反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件

肺真菌病的診治進展安徽省胸科醫(yī)院呼吸科方浩徽肺真菌病的診治進展安徽省胸科醫(yī)院呼吸科1

真菌按形態(tài)分類酵母菌（yeasts）—培養(yǎng)主要為芽生孢子，如隱球菌屬（在培養(yǎng)基和組織中均為芽生孢子）、念珠菌屬（在培養(yǎng)基中為芽生孢子，在組織內(nèi)可以菌絲生長-酵母樣菌假絲酵母菌）等。霉菌（mold）—在培養(yǎng)基和組織內(nèi)培養(yǎng)均呈菌絲型生長，如曲霉屬、毛霉屬、鐮刀菌屬等。雙相型真菌（dimorphicfungus）—在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)（在組織內(nèi)或37C培養(yǎng)基呈孢子型，在室溫或自然界中則呈菌絲體），如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。真菌按形態(tài)分類酵母菌（yeasts）—培養(yǎng)主要為芽生2真菌根據(jù)致病性分類致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌等。在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位真菌根據(jù)致病性分類致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子3常見致病真菌常見致病真菌4侵襲性真菌感染概念——侵襲性真菌感染(InvasiveFungalInfection，IFI)指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，目前稱為侵襲性真菌病（InvasiveFungalDiseases，IFD）侵襲性真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用。特點深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴重、死亡率高侵襲性真菌感染概念——侵襲性真菌感染(InvasiveFu5肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位

侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位侵襲性曲6肺真菌病少見嗎各種真菌感染有增多趨勢；患者高齡、長期應用抗菌素、激素或抗癌化療藥物造成免疫低下的患者,出現(xiàn)肺部感染經(jīng)久不愈，用一般抗菌素治療病情繼續(xù)惡化，應疑及本病；據(jù)報道：嚴重的侵襲性真菌感染，即使積極治療，其病死率也達到50%以上。肺真菌病少見嗎各種真菌感染有增多趨勢；7劉又寧牽頭的16家醫(yī)院回顧性研究10年，收集到474例符合診斷病例前5位肺真菌病的致病原分別為：肺曲菌?。?80例，37.9%）、肺念珠菌（162例，34.2%）、肺隱球菌（74例，15.6%）、肺孢子菌（23例，4.8%）、肺毛霉菌（10例，2.1%）劉又寧牽頭的16家醫(yī)院回顧性研究10年，收集到474例符合診8侵襲性肺真菌病的危險因素美國11881例患者的統(tǒng)計結(jié)果，最易發(fā)生侵襲性肺真菌感染的基礎(chǔ)疾?。?、COPD（22.2%）2、糖尿?。?1.7%）3、惡性血液?。?.6%）侵襲性肺真菌病的危險因素美國11881例患者的統(tǒng)計結(jié)果，最易9侵襲性肺真菌病的診斷2007年呼吸病學分會制定的“肺真菌病診斷和治療專家共識”確定診斷標準：患者的危險因素（宿主因素）臨床特征微生物學依據(jù)和病理學特點確診、臨床診斷、擬診沒有危險因素并不能作為排除IPFD的依據(jù)

侵襲性肺真菌病的診斷2007年呼吸病學分會制定的“肺真菌病診10侵襲性肺真菌病的胸部影像學表現(xiàn)多種多樣、特異性差惡性血液病易出現(xiàn)經(jīng)典的暈輪征和新月征大部分表現(xiàn)為實變和滲出肺念珠菌病實變影較多肺曲霉菌病空洞較多見侵襲性肺真菌病的胸部影像學表現(xiàn)多種多樣、特異性差11臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉的影象像學特征：早期結(jié)節(jié)實變影數(shù)天后出現(xiàn)暈輪征10-15天肺實變區(qū)液化出現(xiàn)空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像學特征：毛玻璃樣間質(zhì)病變低氧血癥（細胞免疫抑制患者）1.肺部感染的癥狀和體征2.出現(xiàn)新的肺部浸潤影3.持續(xù)發(fā)熱96小時，經(jīng)積極抗菌治療無效臨床侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲12影像學檢查肺內(nèi)出現(xiàn)以原發(fā)病灶不能解釋的團塊狀陰影,病灶中有“空氣支氣管征”“新月征”，特別是有隨體位改變之“洞中球征”，則強烈提示真菌病。最為可能的是肺曲菌病，當CT檢查團塊狀病灶周圍繞以較低密度影所謂“暈征”時，病理上為結(jié)節(jié)周圍出血所致，雖然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常見此征象。影像學檢查肺內(nèi)出現(xiàn)以原發(fā)病灶不能解釋的團塊狀陰影,病灶中有“13胸部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9

