急性髓系白血病的治療進(jìn)展

關(guān)于急性髓系白血病的治療進(jìn)展第一頁，共五十六頁，2022年，8月28日定義又稱急性非淋巴細(xì)胞白血病，是粒、紅、單核、巨核細(xì)胞等髓系細(xì)胞惡性增殖性疾病。第二頁，共五十六頁，2022年，8月28日FAB分類

－－AL診斷標(biāo)準(zhǔn)除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼紅細(xì)胞≥50％ANC原、幼紅細(xì)胞＜50％ANC原始細(xì)胞≥30％NEC原始細(xì)胞＜30％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始細(xì)胞＜30％ANC原始細(xì)胞≥30％ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢第三頁，共五十六頁，2022年，8月28日FAB分類

－－AML分型標(biāo)準(zhǔn)M0（急性髓細(xì)胞白血病微小分化型）原始細(xì)胞≥90％（NEC），核仁明顯，無嗜天青顆粒及Auer小體，類似ALL-2型；髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性＜3%，CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈（+）；通常淋巴系抗原為（—），但有時CD7+、TdT+；電鏡MPO陽性。M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）未分化原粒細(xì)胞（I型+II型）≥90％（NEC），細(xì)胞為過氧化物酶染色（+）≥3%；第四頁，共五十六頁，2022年，8月28日M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）原粒細(xì)胞（I型+II型）占30%～89%（NEC），單核細(xì)胞＜20%，其他粒細(xì)胞＞10%。M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病）

骨髓中以多顆粒的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%。M4（急性粒-單核細(xì)胞白血?。?/p>

骨髓中原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞的30%以上，各階段粒細(xì)胞占30%～＜80%，各階段單核細(xì)胞＞20%。

M4Eo：除M4各特點外，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥5%。第五頁，共五十六頁，2022年，8月28日M5（急性單核細(xì)胞白血?。┕撬柙瓎魏恕⒂讍魏恕?0%（NEC）。如果原單核細(xì)胞（I型+II型）≥80%為M5a，＜80%為M5b。M6（急性紅白血病）骨髓中幼紅細(xì)胞≥50%，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞（I型+II型）≥30%。M7（急性巨核細(xì)胞白血?。?/p>

骨髓中原始巨核細(xì)胞≥30%。CD41，CD61，CD42陽性。第六頁，共五十六頁，2022年，8月28日

1.血或骨髓原始粒（或單核）細(xì)胞≥20%，可診斷AML。

2.當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞學(xué)異常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常時，即使原始細(xì)胞<20％，也應(yīng)診斷AML。

3.伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS，分別單獨劃分為獨立亞類。

WHO分類－－AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：計算原始細(xì)胞的百分比時，除原始粒細(xì)胞外，急性原始單核細(xì)胞/單核細(xì)胞白血病和急性/慢性粒單核細(xì)胞白血病中的原始單核細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核細(xì)胞應(yīng)視為“原始細(xì)胞”。第七頁，共五十六頁，2022年，8月28日WHO分類

——AML亞型WHO將AML分為4個亞型：①具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML；②具有多系病態(tài)造血的AML；③治療相關(guān)的AML和MDS；④不另做分類的AML第八頁，共五十六頁，2022年，8月28日伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)

AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)

APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常 第九頁，共五十六頁，2022年，8月28日伴有多系發(fā)育異常AML

繼發(fā)于MDS或MDS/MPD

無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個或2個以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50%治療相關(guān)性AML和MDS

烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他第十頁，共五十六頁，2022年，8月28日不另作分類的AML

微分化AML(M0)

無成熟跡象AML(M1)

有成熟跡象AML(M2)

急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)

急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)

急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)

急性巨核細(xì)胞白血病(M7)

急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)

急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化 粒細(xì)胞肉瘤 非單一系別急性白血病第十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日白血病細(xì)胞起源系的確定

