her2講座解讀課件

HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2（HER-2）

2013年10月HumanEpidermalGrowthFactor1HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生長因子受體（EGFR）家族成員；原癌基因，位于17q21，編碼相對分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受體，表皮生長因子樣分子），在細胞表面表達；通過參與信號傳道通路的一系列活動影響細胞的增殖與分化。HER-2基因HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生2信號傳導(dǎo)至細胞核細胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細胞漿細胞膜生長因子（配體）癌基因活化細胞分裂

HER-2受體跨膜二聚體的信號傳導(dǎo)途徑信號傳導(dǎo)細胞核接合部酪氨酸激酶細胞漿細胞膜生長因子（配體）癌31=-

基因拷貝數(shù)2=-

mRNA

轉(zhuǎn)錄3=-

細胞表面受體蛋白表達4=-

細胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常擴增/過度表達細胞核細胞質(zhì)細胞膜1234CBAHER-2過度表達：正常狀態(tài)的10-100倍1=-基因拷貝數(shù)A=HER2DNA正常擴增/過度4HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號傳導(dǎo)Cellmembrane基因轉(zhuǎn)錄提高細胞運動抑制凋亡細胞生長和增殖轉(zhuǎn)移化療耐藥腫瘤生長EGFEGFREGFRTGFTGFEGFRHER2HER2HER3NRGNRGHER2HER4HER2HER2信號級聯(lián)放大核膜IntracellularYardenYandSliwkowskMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號傳導(dǎo)Cellmembran5HER2過表達的結(jié)果正常HER2表達HER2基因擴增導(dǎo)致HER2過表達HER2過表達導(dǎo)致腫瘤增殖促進細胞的生長和增殖------腫瘤發(fā)生抑制細胞的凋亡誘導(dǎo)血管新生提高細胞運動能力,增強腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移作用MoasserMM.Oncogene,2007.26(46):6577FreudenberyJA,WangQ,Katsumata,etal.ExpMolPathol.2009.87(1):1HER2過表達的結(jié)果正常HER2表達HER2基因擴增導(dǎo)致6Textinhere增加侵襲力促進血管、淋巴管生成抑制凋亡、促進增殖HER-2癌基因的致瘤機制：

腫瘤細胞過度表達Text增加侵襲促進血管、抑制凋亡、HER-2癌基因的致瘤7研究表明：

30％以上的人類腫瘤中存在HER-2基因的擴增/過度表達（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）;20％－30％的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER2基因的擴增/過度表達。her2講座解讀課件8顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進行檢測成本約1500RMB/例

準確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高3000RMB/例國內(nèi)可此項檢測單位少HER-2檢測方法比較

成熟的技術(shù)快速同時得到許多病例結(jié)果讀片較為簡單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測HER2受體蛋白過度表達熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測HER2基因擴增的水平顯色原位雜交(FISH）操作和判讀方法與IHC相似準確、9圖片來自TARGOSIHC陰性(0)不染色或<10%的細胞膜染色IHC陰性(1+)>10%的細胞膜淡染/勉強可見染色；或僅有部分膜染色IHC可疑(2+)>10%的細胞輕到中度完整細胞膜或基側(cè)細胞膜染色

IHC陽性(3+)完整細胞膜或基側(cè)細胞膜強染色，且具有如下兩種情況之一切除標本中，染色細胞比例>10%活檢標本中，不管染色細胞比例多少(如<10%)，具有聚集的強染色細胞克隆IHC評分標準圖片來自TARGOSIHC陰性(0)IHC陰性(1+10HER-2陽性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋白過度表達基因擴增==HER-2陽性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋11Her-2的臨床意義Her-2的臨床意義12HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2132007NCCN治療指南

－HER-2檢測的原則

2007NCCN治療指南

－HER-2檢測的原則

14HER-2陽性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存期HER2陽性 8-10個月HER2陰性 17-22個月SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER-2陽性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患15HER-2表達在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

Masood&Bui(2000)Shimizuetal(2000)Simonetal(2001)

Tanneretal(2001)Gancbergetal(2002)Vincent-Salomonetal(2002)Tsutsuietal(2002)

Carlssonetal(2004)Primarytumours32%38%25%

28%29%25%25%

55%Metastases32%38%22%

28%27%*20%**25%

55%PercentageIHCoverexpression由于這一特性，初診乳腺癌時明確HER2情況尤為重要！HER-2表達在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