侵入性肺曲霉病(IPA)的特征暈輪征實變新月征D10-20D5-10D0-5Acute

HemorrhageCoagulationNecrosis胸部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClin14HaloSign病理基礎(chǔ)：出血性結(jié)節(jié)粒細胞減少的IPA患者陽性率較高（~80%）粒細胞正常的IPA患者陽性率較低（~24%）可出現(xiàn)Halosign的其他原因嗜酸細胞性肺炎BOOP結(jié)核或鳥分枝桿菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽腫肺內(nèi)結(jié)節(jié)活檢后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview200515HaloSign病理基礎(chǔ)：出血性結(jié)節(jié)Pasqualotto15Air-CrescentSign病理基礎(chǔ)：出血、血栓形成、梗死、壞死物吸收粒細胞減少患者中較少見粒細胞正常的IPA患者陽性率較高（~50%）可能是感染局限、感染慢性化的標志可出現(xiàn)Air-crescentsign的其他疾病結(jié)核奴卡菌病肺癌空洞形成細菌性肺膿腫AbramsonD,Radiology.2001;218:230-232

16Air-CrescentSign病理基礎(chǔ)：出血、血栓形成、16反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件17肺念珠菌病、肺隱球菌病均可表現(xiàn)為炎性病變，小斑點或結(jié)節(jié)狀及實變陰影，較少形成空洞,但肺隱球菌可形成孤立性腫塊影和淋巴結(jié)腫大。肺念珠菌病、肺隱球菌病均可表現(xiàn)為炎性病變，小斑點或結(jié)節(jié)狀及實18反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件19肺孢子菌肺炎胸部放射學征象彌漫性肺實質(zhì)和間質(zhì)浸潤影，自肺門向外伸展，迅速融合成廣泛實變，伴空支氣管征，一般不累及肺尖及肺外帶；有時可見結(jié)節(jié)狀影、空洞和胸液肺孢子菌肺炎胸部放射學征象20反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件21反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件22PCP胸部CT特征bilateral,ground-glassopacitypneumocystispneumonia(PCP)PCP胸部CT特征bilateral,ground-gla23反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件24反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件25肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)：不同程度肺炎，高熱、咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛；X線迅速融合的大片實變影，常伴空洞形成，也可呈結(jié)節(jié)團塊影伴空洞(單發(fā)或多發(fā))，胸液確診:有賴肺活檢標本鏡檢和培養(yǎng)手術(shù)切除肺毛霉菌病26肺毛霉菌病肺毛霉菌病27反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件282009-9-172009-9-17292009-9-222009-9-2230肺隱球菌病致病菌主要為新生隱球菌及其變種，圓形或卵圓形，不形成菌絲孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染臨床呈急性或慢性肺炎，癥狀差別大，從無癥狀到肺炎合并危重腦膜炎影像學單發(fā)、多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)、團塊影，邊光整，“薄餅樣”，可有空洞；也可呈片狀浸潤影，如一般肺炎肺隱球菌病31反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件32反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件331-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外）起病后數(shù)天方可檢出可接受的臨床標本：血、BALF、CSFSensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%341-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）適用于多種IFI（接合34G試驗：出現(xiàn)假陽性的原因分析輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類藥物外科手術(shù)后早期標本接觸紗布35G試驗：出現(xiàn)假陽性的原因分析輸注白蛋白或球蛋白3535半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷與新型隱球菌有交叉反應最早可在發(fā)病前5-8天從血液中檢出Cut-off值：連續(xù)2次>=0.5，單次>=0.8？有望用于治療反應的監(jiān)測可接受的臨床標本：血、BALF、CSF36半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷3636

2008年IDSA曲霉病治療指南中明確指出，GM檢測不僅能夠促進IA的早期診斷，其系列測定也有助于治療監(jiān)測。此外，聯(lián)合血清半乳甘露聚糖抗原測定與早期CT檢查肺浸潤，將提高IA的檢出，并可盡早開始抗真菌治療。GM介紹372008年IDSA曲霉病治372008年IDSA曲霉病治療指南：

多種方法用于診斷曲霉感染之優(yōu)缺點診斷方法特點優(yōu)勢劣勢培養(yǎng)可明確區(qū)分曲霉和其它絲狀真菌血培養(yǎng)作用有限，某些播散性感染常常為假陽性全身使用抗真菌治療或其它原因易導致假陰性細胞學檢查、組織病理學檢查可獲取明確的曲霉病診斷證據(jù)需侵入性手段獲取標本全身使用抗真菌治療或其它原因易導致假陰性CT檢查暈輪征、空氣-新月征等有助于早期診斷其它某些真菌或細菌感染也有可能出現(xiàn)相似征象在免疫正常宿主相關(guān)研究較少GM試驗是診斷侵襲性曲霉病的替代指標是建立早期診斷的有效輔助檢查，尤其適用于存在高危因素患者的篩查時有一定假陽性G試驗可早期檢出侵襲性真菌感染對曲霉不具特異性有一定假陽性PCR檢測有較好的前景目前方法尚未標準化，尚在研究階段聯(lián)合GM檢測與CT檢查提高侵襲性肺曲霉病的檢出率可提示早期開始抗真菌治療的時機——14、WalshTJetal.ClinInfectDis.2008;46:327-60.382008年IDSA曲霉病治療指南：