細(xì)胞化學(xué)染色仍然是常規(guī)方法，例如髓性過氧化酶（POX）、非特異性酯酶（NSE）及其氟化鈉抑制試驗等。細(xì)胞免疫表型的測定是確定其起源的重要依據(jù)，通常采用流式細(xì)胞儀，CD34、CD117、CD13、D33、CD15、CD41和CD61陽性應(yīng)當(dāng)是髓系細(xì)胞的金指標(biāo)。第十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日細(xì)胞遺傳學(xué)檢查時WHO分類亞型的重要內(nèi)容

主要方法有染色體檢查、逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）以及熒光原位雜交（FISH）等。鑒于基因診斷在WHO分型中的重要性，建議對初診患者常規(guī)作染色體檢查，對具有特定染色體異?；颊叨ㄆ趶?fù)查染色體、RT-PCR或FISH異?；虻谋磉_(dá)，以指導(dǎo)治療。第十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日有多系發(fā)育異常、有先期MDS史或先期治療史者應(yīng)否包括在AML分型之內(nèi)？

嚴(yán)重多系發(fā)育異常是指兩系或兩系以上的細(xì)胞有發(fā)育異常的特征，已經(jīng)證明有這樣表現(xiàn)的AML預(yù)后不良。與此類似，由MDS轉(zhuǎn)化而來的AML預(yù)后也差。繼發(fā)于烷化劑治療的治療相關(guān)白血病明顯不同于原發(fā)性急性白血病，它們伴有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常[3q-,-5,5q-,-7,7q-,+8,+9,11q-,12p-,-18,-19,20q-,+21,t(1;7),t(2;11)以及復(fù)雜核型異常]，預(yù)后不良，并經(jīng)常表現(xiàn)為多系發(fā)育異常，或先期有增生低下狀態(tài)伴有類似于MDS的多系發(fā)育異常。第十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日類似的細(xì)胞遺傳學(xué)異常也常見于無先期治療史的MDS或原發(fā)性急性白血病，特別是老年患者，提示所有這些疾病反映著相似的基因損傷，后者可以是環(huán)境因素造成的，或是醫(yī)源性的。

急性白血病診斷時有多系發(fā)育異常，有MDS史或者先期烷化劑治療史，均為不良預(yù)后因素，可能反映著共同的發(fā)病機制。因此認(rèn)為多系病態(tài)造血、MDS病史以及烷化劑治療史應(yīng)納入AML分型。 第十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日成人急性髓系白血?。ǚ茿PL）中國診療指南（2017年版）（一）病史采集及重要體征?年齡?此前有無血液病史[主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等]?是否為治療相關(guān)性（包括腫瘤放療、化療）?有無重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能等）?有無髓外浸潤[主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、皮膚浸潤、髓系肉瘤]第十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日（二）實驗室檢查?血常規(guī)、血生化、出凝血檢查?骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）?免疫分型?細(xì)胞遺傳學(xué)檢測[染色體核型分析、熒光原位雜交（FISH）]?分子學(xué)檢測初級檢查：PML-RARα、AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1基因突變，這些檢查是急性髓系白血?。ˋML）分型和危險度分組的基礎(chǔ)。次級檢查：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變（包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），這些檢查對于AML的預(yù)后判斷及治療藥物選擇具有一定的指導(dǎo)意義。?有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者可以行HLA配型第十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日表1

