情形形進行行回顧顧分析析：（一））產品品所用用原輔輔料的的所有有變更更，尤尤其是是來自自新供供應商商的原原輔料料；（二））關鍵鍵中間間控制制點及及成品品的檢檢驗結結果；；（三三））所所有有不不符符合合質質量量標標準準的的批批次次及及其其調調查查；；（四四））所所有有重重大大偏偏差差及及相相關關的的調調查查、、所所采采取取的的整整改改措措施施和和預預防防措措施施的的有有效效性性；；（五五））生生產產工工藝藝或或檢檢驗驗方方法法等等的的所所有有變變更更；；（六六））已已批批準準或或備備案案的的藥藥品品注注冊冊所所有有變變更更；；（七七））穩(wěn)穩(wěn)定定性性考考察察的的結結果果及及任任何何不不良良趨趨勢勢；；18產品品質質量量回回顧顧分分析析（八））所所有有因因質質量量原原因因造造成成的的退退貨貨、、投投訴訴、、召召回回及及調調查查；；（九九））與與產產品品工工藝藝或或設設備備相相關關的的糾糾正正措措施施的的執(zhí)執(zhí)行行情情況況和和效效果果；；（十十））新新獲獲批批準準和和有有變變更更的的藥藥品品，，按按照照注注冊冊要要求求上上市市后后應應當當完完成成的的工工作作情情況況；；（十十一一））相相關關設設備備和和設設施施，，如如空空調調凈凈化化系系統(tǒng)統(tǒng)、、水水系系統(tǒng)統(tǒng)、、壓壓縮縮空空氣氣等等的的確確認認狀狀態(tài)態(tài)；；（十十二二））委委托托生生產產或或檢檢驗驗的的技技術術合合同同履履行行情情況況。。19產品品質質量量回回顧顧分分析析第二二百百六六十十七七條條應應當當對對回回顧顧分分析析的的結結果果進進行行評評估估，，提提出出是是否否需需要要采采取取糾糾正正和和預預防防措措施施或或進進行行再再確確認認或或再再驗驗證證的的評評估估意意見見及及理理由由，，并并及及時時、、有有效效地地完完成成整整改改。。第二二百百六六十十八八條條藥藥品品委委托托生生產產時時，，委委托托方方和和受受托托方方之之間間應應當當有有書書面面的的技技術術協(xié)協(xié)議議，，規(guī)規(guī)定定產產品品質質量量回回顧顧分分析析中中各各方方的的責責任任，，確確保保產產品品質質量量回回顧顧分分析析按按時時進進行行并并符符合合要要求求。。20產品品質質量量回回顧顧分分析析QA負責責制制定定年年度度回回顧顧計計劃劃，，并并分分配配任任務務至至相相關部部門門負負責責人人，，并并規(guī)規(guī)定定時時限限各部部門門負負責責人人在在規(guī)規(guī)定定時時限限內內完完成成數數據據匯匯總總，，并并交給QAQA對年度數數據進行行趨勢分分析，必必要時邀邀請相關部門負負責人共共同進行行QA跟相關部部門共同同對產品品年度回回顧分析析結論進行討論論，并形形成最終終總結報報告QA跟相關部部門共同同針對發(fā)發(fā)現的問問題和不不良趨勢制定相相關改進進和預防防行動計計劃各部門負負責人對對產品質質量回顧顧報告進進行審閱閱批準QA將年度回回顧報告告復印分分發(fā)至各各部門QA和相關部部門負責責人共同同對指定定的CAPA措施及其有有效性進進行追蹤蹤21各部門數數據匯總總趨勢分析析形成總結結報告制定改進進和預防防性計劃劃各部門負負責人審審批總結報告告發(fā)出改進和預預防措施施追蹤制定產品品質量回回顧計劃劃產品質量量回顧流流程圖二、偏差差管理22偏差管理理內容：什么是偏偏差？法規(guī)要求求為什么需需要加強強偏差管管理偏差簡介介偏差管理理流程23偏差管理理什么是偏偏差？ICHQ7的定義：：偏差——指偏離已已批準的的程序（（指導文文件）或或標準的的任何情情況。偏差系統(tǒng)統(tǒng)的適用用范圍應應全面覆覆蓋GMP所要求的的范圍。。24偏差管理理法規(guī)要求求第十章質質量控控制與質質量保證證第五節(jié)偏偏差處處理第二百四四十七條條各部部門負責責人應當當確保所所有人員員正確執(zhí)執(zhí)行生產產工藝、、質量標標準、檢檢驗方法法和操作作規(guī)程，，防止偏偏差的產產生。