38呼吸科常見送GM檢測的入選標準COPD病人，尤其是反復出現(xiàn)咳嗽，呼吸困難和使用激素者。上述癥狀反復加重，肺部新出現(xiàn)滲出陰影，抗生素治療效果差；尤其是呼吸支持宿主出現(xiàn)氣道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能支擴病人反復咯血，肺部陰影進展，抗生素治療效果差免疫功能正常宿主出現(xiàn)咳嗽，喘息，發(fā)熱，肺部陰影進展快，抗生素治療效果差，尤其是有曲菌孢子吸入環(huán)境接觸者（房屋專修，拆遷房屋，木工，淹溺等）39呼吸科常見送GM檢測的入選標準COPD病人，尤其是反復出現(xiàn)咳39非中性粒細胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測有助于診斷侵襲性曲霉感染，且優(yōu)于血清GM檢測及肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測肺泡灌洗液GM檢測血清GM檢測肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測23/2611/2615/26靈敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.40非中性粒細胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測有助于診斷侵襲性曲霉40GM檢測結(jié)果判斷界值吸光度（A）指數(shù)(I）=A測定/A標準血清I≧1.5陽性I1－1.5可疑I﹤1陰性連續(xù)兩次大于1也考慮陽性；現(xiàn)界值更改為：I﹥0.5考慮曲霉感染可能；北醫(yī)采取單次﹥1.0或連續(xù)兩次﹥0.8為陽性標準，GM測定的靈敏度和特異度均較高。浙南地區(qū)根據(jù)08年檢驗結(jié)果采用單次>0.8,連續(xù)兩次>0.5的方案，單次>0.5定義為可疑41GM檢測結(jié)果判斷界值吸光度（A）指數(shù)(I）=A測定/A標準血41GM檢測結(jié)果影響因素假陽性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隱球菌感染，指狀青霉、黃青霉等與曲霉可有交叉反應等。所以送GM標本的病人要避免這些因素的干擾。假陰性：抗真菌藥物早期使用、免疫反應低下、病變局限、患者體內(nèi)產(chǎn)生了GM抗體，與GM結(jié)合后使GM被細胞吞噬或從腎臟清除速度加快。所以GM結(jié)果陰性也不能排除曲霉菌感染的可能，還要結(jié)合臨床癥狀和原發(fā)病等因素

42GM檢測結(jié)果影響因素假陽性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、42變應性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）ABPA是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲菌抗原發(fā)生變態(tài)反應所引起的一種肺部疾病，并引起肺浸潤和近端支氣管擴張，是嗜酸性粒細胞肺炎中相當常見的一種。近二十年來，ABPA的病例報道數(shù)量逐年增多，但臨床上認識不足，常有誤診。慢性持續(xù)性支氣管哮喘患者中，ABPA的患病率為1~12.9%。變應性支氣管肺曲菌病（ABPA）ABPA是人體對寄生于支氣管43ABPA的臨床表現(xiàn)大多數(shù)患者起病于兒童，發(fā)病多見于30~40歲，無性別差異。喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽、咳痰部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨綠色的膠凍樣痰栓，這種痰栓易查出真菌菌絲96%病人哮喘發(fā)作，發(fā)作時哮喘也加重哮鳴音、濕性羅音、杵狀指肺纖維化、肺動脈高壓、呼吸衰竭冬季發(fā)病較多ABPA的臨床表現(xiàn)大多數(shù)患者起病于兒童，發(fā)病多見于30~444ABPA的實驗室檢查外周嗜酸性粒細胞計數(shù)增多痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉菌陽性血清總IgE抗體明顯升高，>1000IU/ml血特異性IgE和IgG升高血清沉淀試驗陽性ABPA的實驗室檢查45ABPA的影像學改變非特異性改變：包括肺浸潤、肺不張、肺氣腫、纖維化、肺葉收縮伴肺上移、空泡、氣胸等特異性改變：中心性支氣管擴張是氣管近端擴張而遠端正常，有別于感染所致的周圍性支氣管擴張ABPA的影像學改變非特異性改變：包括肺浸潤、肺不張、肺氣46ABPA的影像學檢查表現(xiàn)為肺部游走性和反復性浸潤陰影、部分肺不張，可見中心性支氣管擴張?zhí)攸c是其典型的影像學改變；如分泌物填充已擴張的支氣管則可表現(xiàn)為“牙膏征”和“指套征”。慢性期可表現(xiàn)為永久性改變，包括中心型支氣管擴張，常為近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常，后期改變可有空腔、局限性肺氣腫、上肺葉收縮以及蜂窩肺等表現(xiàn)。ABPA的影像學檢查表現(xiàn)為肺部游走性和反復性浸潤陰影、部分472008年美國感染學會提出的ABPA的標準七條主要標準：1、發(fā)作性哮喘；2、外周嗜酸性粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈陽性速發(fā)反應；4、血清曲菌抗原的沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性肺浸潤影；7、中心性支氣管擴張。四條次要標準：1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲菌陽性；2、有排棕色痰栓的病史；3、血清曲霉特異性IgE抗體增高，4、皮試曲菌抗原呈遲發(fā)反應。2008年美國感染學會提出的ABPA的標準七條主要標準：48ABPA的治療治療的主要目標是：控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體對曲美抗原的變態(tài)反應，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺的不可逆損害。早期診治，防止支氣管擴張的發(fā)生、治療哮喘。治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需要聯(lián)合應用；2、根據(jù)病程分期決定治療方案；3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境；4、治療伴隨的其他疾病。ABPA的治療治療的主要目標是：控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體49激素：首選口服激素。潑尼松0.5mg/Kg/d,治療兩周后改為隔日口服，療程6~8周，以后每兩周漸減；潑尼松0.75mg/Kg/d持續(xù)6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周減5mg，療程6~12個月。期間每6~8周復查血IgE和胸部影像。激素：首選口服激素。502006-7-272006-7-27512011-10-72011-10-752ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：2、緩解期（Ⅱ期）：3、復發(fā)加重期（Ⅲ期）：4、激素依賴期（Ⅳ期）；5、纖維化期（Ⅴ期）。ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：53ABPA的治療Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主張長期使用激素，Ⅳ、Ⅴ期患者可能需長期口服小劑量激素改善癥狀；吸入激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤病灶的吸收，不建議使用吸入激素用于ABPA的初始治療。ABPA的治療Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主張長期使用激素，Ⅳ、54ABPA的抗真菌治療常選用伊曲康唑，200mg/次，Bid，療程16周。伊曲康唑與激素聯(lián)合使用可減輕臨床癥狀，減少激素用量。ABPA的抗真菌治療常選用伊曲康唑，200mg/次，Bid55深部真菌藥物抗菌譜比較(>75%敏感；≤50%敏感或不同結(jié)果；<5%敏感)抗真菌活性：HematologyAmSocHematolEducProgram.2003:438-472.