P162004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–0

0 20 40 60 80 100月HER2陽性患者平均風(fēng)險曲線HER2陰性患者平均風(fēng)險曲線基礎(chǔ)風(fēng)險曲線2004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=172005年St.Gallen國際治療指南

乳腺癌危險度分級2005年St.Gallen國際治療指南

乳腺癌危險度分級182005StGallen

指南乳腺癌初診時需明確HER-2

；HER-2陽性即做為高風(fēng)險因子加以考慮；Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil預(yù)后評估預(yù)后差療效預(yù)測從赫賽汀?的治療中最大獲益芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于三苯氧胺蒽環(huán)類和紫杉類的療效優(yōu)于CMF2005StGallen指南乳腺癌初診時需明確HER-19ST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危險因素的新定義低中高G1T≤2ER/PR+年齡<35歲G2-3T>2淋巴結(jié)1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴結(jié)≥4淋巴結(jié)-,HER2+,ER/PR-或LVI侵潤淋巴結(jié)1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴結(jié)-HER2-

LVI無RISKRISKST.GALLEN2007低中高G1年齡<35歲淋巴20Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER-2陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機會建議進行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISHHer-2陽性乳腺癌診療專家共識

如果患者病情發(fā)展不符合H21臨床意義32514

制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用Heceptin的絕對必要條件，也是成功進行靶向治療的前題和關(guān)鍵提示其惡性程度高，進展迅速，化療緩解期短篩選出以蒽環(huán)類化療藥為基礎(chǔ)的化療方案候選患者與淋巴結(jié)陽性、癌的高級別、陰性受體狀態(tài)及高增殖活性一同預(yù)后判斷的參考指標HER2狀態(tài)對乳腺癌的臨床意義臨床意義32514制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用H22HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進展期胃癌患者HER2檢測呈陽性1HER2對胃癌有預(yù)測價值2準確的HER-2檢測對判斷胃癌患者接受赫賽汀治療是否有效至關(guān)重要1.BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.

2.vanCutsemE,etal.JClinOncol

2009;27:AbstractLBA4509.HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進展期胃癌患者HER223由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對胃癌HER2檢測的評分系統(tǒng)需要進行修正胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見用IHC法處理腺癌細胞，可見不完全（基側(cè)）細胞膜染色HofmannM,etal.Histopathology2008;52:797–805.HER-2檢測:胃癌VS乳腺癌由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對胃癌HER2檢測的評分系24腸型印戒細胞型高度擴增無擴增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見腸型印戒細胞型高度擴增無擴增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見25HER2狀態(tài)對胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)在初次診斷時檢測腫瘤的HER2狀態(tài)。HER2在胃癌中過表達預(yù)示更差的疾病結(jié)局以及進展性更強的疾病類型準確的胃癌HER2表達和基因擴增檢測結(jié)果是進展期胃癌HER2靶向治療患者篩選和療效預(yù)測的前提2010年，歐洲和美國先后批準化療聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療HER2陽性胃及胃食管交界癌患者HER2狀態(tài)對胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)26Her-2的分子靶向治療---赫賽汀

Her-2的分子靶向治療27赫賽汀?研發(fā)過程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準赫賽汀?與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國注冊臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國上市2004年歐盟批準赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2005年赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表歐洲上市

美國上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國上市2004新適應(yīng)癥

2005輔助治療數(shù)據(jù)發(fā)表

赫賽汀?研發(fā)過程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER28赫賽汀

使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療193719501997赫賽汀

使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代分子29

適應(yīng)癥治療HER-2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（目前的主流方向）與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺合用作為治療HER-2過度表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療－轉(zhuǎn)移灶1個或1個以上化療方案化療而失敗主要作用對象歐盟已批準赫賽汀為胃癌晚期HER2陽性患者治療藥物(Medicalnewstoday,2010-1-30)適應(yīng)癥治療HER-2過度表達與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物單藥治30目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機制主要包括以下幾方面：抑制ErbB2二聚化：與ErbB2受體胞外段特異結(jié)合，阻斷其形成同源二聚體，并抑制與其它ErbB受體形成異源二聚體；抑制PI3K—AKT信號通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上調(diào)細胞膜上PTEN蛋白表達；抑制血管生成：抑制腫瘤血管表皮生長因子(VEGF)生成，誘導(dǎo)凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表達，下調(diào)微血管密度；誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答：激活NK細胞，誘導(dǎo)抗體依賴的細胞毒性效應(yīng)(ADCC)等；目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機制主要包括以下幾方面：31抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域p95的組成性激活；下調(diào)ErbB2表達：誘導(dǎo)膜表面ErbB2的內(nèi)吞及其在溶酶體中的降解；抑制DNA損傷修復(fù)：阻止由放療等因素造成的腫瘤細胞非程序性DNA合成；阻滯細胞于G0期：誘導(dǎo)細胞周期抑制蛋白諸如p27、pRb2／pl30的積累和活化，抑制細胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)的活性；增加化療藥物的細胞毒性作用：通過抑制p21kipl形成與上調(diào)p34活性等途徑。抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域32前景展望