第二百四十八八條企業(yè)應應當建立偏差差處理的操作作規(guī)程，規(guī)定定偏差的報告告、記錄、調調查、處理以以及所采取的的糾正措施，，并有相應的的記錄。25偏差管理第二百四十九九條任何偏偏差都應當評評估其對產品品質量的潛在在影響。企業(yè)業(yè)可以根據偏偏差的性質、、范圍、對產產品質量潛在在影響的程度度將偏差分類類（如重大、、次要偏差）），對重大偏偏差的評估還還應當考慮是是否需要對產產品進行額外外的檢驗以及及對產品有效效期的影響，，必要時，應應當對涉及重重大偏差的產產品進行穩(wěn)定定性考察。26偏差管理第二百五十條條任何偏離離生產工藝、、物料平衡限限度、質量標標準、檢驗方方法、操作規(guī)規(guī)程等的情況況均應當有記記錄，并立即即報告主管人人員及質量管管理部門，應應當有清楚的的說明，重大大偏差應當由由質量管理部部門會同其他他部門進行徹徹底調查，并并有調查報告告。偏差調查查報告應當由由質量管理部部門的指定人人員審核并簽簽字。企業(yè)還應當采采取預防措施施有效防止類類似偏差的再再次發(fā)生。第二百五十一一條質量管管理部門應當當負責偏差的的分類，保存存偏差調查、、處理的文件件和記錄。27偏差管理為什么需要加加強偏差管理理—GMP檢查偏差管理永遠遠是GMP檢查的重點同同時也是在GMP檢查中容易發(fā)發(fā)現缺點的點點；偏差管理是一一個窗口，它它反映了公司司的質量體系系是否能承擔擔它的法律責責任的能力。。如果一個企企業(yè)對調查的的結論是“原原因不明”，，同時企業(yè)繼繼續(xù)使用同樣樣的流程進行行生產.法規(guī)部門會問問這樣的問題題：如果你有不明明原因的偏差差，為什么你你還繼續(xù)使用用同樣的流程程？這樣的流程還還有效嗎？你按照這樣的的流程繼續(xù)生生產或放行產產品的依據是是什么？”28偏差管理法規(guī)對調查報報告也很關注注：它是否進行的的徹底？是否以文件形形式保存？是否對后續(xù)行行動進行跟蹤蹤？整改和預防行行動是否能及及時完成？法規(guī)對重復發(fā)發(fā)生的問題非非常關注；有有時我們會對對重復發(fā)生的的問題麻木，，甚至開始接接受它，把它它作為新的基基準，這是非非常危險的!!!29偏差管理偏差分類1.重大偏差：屬屬大偏差，該該類偏差可能能對產品的質質量、安全或或有效性產生生嚴重的后果果，或可能導導致產品報廢廢。對重大偏偏差的評估還還應當考慮是是否需要對產產品進行額外外的檢驗以及及對產品有效效期的影響；；必要時，應應當對涉及重重大偏差的產產品進行穩(wěn)定定性考察。必必須按規(guī)定的的程序進行深深入調查，查查明原因。除除必須建立糾糾正措施外，，還必須建立立長期的預防防性措施。30偏差管理2.次要偏差：屬屬較大的偏差差，該類偏差差可能對產品品的質量產生生實際或潛在在的影響。需需要進行相關關調查，采取取糾正措施進進行整改。3.輕微偏差：屬屬細小的對法法規(guī)或程序的的偏離，不足足以影響產品品質量，原因因一般較明確確，無需進行行深入的調查查，但必須立立刻采取糾正正措施，并立立即記錄在批批生產記錄或或其他GMP受控文件中。。31偏差管理偏差的處理原原則任何人員必須須按照已批準準的文件進行行管理和操作作。出現偏差必須須立即報告并并按偏差處理理的程序進行行。嚴禁隱瞞不報報偏差及產生生原因或未經經批準私自進進行偏差處理理的情況。32偏差管理偏差管理的七七個步驟33偏差的報告偏差的評估根本原因的調調查糾正預防措施施的制定偏差的批準糾正預防措施施的跟蹤落實實定期回顧和趨趨勢分析偏差管理步驟一：偏差差的報告發(fā)現者發(fā)現了了任何偏差后后應立即填寫寫偏偏差報告或向向其主管報告告，由主管隨隨后起草偏差差報告。發(fā)起部門應進進行初步調查查并采取立即即的糾正措施施。立即采取以下下措施（但不不僅受限于此此），以減少少事件對生產產物料/設備/區(qū)域/工藝/程序等的負面面影響：1.停止生產：GMP相關活動的恢恢復和繼續(xù)需需質量部的批批準。34偏差管理2.調查結束前，，問題原輔料料、包材、中中間體或成品品應清楚地貼貼上特定標簽簽或通過系統(tǒng)統(tǒng)進行控制。。3.