兩性霉素氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈念珠菌白色念珠菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌

近平滑念珠菌

光滑念珠菌

光滑念珠菌

克柔念珠菌

克柔念珠菌

隱球菌新型隱球菌

新型隱球菌

曲霉煙曲霉

煙曲霉

黃曲霉

黃曲霉

土曲霉

土曲霉

霉菌接合菌

接合菌

鐮刀霉

鐮刀霉

地方性真菌申克孢子絲菌

申克孢子絲菌

毛孢子菌

毛孢子菌

馬爾尼菲青霉

馬爾尼菲青霉

組織胞漿菌

組織胞漿菌

深部真菌藥物抗菌譜比較(>75%敏感；56中國批準的適應癥（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈1、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：預防作用）2、隱球菌病3、粘膜念珠菌病4、接受化療或放療而容易發(fā)生真菌感染的白血病人及其他惡性腫瘤病人的預防治療1、曲霉病2、念珠菌病3、隱球菌病，包括隱球菌性腦膜炎4、組織胞漿菌病5、對伴有發(fā)熱的中性粒胞減少癥患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時的經(jīng)驗性治療1、侵襲性曲霉病2、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重感染（包括克柔念）3、由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染1、對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉病57中國批準的適應癥（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑57伊曲康唑安全性與卡泊芬凈相當P=0.12GloriaN.MattiuzziETAL,AntimicroblalAgentsandChemotherapy,2006Jan.Vol.50,No.1,p.143-147伊曲康唑組n=92卡泊芬凈組n=1082006年惡性血液病患者用伊曲康唑和卡泊芬凈進行

預防治療的一項開放、隨機、對照研究(MD.Anderson癌癥研究中心)伊曲康唑安全性與卡泊芬凈相當P=0.12GloriaN.58兩性霉素B的用法兩性霉素B的起始劑量為1～5mg或0.02～0.1mg/kg/d，根據(jù)情況每日增加5mg，至0.5~1.0mg/kg/d，靜脈滴注，大量的經(jīng)驗支持兩性霉素B靜脈給藥，并需給于最大耐受量（1~1.5mg/kg/d），即使血肌酐輕度增高，仍需繼續(xù)給藥；兩性霉素B的用法兩性霉素B的起始劑量為1～5mg或0.02～59腎損害患者或由于使用兩性霉素B治療造成腎損害時，可用兩性霉素B脂質(zhì)體（<5mg/kg/d）；也可以用于臨界腎功能起始治療，兩性霉素B脂質(zhì)體起始劑量為1mg/kg/d，經(jīng)驗治療推薦劑量為3mg/kg/d，確診治療為3~5mg/kg/d靜脈點滴；腎損害患者或由于使用兩性霉素B治療造成腎損害時，可用兩性霉素60伊曲康唑的用法伊曲康唑200mg靜滴，2次/d；2天后改為：1次/d伊曲康唑200mg口服，3次/d，連用4d，然后200mg，2次/d;