曲妥珠單抗(trastuzumab)在治療ErbB2高表達的乳腺癌病人中存在耐藥現(xiàn)象，對其機制進行研究發(fā)現(xiàn)，主要有：曲妥珠單抗同ErbB2受體的有效結(jié)合受阻；EGFR家族受體和IGF—IR等共表達PI3K—AKT信號通路的異?；罨确矫妗?/p>

針對這些機制研制了一些可能提高曲妥珠單抗療效的新型藥物。前景展望曲妥珠單抗(trastuzumab)在治療E33

已有研究表明，ErbB2表達水平、PTEN表達水平、IGF—IR的表達水平、EGFR家族成員是否共表達以及是否存在EGFR家族配基等均可能成為預(yù)測腫瘤對曲妥珠單抗治療敏感性的指標。由此研發(fā)的新一代靶向藥物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已進入臨床試驗階段，還有許多作用機制明確的候選藥物在與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的實驗研究中表現(xiàn)出了協(xié)同抗瘤作用以及增強腫瘤對曲妥珠單抗治療敏感性的效果。（２０１０）已有研究表明，ErbB2表達水平、PTEN表達水平、IG34Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

35Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥時機推薦AC-TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH也可以完成化療后開始H輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無病狀態(tài)的患者可以使用H(HERA)Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥時36

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案37Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥療程Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥療38NSABPB-31/NCCTGN9831臨床總結(jié)赫賽汀聯(lián)合化療顯著提高無病生存期及總的生存時間；赫賽汀聯(lián)合化療組病人腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險降低52%赫賽汀聯(lián)合化療組病人死亡風(fēng)險降低33%赫賽汀作為輔助治療耐受性良好充血性心衰在聯(lián)合治療組的發(fā)生率為4.1%考慮到心臟不良反應(yīng)事件，不建議赫賽汀輔助治療時與AC方案聯(lián)用。NSABPB-31/NCCTGN9831臨床總結(jié)赫賽汀39

與單用普通化療藥相比，赫賽汀與化療藥聯(lián)用可使HER-2陽性胃癌患者的總生存期中位數(shù)由11．1個月延長到13．8個月。赫賽汀在胃癌患者中的應(yīng)用證據(jù)一：

對于癌細胞中HER-2蛋白高表達的患者，聯(lián)合用藥的效果更加顯著，總生存期中位數(shù)從l1．8個月延長到16個月。證據(jù)二：研究發(fā)現(xiàn)：識別并特異性靶向癌癥的分子靶點可有

效改善臨床療效。與單用普通化療藥相比，赫賽汀與化療藥聯(lián)用可40任何治療決定都應(yīng)基于對HER2狀態(tài)的了解總結(jié)HER2過表達是某些癌癥發(fā)展過程中之重要因素之一乳腺癌及胃癌中均有HER2擴增/過表達HER2是乳腺癌及胃癌的獨立預(yù)后因子抗HER2治療延長所有分期之HER2陽性乳腺癌患者存活率改善轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)胃癌患者病程準確的HER2檢測結(jié)果對確保乳腺癌及胃癌患者得到正確診斷和治療有很重要的意義任何治療決定都應(yīng)基于對HER2狀態(tài)的了解總結(jié)HER2過表達是41ThankYou!謝謝!ThankYou!謝謝!42HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2（HER-2）

2013年10月HumanEpidermalGrowthFactor43HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生長因子受體（EGFR）家族成員；原癌基因，位于17q21，編碼相對分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受體，表皮生長因子樣分子），在細胞表面表達；通過參與信號傳道通路的一系列活動影響細胞的增殖與分化。HER-2基因HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生44信號傳導(dǎo)至細胞核細胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細胞漿細胞膜生長因子（配體）癌基因活化細胞分裂