任何懷疑有問問題的設備、、儀器、系統(tǒng)統(tǒng)應安放在一一個安全的條條件下，調查查結束后方可可使用，如必必要，貼上明明顯的標簽。。4.通知相關部門門人員。35偏差管理偏差描述偏差描述中需需記錄的信息息：涉及偏差的物物料、設備、、產品的名稱稱涉及偏差的物物料、產品的的編碼或批號號偏差發(fā)生的日日期、時間和和地點偏差的發(fā)現人人偏差發(fā)生的過過程偏差涉及的物物料的數量偏差的應急處處理措施36偏差管理步驟二、偏差差的評估發(fā)起部門經理理、主管負責責對事件報告告進行評估，，確保包括時時間的詳細內內容，如評估估時發(fā)現不夠夠詳盡，需要要立即通知偏偏差發(fā)現者盡盡快補充完整整。質量部人員最最終評估事件件報告，確保保包括事件的的詳細內容。。37偏差管理質量部對偏差差進行等級分分類，制定相相應的調查策策略。質量部對該偏偏差的應急處處理措施進行行評估，以確確保其完整、、有效。應急處理或整整改措施的目目的：防止偏差物料料的誤用。防止偏差再次次發(fā)生。38偏差管理步驟三、根本本原因的調查查魚骨圖分析法法5WHYs39偏差管理步驟四：糾正正和預防措施施的制定糾正措施是““為消除已發(fā)現的缺陷所采取取得措施”，，是針對某一一缺陷時間進進行的處置，，其目的是將將缺陷事件改改變?yōu)楹细袷率录?。預防措施“為為消除確定潛在不合格及其原原因”。是防防止不合格再再次發(fā)生的措措施。40偏差管理針對偏差原因因，建立所有有可能的解決決方案，包括括：可以消除除根本原因的的長期解決方方案，對于不不能消除根本本原因的，列列出可以降低低風險的解決決方案。針對確定的根根本原因，審審核每個措施施的恰當性。。制定的計劃應應包括責任人人及完成時間間。41偏差管理步驟五：偏差差的批準偏差調查完成成，根本原因因分析清楚；；定制了有效的的糾正和預防防措施產品質量影響響評估已經完完成當完成以上行行動后，質量量部人員才可可以批準。42偏差管理步驟六：糾正正預防措施的的跟蹤落實計劃中的各項項措施是否全全部完成？措施完成情況況是否有記錄錄可查？措施執(zhí)行引起起的程序更改改，程序更改改的內容是否否有效？更改改后的文件是是否按文件控控制規(guī)定起草草、批準和發(fā)發(fā)放？更改的程序是是否已被執(zhí)行行？措施執(zhí)行引起起的相關文件件資料是否完完成？如驗證證文件、變更更申請、培訓訓記錄等相關關資料是否完完整？43偏差管理步驟七：定期期回顧和趨勢勢分析方法同質量產產品質量回顧顧類似44三、變更管理理45變更管理內容簡介：GMP對變更的要求求變更的分類變更管理流程程46變更管理新版GMP第十章第四節(jié)變更更控制第二百四十條條企業(yè)應當當建立變更控控制系統(tǒng)，對對所有影響產產品質量的變變更進行評估估和管理。需需要經藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門批準的變更更應當在得到到批準后方可可實施。第二百四十一一條應當建建立操作規(guī)程程，規(guī)定原輔輔料、包裝材材料、質量標標準、檢驗方方法、操作規(guī)規(guī)程、廠房、、設施、設備備、儀器、生生產工藝和計計算機軟件變變更的申請、、評估、審核核、批準和實實施。質量管管理部門應當當指定專人負負責變更控制制。47第二百四十十二條變變更都應當當評估其對對產品質量量的潛在影影響。企業(yè)業(yè)可以根據據變更的性性質、范圍圍、對產品品質量潛在在影響的程程度將變更更分類（如如主要、次次要變更））。判斷變變更所需的的驗證、額額外的檢驗驗以及穩(wěn)定定性考察應應當有科學學依據。第二百四十十三條與與產品質量量有關的變變更由申請請部門提出出后，應當當經評估、、制定實施施計劃并明明確實施職職責，最終終由質量管管理部門審審核批準。。變更實施施應當有相相應的完整整記錄。48變更管理變更管理第二百四十十四條改改變原輔料料、與藥品品直接接觸觸的包裝材材料、生產產工藝、主主要生產設設備以及其其他影響藥藥品質量的的主要因素素時，還應應當對變更更實施后最最初至少三三個批次的的藥品質量量進行評估估。