伊曲康唑的用法伊曲康唑200mg靜滴，2次/d；2天后改612009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥大部分成人患者的一線治療推薦(A-I)氟康唑[負荷劑量800mg(12mg/kg),隨后400mg/d(6mg/kg/d)]棘白菌素類卡泊芬凈：負荷劑量70mg，隨后50mg/d米卡芬凈：100mg/d阿尼芬凈：負荷劑量200mg，隨后100mg/d針對不同人群，專家組贊同的用藥選擇棘白菌素類：中重度～重度患者；近期使用過唑類藥物的患者(A-III)氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過唑類藥物的患者(A-III)棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑：對氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情穩(wěn)定的患者(A-II)2009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥大部分成人患者622009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥療程和其他推薦無明顯轉(zhuǎn)移的念珠菌血癥患者推薦療程：血液中念珠菌清除及念珠菌血癥癥狀消失后2周(A-III)對于非中性粒細胞減少合并念珠菌血癥的患者強烈建議拔除靜脈導管(A-II)2009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥療程和其他推薦63?可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗性治療：非中性粒細胞減少患者何時開展經(jīng)驗性抗真菌治療有侵襲性念珠菌病危險因素的重危患者無其他發(fā)熱原因開展經(jīng)驗性抗真菌治療的依據(jù)危險因素的臨床評價侵襲性念珠菌病的血清學指標和/或非無菌部位的培養(yǎng)結(jié)果?可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗性治療：非中性粒細胞減少患者何時開64SFDA批準伊曲康唑\伏立康唑卡泊芬凈說明書中國批準的適應癥對比（SFDA）

是否已經(jīng)批準相應適應癥

適應癥

伊曲康唑

伏立康唑卡泊芬凈

經(jīng)驗性治療

是

否是

念珠菌

是

是是

曲霉菌

是

是是

一線治療藥物

一線治療藥物

僅限于二線治療隱球菌

是

是否

SFDA批準伊曲康唑\伏立康唑卡泊芬凈說明書中國批準的適應癥65肺真菌病的診治進展安徽省胸科醫(yī)院呼吸科方浩徽肺真菌病的診治進展安徽省胸科醫(yī)院呼吸科66

真菌按形態(tài)分類酵母菌（yeasts）—培養(yǎng)主要為芽生孢子，如隱球菌屬（在培養(yǎng)基和組織中均為芽生孢子）、念珠菌屬（在培養(yǎng)基中為芽生孢子，在組織內(nèi)可以菌絲生長-酵母樣菌假絲酵母菌）等。霉菌（mold）—在培養(yǎng)基和組織內(nèi)培養(yǎng)均呈菌絲型生長，如曲霉屬、毛霉屬、鐮刀菌屬等。雙相型真菌（dimorphicfungus）—在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)（在組織內(nèi)或37C培養(yǎng)基呈孢子型，在室溫或自然界中則呈菌絲體），如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。真菌按形態(tài)分類酵母菌（yeasts）—培養(yǎng)主要為芽生67真菌根據(jù)致病性分類致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌等。在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位真菌根據(jù)致病性分類致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子68常見致病真菌常見致病真菌69侵襲性真菌感染概念——侵襲性真菌感染(InvasiveFungalInfection，IFI)指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，目前稱為侵襲性真菌?。↖nvasiveFungalDiseases，IFD）侵襲性真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用。特點深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴重、死亡率高侵襲性真菌感染概念——侵襲性真菌感染(InvasiveFu70肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位

侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位侵襲性曲71肺真菌病少見嗎各種真菌感染有增多趨勢；患者高齡、長期應用抗菌素、激素或抗癌化療藥物造成免疫低下的患者,出現(xiàn)肺部感染經(jīng)久不愈，用一般抗菌素治療病情繼續(xù)惡化，應疑及本??；據(jù)報道：嚴重的侵襲性真菌感染，即使積極治療，其病死率也達到50%以上。肺真菌病少見嗎各種真菌感染有增多趨勢；72劉又寧牽頭的16家醫(yī)院回顧性研究10年，收集到474例符合診斷病例前5位肺真菌病的致病原分別為：肺曲菌?。?80例，37.9%）、肺念珠菌（162例，34.2%）、肺隱球菌（74例，15.6%）、肺孢子菌（23例，4.8%）、肺毛霉菌（10例，2.1%）劉又寧牽頭的16家醫(yī)院回顧性研究10年，收集到474例符合診73侵襲性肺真菌病的危險因素美國11881例患者的統(tǒng)計結(jié)果，最易發(fā)生侵襲性肺真菌感染的基礎(chǔ)疾?。?、COPD（22.2%）2、糖尿?。?1.7%）3、惡性血液?。?.6%）侵襲性肺真菌病的危險因素美國11881例患者的統(tǒng)計結(jié)果，最易74侵襲性肺真菌病的診斷2007年呼吸病學分會制定的“肺真菌病診斷和治療專家共識”確定診斷標準：患者的危險因素（宿主因素）臨床特征微生物學依據(jù)和病理學特點確診、臨床診斷、擬診沒有危險因素并不能作為排除IPFD的依據(jù)