HER-2受體跨膜二聚體的信號傳導(dǎo)途徑信號傳導(dǎo)細胞核接合部酪氨酸激酶細胞漿細胞膜生長因子（配體）癌451=-

基因拷貝數(shù)2=-

mRNA

轉(zhuǎn)錄3=-

細胞表面受體蛋白表達4=-

細胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常擴增/過度表達細胞核細胞質(zhì)細胞膜1234CBAHER-2過度表達：正常狀態(tài)的10-100倍1=-基因拷貝數(shù)A=HER2DNA正常擴增/過度46HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號傳導(dǎo)Cellmembrane基因轉(zhuǎn)錄提高細胞運動抑制凋亡細胞生長和增殖轉(zhuǎn)移化療耐藥腫瘤生長EGFEGFREGFRTGFTGFEGFRHER2HER2HER3NRGNRGHER2HER4HER2HER2信號級聯(lián)放大核膜IntracellularYardenYandSliwkowskMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號傳導(dǎo)Cellmembran47HER2過表達的結(jié)果正常HER2表達HER2基因擴增導(dǎo)致HER2過表達HER2過表達導(dǎo)致腫瘤增殖促進細胞的生長和增殖------腫瘤發(fā)生抑制細胞的凋亡誘導(dǎo)血管新生提高細胞運動能力,增強腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移作用MoasserMM.Oncogene,2007.26(46):6577FreudenberyJA,WangQ,Katsumata,etal.ExpMolPathol.2009.87(1):1HER2過表達的結(jié)果正常HER2表達HER2基因擴增導(dǎo)致48Textinhere增加侵襲力促進血管、淋巴管生成抑制凋亡、促進增殖HER-2癌基因的致瘤機制：

腫瘤細胞過度表達Text增加侵襲促進血管、抑制凋亡、HER-2癌基因的致瘤49研究表明：

30％以上的人類腫瘤中存在HER-2基因的擴增/過度表達（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）;20％－30％的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER2基因的擴增/過度表達。her2講座解讀課件50顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進行檢測成本約1500RMB/例

準確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高3000RMB/例國內(nèi)可此項檢測單位少HER-2檢測方法比較

成熟的技術(shù)快速同時得到許多病例結(jié)果讀片較為簡單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測HER2受體蛋白過度表達熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測HER2基因擴增的水平顯色原位雜交(FISH）操作和判讀方法與IHC相似準確、51圖片來自TARGOSIHC陰性(0)不染色或<10%的細胞膜染色IHC陰性(1+)>10%的細胞膜淡染/勉強可見染色；或僅有部分膜染色IHC可疑(2+)>10%的細胞輕到中度完整細胞膜或基側(cè)細胞膜染色

IHC陽性(3+)完整細胞膜或基側(cè)細胞膜強染色，且具有如下兩種情況之一切除標本中，染色細胞比例>10%活檢標本中，不管染色細胞比例多少(如<10%)，具有聚集的強染色細胞克隆IHC評分標準圖片來自TARGOSIHC陰性(0)IHC陰性(1+52HER-2陽性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋白過度表達基因擴增==HER-2陽性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋53Her-2的臨床意義Her-2的臨床意義54HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2552007NCCN治療指南

－HER-2檢測的原則

2007NCCN治療指南

－HER-2檢測的原則

56HER-2陽性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存期HER2陽性 8-10個月HER2陰性 17-22個月SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER-2陽性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患57HER-2表達在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

Masood&Bui(2000)Shimizuetal(2000)Simonetal(2001)

Tanneretal(2001)Gancbergetal(2002)Vincent-Salomonetal(2002)Tsutsuietal(2002)

Carlssonetal(2004)Primarytumours32%38%25%

28%29%25%25%

55%Metastases32%38%22%

28%27%*20%**25%

55%PercentageIHCoverexpression由于這一特性，初診乳腺癌時明確HER2情況尤為重要！HER-2表達在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

P582004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–0

0 20 40 60 80 100月HER2陽性患者平均風(fēng)險曲線HER2陰性患者平均風(fēng)險曲線基礎(chǔ)風(fēng)險曲線2004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=592005年St.Gallen國際治療指南