急性髓系白血病患者的預(yù)后危險度分級第十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日

AML不良預(yù)后因素：

?年齡≥60歲?此前有MDS或MPN病史?治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML?高白細(xì)胞計數(shù)（WBC≥100×109/L）?合并CNSL?伴有預(yù)后差的染色體核型或分子遺傳學(xué)標(biāo)志?誘導(dǎo)化療2個療程未達(dá)完全緩解（CR）第十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日治療（一）年齡<60歲的AML患者1．誘導(dǎo)緩解治療：1）（Ara-C）100~200mg·m-2·d-1×7d去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg·m-2·d-1×3d或柔紅霉素（DNR）60~90mg·m-2·d-1×3d。第二十頁，共五十六頁，2022年，8月28日2、含中大劑量Ara-C的誘導(dǎo)治療方案：①蒽環(huán)類藥物（包括IDA、DNR等）聯(lián)合中大劑量Ara-C：蒽環(huán)類藥物為3d用藥，劑量同下述化療藥物推薦使用劑量；Ara-C用量為1.0~2.0g/m2，每12h1次，第1、3、5天或第1~5天。②含中劑量Ara-C的HAD方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m-2·d-1×7d，DNR40mg·m-2·d-1×3d，Ara-C前4天為100mg·m-2·d-1，第5、6、7天為1.0~1.5g/m2，每12h1次。（3）其他誘導(dǎo)方案：HA+蒽環(huán)類藥物組成的方案，如HAA[HA+阿克拉霉素（Acla）]、HAD（HA+DNR）方案等。HA為HHT（或三尖杉酯堿）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的方案。第二十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日化療藥物推薦劑量：Ara-C100~200mg·m-2·d-1×7d，IDA10~12mg·m-2·d-1×3d，DNR45~90mg·m-2·d-1×3d，Acla20mg/d×7d，HHT2.0~2.5mg·m-2·d-1×7d（或4mg·m-2·d-1×3d）。第二十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日誘導(dǎo)治療后監(jiān)測：誘導(dǎo)治療過程中建議在骨髓抑制期（?；熀蟮?~14天）、恢復(fù)期（?；熀蟮?1~28天）復(fù)查骨髓。根據(jù)骨髓抑制期、恢復(fù)期的骨髓情況進(jìn)行治療調(diào)整。第二十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日緩解后鞏固治療①多療程的大劑量Ara-C：大劑量Ara-C（3g/m2，每12h1次，6個劑量），3~4個療程，單藥應(yīng)用。②其他緩解后治療方案：a.中大劑量Ara-C（1~2g/m2，每12h1次，6個劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類、氟達(dá)拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，2~3個療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個療程。b.2~3個療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）。c.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期≥6個療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3~4個療程后行auto-HSCT。第二十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日（二）年齡≥60歲的AML患者①沒有不良預(yù)后因素（預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML）：對于治療前沒有獲得遺傳學(xué)結(jié)果的患者，治療原則可以參照沒有不良預(yù)后因素的情況。a.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）聯(lián)合IDA（8~12mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）1~2個療程。b.低強度化療方案，具體方案見具有不良預(yù)后因素患者的低強度化療方案。第二十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日②具有不良預(yù)后因素（預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML）a.低強度化療：地西他濱（20mg·m-2·d-1，5~10d）；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案，C：Ara-C；A：Acla；H：HHT；M：Mitox）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療等。b.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）聯(lián)合IDA（8~12mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）1~2個療程。第二十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的患者：①低強度化療：地西他濱（20mg·m-2·d-1，5~10d）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案）；小劑量Ara-C（20mg，每日2次，連用10d，4~6周為1個療程）。第二十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日年齡>75歲或有嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥患者的治療：低強度化療：地西他濱（20mg·m-2·d-1，5d）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案）；小劑量Ara-C（20mg，每日2次，連用10d，4~6周為1個療程）。第二十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日鞏固治療①標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（75~100mg·m-2·d-1×5~7d）為基礎(chǔ)的方案鞏固強化?？膳c蒽環(huán)或蒽醌類（IDA、DNR或Mitox等）、HHT、鬼臼類等聯(lián)合?？偟木徑夂蠡熤芷?~6個療程。②年齡<70歲，一般狀況良好、腎功能正常（肌酐清除率≥70ml/min）、預(yù)后良好核型或伴有良好分子遺傳學(xué)異常的正常核型患者可接受Ara-C1.0~1.5mg·m-2·d-1×4~6個劑量，1~2個療程。后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療，總的緩解后治療周期4~6個療程。③年齡<70歲，一般狀況良好、重要臟器功能基本正常、伴有預(yù)后不良因素、有合適供者的患者，可進(jìn)行非清髓預(yù)處理的allo-HSCT。第二十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日（三）AML患者CNSL的診斷、預(yù)防和治療AML患者CNSL的發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病，一般不到3%。參考NCCN的意見，在診斷時對無癥狀的患者不建議行腰椎穿刺（腰穿）檢查。有頭痛、精神混亂、感覺改變的患者應(yīng)先行放射學(xué)檢查（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或腫塊。這些癥狀也可能是由于白細(xì)胞淤滯引起，可通過白細(xì)胞分離等降低白細(xì)胞計數(shù)的措施解決。若體征不清楚、無顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持的情況下行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療的同時鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C（40~50mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，5~15mg/次）+地塞米松（5~10mg/次）。若癥狀持續(xù)存在，腦脊液無異常，應(yīng)復(fù)查。已達(dá)CR的患者，尤其是治療前WBC≥40×109/L或單核細(xì)胞白血病（M4和M5）、t（8;21）/AML1-ETO、inv（16）白血病患者，建議至少行腰穿、鞘注1次，以進(jìn)行CNSL的篩查。第三十頁，共五十六頁，2022年，8月28日復(fù)發(fā)、難治性急性髓系白血病治療1.復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞＞0.050（除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤。2.難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個療程無效的初治病例；CR后經(jīng)過鞏固強化治療，12個月內(nèi)復(fù)發(fā)者；12個月后復(fù)發(fā)但經(jīng)過常規(guī)化療無效者；2次或多次復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。第三十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日主要原因：白血病細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥。難治性白血病的治療原則包括：①使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案；②中、大劑量的阿糖胞苷（Ara-C）組成的聯(lián)合方案；③造血干細(xì)胞移植（HSCT）；④使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑤新的靶向治療藥物、生物治療等。第三十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日1.復(fù)發(fā)患者的治療選擇要按照年齡來分層：（1）年齡＜60歲：早期復(fù)發(fā)者（≤12個月）建議①臨床試驗（強烈推薦）；②挽救化療，繼之HLA配型相合同胞或無關(guān)供者或單倍體HSCT，晚期復(fù)發(fā)者（＞12個月）建議①臨床試驗（強烈推薦）；②挽救化療，繼之相合同胞或無關(guān)供者、單倍體HSCT，；③重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案（如達(dá)到再次緩解，考慮進(jìn)行異基因HSCT）。