侵襲性肺真菌病的診斷2007年呼吸病學分會制定的“肺真菌病診75侵襲性肺真菌病的胸部影像學表現(xiàn)多種多樣、特異性差惡性血液病易出現(xiàn)經(jīng)典的暈輪征和新月征大部分表現(xiàn)為實變和滲出肺念珠菌病實變影較多肺曲霉菌病空洞較多見侵襲性肺真菌病的胸部影像學表現(xiàn)多種多樣、特異性差76臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉的影象像學特征：早期結(jié)節(jié)實變影數(shù)天后出現(xiàn)暈輪征10-15天肺實變區(qū)液化出現(xiàn)空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像學特征：毛玻璃樣間質(zhì)病變低氧血癥（細胞免疫抑制患者）1.肺部感染的癥狀和體征2.出現(xiàn)新的肺部浸潤影3.持續(xù)發(fā)熱96小時，經(jīng)積極抗菌治療無效臨床侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲77影像學檢查肺內(nèi)出現(xiàn)以原發(fā)病灶不能解釋的團塊狀陰影,病灶中有“空氣支氣管征”“新月征”，特別是有隨體位改變之“洞中球征”，則強烈提示真菌病。最為可能的是肺曲菌病，當CT檢查團塊狀病灶周圍繞以較低密度影所謂“暈征”時，病理上為結(jié)節(jié)周圍出血所致，雖然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常見此征象。影像學檢查肺內(nèi)出現(xiàn)以原發(fā)病灶不能解釋的團塊狀陰影,病灶中有“78胸部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9

侵入性肺曲霉病(IPA)的特征暈輪征實變新月征D10-20D5-10D0-5Acute

HemorrhageCoagulationNecrosis胸部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClin79HaloSign病理基礎(chǔ)：出血性結(jié)節(jié)粒細胞減少的IPA患者陽性率較高（~80%）粒細胞正常的IPA患者陽性率較低（~24%）可出現(xiàn)Halosign的其他原因嗜酸細胞性肺炎BOOP結(jié)核或鳥分枝桿菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽腫肺內(nèi)結(jié)節(jié)活檢后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview200580HaloSign病理基礎(chǔ)：出血性結(jié)節(jié)Pasqualotto80Air-CrescentSign病理基礎(chǔ)：出血、血栓形成、梗死、壞死物吸收粒細胞減少患者中較少見粒細胞正常的IPA患者陽性率較高（~50%）可能是感染局限、感染慢性化的標志可出現(xiàn)Air-crescentsign的其他疾病結(jié)核奴卡菌病肺癌空洞形成細菌性肺膿腫AbramsonD,Radiology.2001;218:230-232

81Air-CrescentSign病理基礎(chǔ)：出血、血栓形成、81反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件82肺念珠菌病、肺隱球菌病均可表現(xiàn)為炎性病變，小斑點或結(jié)節(jié)狀及實變陰影，較少形成空洞,但肺隱球菌可形成孤立性腫塊影和淋巴結(jié)腫大。肺念珠菌病、肺隱球菌病均可表現(xiàn)為炎性病變，小斑點或結(jié)節(jié)狀及實83反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件84肺孢子菌肺炎胸部放射學征象彌漫性肺實質(zhì)和間質(zhì)浸潤影，自肺門向外伸展，迅速融合成廣泛實變，伴空支氣管征，一般不累及肺尖及肺外帶；有時可見結(jié)節(jié)狀影、空洞和胸液肺孢子菌肺炎胸部放射學征象85反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件86反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件87PCP胸部CT特征bilateral,ground-glassopacitypneumocystispneumonia(PCP)PCP胸部CT特征bilateral,ground-gla88反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件89反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件90肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)：不同程度肺炎，高熱、咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛；X線迅速融合的大片實變影，常伴空洞形成，也可呈結(jié)節(jié)團塊影伴空洞(單發(fā)或多發(fā))，胸液確診:有賴肺活檢標本鏡檢和培養(yǎng)手術(shù)切除肺毛霉菌病91肺毛霉菌病肺毛霉菌病92反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件932009-9-172009-9-17942009-9-222009-9-2295肺隱球菌病致病菌主要為新生隱球菌及其變種，圓形或卵圓形，不形成菌絲孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染臨床呈急性或慢性肺炎，癥狀差別大，從無癥狀到肺炎合并危重腦膜炎影像學單發(fā)、多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)、團塊影，邊光整，“薄餅樣”，可有空洞；也可呈片狀浸潤影，如一般肺炎肺隱球菌病96反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件97反復咳嗽咳痰胸悶-安徽胸科醫(yī)院課件981-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外）起病后數(shù)天方可檢出可接受的臨床標本：血、BALF、CSFSensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%991-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）適用于多種IFI（接合99G試驗：出現(xiàn)假陽性的原因分析輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類藥物外科手術(shù)后早期標本接觸紗布100G試驗：出現(xiàn)假陽性的原因分析輸注白蛋白或球蛋白35100半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷與新型隱球菌有交叉反應最早可在發(fā)病前5-8天從血液中檢出Cut-off值：連續(xù)2次>=0.5，單次>=0.8？有望用于治療反應的監(jiān)測可接受的臨床標本：血、BALF、CSF101半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷36101