乳腺癌危險度分級2005年St.Gallen國際治療指南

乳腺癌危險度分級602005StGallen

指南乳腺癌初診時需明確HER-2

；HER-2陽性即做為高風(fēng)險因子加以考慮；Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil預(yù)后評估預(yù)后差療效預(yù)測從赫賽汀?的治療中最大獲益芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于三苯氧胺蒽環(huán)類和紫杉類的療效優(yōu)于CMF2005StGallen指南乳腺癌初診時需明確HER-61ST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危險因素的新定義低中高G1T≤2ER/PR+年齡<35歲G2-3T>2淋巴結(jié)1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴結(jié)≥4淋巴結(jié)-,HER2+,ER/PR-或LVI侵潤淋巴結(jié)1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴結(jié)-HER2-

LVI無RISKRISKST.GALLEN2007低中高G1年齡<35歲淋巴62Her-2陽性乳腺癌診療專家共識

如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER-2陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機會建議進行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISHHer-2陽性乳腺癌診療專家共識

如果患者病情發(fā)展不符合H63臨床意義32514

制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用Heceptin的絕對必要條件，也是成功進行靶向治療的前題和關(guān)鍵提示其惡性程度高，進展迅速，化療緩解期短篩選出以蒽環(huán)類化療藥為基礎(chǔ)的化療方案候選患者與淋巴結(jié)陽性、癌的高級別、陰性受體狀態(tài)及高增殖活性一同預(yù)后判斷的參考指標HER2狀態(tài)對乳腺癌的臨床意義臨床意義32514制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用H64HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進展期胃癌患者HER2檢測呈陽性1HER2對胃癌有預(yù)測價值2準確的HER-2檢測對判斷胃癌患者接受赫賽汀治療是否有效至關(guān)重要1.BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.

2.vanCutsemE,etal.JClinOncol

2009;27:AbstractLBA4509.HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進展期胃癌患者HER265由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對胃癌HER2檢測的評分系統(tǒng)需要進行修正胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見用IHC法處理腺癌細胞，可見不完全（基側(cè)）細胞膜染色HofmannM,etal.Histopathology2008;52:797–805.HER-2檢測:胃癌VS乳腺癌由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對胃癌HER2檢測的評分系66腸型印戒細胞型高度擴增無擴增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見腸型印戒細胞型高度擴增無擴增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見67HER2狀態(tài)對胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)在初次診斷時檢測腫瘤的HER2狀態(tài)。HER2在胃癌中過表達預(yù)示更差的疾病結(jié)局以及進展性更強的疾病類型準確的胃癌HER2表達和基因擴增檢測結(jié)果是進展期胃癌HER2靶向治療患者篩選和療效預(yù)測的前提2010年，歐洲和美國先后批準化療聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療HER2陽性胃及胃食管交界癌患者HER2狀態(tài)對胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)68Her-2的分子靶向治療---赫賽汀

Her-2的分子靶向治療69赫賽汀?研發(fā)過程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準赫賽汀?與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國注冊臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國上市2004年歐盟批準赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2005年赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表歐洲上市

美國上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國上市2004新適應(yīng)癥

2005輔助治療數(shù)據(jù)發(fā)表

赫賽汀?研發(fā)過程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER70赫賽汀

使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療193719501997赫賽汀

使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代分子71

適應(yīng)癥治療HER-2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（目前的主流方向）與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺合用作為治療HER-2過度表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療－轉(zhuǎn)移灶1個或1個以上化療方案化療而失敗主要作用對象歐盟已批準赫賽汀為胃癌晚期HER2陽性患者治療藥物(Medicalnewstoday,2010-1-30)適應(yīng)癥治療HER-2過度表達與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物單藥治72目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機制主要包括以下幾方面：抑制ErbB2二聚化：與ErbB2受體胞外段特異結(jié)合，阻斷其形成同源二聚體，并抑制與其它ErbB受體形成異源二聚體；抑制PI3K—AKT信號通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上調(diào)細胞膜上PTEN蛋白表達；抑制血管生成：抑制腫瘤血管表皮生長因子(VEGF)生成，誘導(dǎo)凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表達，下調(diào)微血管密度；誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答：激活NK細胞，誘導(dǎo)抗體依賴的細胞毒性效應(yīng)(ADCC)等；目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機制主要包括以下幾方面：73抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域p95的組成性激活；下調(diào)ErbB2表達：誘導(dǎo)膜表面ErbB2的內(nèi)吞及其在溶酶體中的降解；抑制DNA損傷修復(fù)：阻止由放療等因素造成的腫瘤細胞非程序性DNA合成；阻滯細胞于G0期：誘導(dǎo)細胞周期抑制蛋白諸如p27、pRb2／pl30的積累和活化，抑制細胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)的活性；增加化療藥