第三十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日（2）年齡≥60歲：早期復(fù)發(fā)者建議①臨床試驗（強烈推薦）；②最佳支持治療；③挽救化療，體能狀況佳者繼之相合同胞或無關(guān)供者HSCT，晚期復(fù)發(fā)者建議①臨床試驗（強烈推薦）；②重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案；③挽救化療，繼之相合同胞或無關(guān)供者HSCT，④最佳支持治療（用于不能耐受或不愿意進(jìn)一步強烈治療的患者）。第三十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日治療方案，耐受較好①CLAG±M/I方案：克拉屈濱5mg/m2，第1~5天；Ara-C1~2g/m2，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m2，第0~5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔紅霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］②大劑量Ara-C（如果既往未使用過）加或不加蒽環(huán)類藥物：Ara-C1~3g/m2，每12h1次，第1、3、5、7天；柔紅霉素（DNR）45mg/m2或IDA10mg/m2，第2、4、6天或Mitox或依托泊苷（Vp16）?；駻ra-C 3g/m2，每12h1次，第1~6天。③FLAG方案加或不加IDA。FLAG方案：氟達(dá)拉濱（Flu）30mg/m2，第1~5天；Ara-C1~2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m2，第0~5天。④MEA或EA方案：Mitox10mg/m，第1~5天；Vp16100mg/m2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m2，第1~7天。第三十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日⑤CAG預(yù)激方案：G-CSF150μg/m2，每12h1次，第0~14天；阿克拉霉素（Acla）20mg/d，第1~4天；Ara-C20mg/m2，分2次皮下注射，第1~14天⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯堿（HHT），2mg/m2，第1~7天（或HHT2mg/m2，每日2次第1~3天）；Ara-C100~200mg/m2，第1~7天；Acla20mg/d，第1~7天（或DNR40mg/m2，第1~7天）緩解率30~40%，中位生存期8-9個月。第三十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日耐受較差①低劑量Ara-C：Ara-C10mg/m2，皮下注射，每12h1次，第1~14天。②去甲基化藥物（地西他濱、阿扎胞苷）：地西他濱20mg/m2，第1~5天，28d為1個周期，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿扎胞苷75mg/m2，第1~7天，28d為1個周期，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)。③對于伴FLT3突變的患者可采用去甲基化藥物（阿扎胞苷或地西他濱）聯(lián)合索拉菲尼治療第三十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日Ⅲ期臨床研究藥物：laromustine（洛莫司汀、羅氮芥）clofarabine（氯法拉濱）elacytarabine(CP-4055)vosaroxin（QINPREZO）第三十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日六、進(jìn)展近年來，在AML患者中已鑒定出多種體細(xì)胞獲得性突變及基因異常表達(dá)，包括MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（PTD），F(xiàn)LT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突變基因和異常表達(dá)基因已成為具有評估預(yù)后相關(guān)性的分子標(biāo)志物，可能成為AML新的分類因素。第三十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四十頁，共五十六頁，2022年，8月28日NPM1基因突變2005年，意大利Falini研究小組發(fā)現(xiàn)胞漿移位的NPM1基因在第12號外顯子發(fā)生突變。NPM1是一種體內(nèi)蘊含豐富、高保守的、編碼核質(zhì)穿梭的核磷蛋白，對多種細(xì)胞生物過程起作用。在CN-AML中，NPM1突變率為45％到62％，是突變最為頻繁的基因。第四十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日NPM1突變的CN-AML患者表現(xiàn)許多臨床特征：女性多見；骨髓原始細(xì)胞數(shù)、乳酸脫氫酶水平、白細(xì)胞和血小板數(shù)均高；