2008年IDSA曲霉病治療指南中明確指出，GM檢測不僅能夠促進IA的早期診斷，其系列測定也有助于治療監(jiān)測。此外，聯(lián)合血清半乳甘露聚糖抗原測定與早期CT檢查肺浸潤，將提高IA的檢出，并可盡早開始抗真菌治療。GM介紹1022008年IDSA曲霉病治1022008年IDSA曲霉病治療指南：

多種方法用于診斷曲霉感染之優(yōu)缺點診斷方法特點優(yōu)勢劣勢培養(yǎng)可明確區(qū)分曲霉和其它絲狀真菌血培養(yǎng)作用有限，某些播散性感染常常為假陽性全身使用抗真菌治療或其它原因易導致假陰性細胞學檢查、組織病理學檢查可獲取明確的曲霉病診斷證據(jù)需侵入性手段獲取標本全身使用抗真菌治療或其它原因易導致假陰性CT檢查暈輪征、空氣-新月征等有助于早期診斷其它某些真菌或細菌感染也有可能出現(xiàn)相似征象在免疫正常宿主相關(guān)研究較少GM試驗是診斷侵襲性曲霉病的替代指標是建立早期診斷的有效輔助檢查，尤其適用于存在高危因素患者的篩查時有一定假陽性G試驗可早期檢出侵襲性真菌感染對曲霉不具特異性有一定假陽性PCR檢測有較好的前景目前方法尚未標準化，尚在研究階段聯(lián)合GM檢測與CT檢查提高侵襲性肺曲霉病的檢出率可提示早期開始抗真菌治療的時機——14、WalshTJetal.ClinInfectDis.2008;46:327-60.1032008年IDSA曲霉病治療指南：

103呼吸科常見送GM檢測的入選標準COPD病人，尤其是反復出現(xiàn)咳嗽，呼吸困難和使用激素者。上述癥狀反復加重，肺部新出現(xiàn)滲出陰影，抗生素治療效果差；尤其是呼吸支持宿主出現(xiàn)氣道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能支擴病人反復咯血，肺部陰影進展，抗生素治療效果差免疫功能正常宿主出現(xiàn)咳嗽，喘息，發(fā)熱，肺部陰影進展快，抗生素治療效果差，尤其是有曲菌孢子吸入環(huán)境接觸者（房屋專修，拆遷房屋，木工，淹溺等）104呼吸科常見送GM檢測的入選標準COPD病人，尤其是反復出現(xiàn)咳104非中性粒細胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測有助于診斷侵襲性曲霉感染，且優(yōu)于血清GM檢測及肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測肺泡灌洗液GM檢測血清GM檢測肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測23/2611/2615/26靈敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.105非中性粒細胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測有助于診斷侵襲性曲霉105GM檢測結(jié)果判斷界值吸光度（A）指數(shù)(I）=A測定/A標準血清I≧1.5陽性I1－1.5可疑I﹤1陰性連續(xù)兩次大于1也考慮陽性；現(xiàn)界值更改為：I﹥0.5考慮曲霉感染可能；北醫(yī)采取單次﹥1.0或連續(xù)兩次﹥0.8為陽性標準，GM測定的靈敏度和特異度均較高。浙南地區(qū)根據(jù)08年檢驗結(jié)果采用單次>0.8,連續(xù)兩次>0.5的方案，單次>0.5定義為可疑106GM檢測結(jié)果判斷界值吸光度（A）指數(shù)(I）=A測定/A標準血106GM檢測結(jié)果影響因素假陽性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隱球菌感染，指狀青霉、黃青霉等與曲霉可有交叉反應等。所以送GM標本的病人要避免這些因素的干擾。假陰性：抗真菌藥物早期使用、免疫反應低下、病變局限、患者體內(nèi)產(chǎn)生了GM抗體，與GM結(jié)合后使GM被細胞吞噬或從腎臟清除速度加快。所以GM結(jié)果陰性也不能排除曲霉菌感染的可能，還要結(jié)合臨床癥狀和原發(fā)病等因素