如果變變更可能影影響藥品的的有效期，，則質量評評估還應當當包括對變變更實施后后生產的藥藥品進行穩(wěn)穩(wěn)定性考察察。第二百四十十五條變變更實施時時，應當確確保與變更更相關的文文件均已修修訂。第二百四十十六條質質量管理部部門應當保保存所有變變更的文件件和記錄。。49變更管理變更管理的的分類“永久”變變更和臨時時變更永久變更不不是一直不不變的，只只是相對臨臨時變更而而言，其終終點是下次次提交正式式變更時。。臨時變更是是變更發(fā)生生在指定的的時間內或或確定的批批次間，在在此時間后后，恢復到到初始狀態(tài)態(tài)。內部變更和和法規(guī)變更更內部變更是是指公司內內部的變更更。法規(guī)變更是是指涉及到到法規(guī)的備備案或批準準的變更50變更管理51變更管理的的流程及職職責提出變更申申請對變更申請請進行評估估、審核核、列出相相關的實施施計劃進行試驗、、驗證、更更新相關規(guī)規(guī)程、圖紙紙等文件批準變更的的實施實施變更，，跟蹤并反反饋實施效效果部門或個人人相關部門實施人及相相關部門質量部門法法規(guī)部門相關部門四、質量風風險管理52質量風險管管理53內容簡介風險定義法規(guī)對質量量風險管理理的要求質量風險管管理流程質量風險管管理工具風險管理風險的定義義“風險”是是指危害發(fā)發(fā)生的可能能性和嚴重重性的組合合，企業(yè)風風險管理的的目的是按按照一個完完整有效的的風險管理理流程，使使風險發(fā)生生的可能和和危害降低低到可接受受程度或者者提高風險險發(fā)生的可可預測性。。54質量風險管管理法規(guī)要求第二章第第四節(jié)質質量風險險管理第十三條質質量風險險管理是在在整個產品品生命周期期中采用前前瞻或回顧顧的方式，，對質量風風險進行評評估、控制制、溝通、、審核的系系統(tǒng)過程。。第十四條應應當根據據科學知識識及經驗對對質量風險險進行評估估，以保證證產品質量量。第十五條質質量風險險管理過程程所采用的的方法、措措施、形式式及形成的的文件應當當與存在風風險的級別別相適應。。55質量風險管管理質量風險管管理原則質量風險評評估要以科科學知識為為基礎，最最終目的在在于保護患者的的利益。質量風險管管理程序實實施的力度度、形式和和文件的要要求應科學學合理，并并與風險的的程度相匹匹配。56質量風險管管理質量風險管管理流程57質量風險管管理58風險識別：：關注于將會會出現什么么問題？風險分析：：關注于問題發(fā)發(fā)生的可能性性有多大？問題發(fā)生的后后果是什么？？風險評價：是指根據預先先確定的風險險標準對已經確認并并分析的風險險進行評價，即確定定風險的高低低質量風險管理理風險的計算=風險優(yōu)先數過去今今天天未未來59概率×可檢測性×嚴重性數據參照你是否發(fā)現？？影響質量風險管理理風險降低主要要是回答：可以采取什么么樣的措施來來降低、控制制或消除風險險？在控制已經確確認的風險時時是否會產生生新的風險？？風險接受主要要是回答：在利益、風險險和資源空間間合適的平衡衡點是什么？？風險是否在可可以被接受的的水平上？60質量風險回顧顧在整個質量風風險管理流程程的最后階段段，應該對風風險管理的結結果進行審核核。風險管理理是一個持續(xù)續(xù)性的質量管管理過程，應應當建立定期期回顧檢查的的機制，回顧顧頻率應基于于相應的風險險水平確定。。61質量風險管理理質量風險管理理62質量風險管理理的接受標準準正確的識別了了企業(yè)所有的的風險對于高風險分分析出了根本本原因有具體的消減減風險的解決決方案已確定補救、、糾正和預防防行動計劃行動計劃有效效行動有負責人人和目標完成成日期按計劃進行/完成預定的行行動質量風險管理理63質量風險管理理常用工具檢查表失敗模式和影影響分析（FMEA）故障樹形圖分分析（FAT）危害分析和關關鍵控制點（（HACCP）初步危害分析析（PHA）魚骨圖5WHYs工藝流程設備64五、糾正措施施和預防措施施糾正措施和預預防措施內容簡介：定義法規(guī)對CAPA的要求CAPA管理流程65糾正措施