CD33表達(dá)較高，CD34表達(dá)降低或缺如。第四十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日大約40％NPM1突變者伴有FLT3-ITD陽性。引人注意的是來自四個相對較大的獨立研究組通過多于250例患者的研究顯示，NPM1突變?yōu)楠毩⒌念A(yù)后良好因素，尤其在NPM1突變而不伴FLT3-ITD陽性第四十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日Dohner,H.Hematology2007;2007:412-419Figure.TreatmentresultsaccordingtothecombinedNPM1andFLT3ITDmutationstatus第四十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日FLT3基因突變酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細(xì)胞的早期增殖分化階段起重要作用。體細(xì)胞突變導(dǎo)致FLT3組成激活發(fā)生在兩個受體功能區(qū)：跨膜區(qū)（JM）和TKD區(qū)。28％-34％CN-AML患者出現(xiàn)長度和位點不同的串聯(lián)重復(fù)突變（ITDs），ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域具有重要的自磷酸化作用。11％-14％的CN-AML患者存在TKD的點突變。第四十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日多個研究小組報道在CN-AML的FLT3-ITD陽性者較FLT3-ITD陰性者預(yù)后不良，EFS、RFS和OS存在差異。最近更多數(shù)據(jù)證實等位基因突變水平的變化對預(yù)后有直接影響。FLT3-TKD陽性對預(yù)后影響仍在討論中。第四十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日由于FLT3（受體型酪氨酸激酶）組合激活突變具有預(yù)后相關(guān)性，已成為分子靶向治療中極具魅力的靶點。目前，幾種FLT3分子抑制劑已應(yīng)用在臨床治療不同階段，如來他替尼（CEP-701）、坦度替尼(MLN518)、米哚妥林（PKC412）。第四十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日CEBPA基因突變轉(zhuǎn)錄因