107GM檢測結(jié)果影響因素假陽性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、107變應性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）ABPA是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲菌抗原發(fā)生變態(tài)反應所引起的一種肺部疾病，并引起肺浸潤和近端支氣管擴張，是嗜酸性粒細胞肺炎中相當常見的一種。近二十年來，ABPA的病例報道數(shù)量逐年增多，但臨床上認識不足，常有誤診。慢性持續(xù)性支氣管哮喘患者中，ABPA的患病率為1~12.9%。變應性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）ABPA是人體對寄生于支氣管108ABPA的臨床表現(xiàn)大多數(shù)患者起病于兒童，發(fā)病多見于30~40歲，無性別差異。喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽、咳痰部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨綠色的膠凍樣痰栓，這種痰栓易查出真菌菌絲96%病人哮喘發(fā)作，發(fā)作時哮喘也加重哮鳴音、濕性羅音、杵狀指肺纖維化、肺動脈高壓、呼吸衰竭冬季發(fā)病較多ABPA的臨床表現(xiàn)大多數(shù)患者起病于兒童，發(fā)病多見于30~4109ABPA的實驗室檢查外周嗜酸性粒細胞計數(shù)增多痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉菌陽性血清總IgE抗體明顯升高，>1000IU/ml血特異性IgE和IgG升高血清沉淀試驗陽性ABPA的實驗室檢查110ABPA的影像學改變非特異性改變：包括肺浸潤、肺不張、肺氣腫、纖維化、肺葉收縮伴肺上移、空泡、氣胸等特異性改變：中心性支氣管擴張是氣管近端擴張而遠端正常，有別于感染所致的周圍性支氣管擴張ABPA的影像學改變非特異性改變：包括肺浸潤、肺不張、肺氣111ABPA的影像學檢查表現(xiàn)為肺部游走性和反復性浸潤陰影、部分肺不張，可見中心性支氣管擴張?zhí)攸c是其典型的影像學改變；如分泌物填充已擴張的支氣管則可表現(xiàn)為“牙膏征”和“指套征”。慢性期可表現(xiàn)為永久性改變，包括中心型支氣管擴張，常為近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常，后期改變可有空腔、局限性肺氣腫、上肺葉收縮以及蜂窩肺等表現(xiàn)。ABPA的影像學檢查表現(xiàn)為肺部游走性和反復性浸潤陰影、部分1122008年美國感染學會提出的ABPA的標準七條主要標準：1、發(fā)作性哮喘；2、外周嗜酸性粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈陽性速發(fā)反應；4、血清曲菌抗原的沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性肺浸潤影；7、中心性支氣管擴張。四條次要標準：1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲菌陽性；2、有排棕色痰栓的病史；3、血清曲霉特異性IgE抗體增高，4、皮試曲菌抗原呈遲發(fā)反應。2008年美國感染學會提出的ABPA的標準七條主要標準：113ABPA的治療治療的主要目標是：控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體對曲美抗原的變態(tài)反應，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺的不可逆損害。早期診治，防止支氣管擴張的發(fā)生、治療哮喘。治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需要聯(lián)合應用；2、根據(jù)病程分期決定治療方案；3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境；4、治療伴隨的其他疾病。ABPA的治療治療的主要目標是：控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體114激素：首選口服激素。潑尼松0.5mg/Kg/d,治療兩周后改為隔日口服，療程6~8周，以后每兩周漸減；潑尼松0.75mg/Kg/d持續(xù)6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周減5mg，療程6~12個月。期間每6~8周復查血IgE和胸部影像。激素：首選口服激素。1152006-7-272006-7-271162011-10-72011-10-7117ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：2、緩解期（Ⅱ期）：3、復發(fā)加重期（Ⅲ期）：4、激素依賴期（Ⅳ期）；5、纖維化期（Ⅴ期）。ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：118ABPA的治療Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主張長期使用激素，Ⅳ、Ⅴ期患者可能需長期口服小劑量激素改善癥狀；吸入激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤病灶的吸收，不建議使用吸入激素用于ABPA的初始治療。ABPA的治療Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主張長期使用激素，Ⅳ、119ABPA的抗真菌治療常選用伊曲康唑，200mg/次，Bid，療程16周。伊曲康唑與激素聯(lián)合使用可減輕臨床癥狀，減少激素用量。ABPA的抗真菌治療常選用伊曲康唑，200mg/次，Bid120深部真菌藥物抗菌譜比較(>75%敏感；≤50%敏感或不同結(jié)果；<5%敏感)抗真菌活性：HematologyAmSocHematolEducProgram.2003:438-472.

兩性霉素氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈念珠菌白色念珠菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌

近平滑念珠菌

光滑念珠菌

光滑念珠菌

克柔念珠菌

克柔念珠菌

隱球菌新型隱球菌

新型隱球菌

曲霉煙曲霉

煙曲霉

黃曲霉

黃曲霉

土曲霉

土曲霉

霉菌接合菌

接合菌

鐮刀霉

鐮刀霉

地方性真菌申克孢子絲菌

申克孢子絲菌

毛孢子菌

毛孢子菌

馬爾尼菲青霉

馬爾尼菲青霉

組織胞漿菌