線粒體自噬在心肌細胞中的作用

線粒體自噬在心肌細胞中的作用張浩;趙曉峰;姜偉;郝婷;常曉敏【期刊名稱】《中國心血管病研究》【年(卷)，期】2017(015)008【總頁數(shù)】5頁(P683-687)【關(guān)鍵詞】線粒體自噬;心肌細胞;心肌缺血/再灌注;心力衰竭;心肌肥厚;PINK1;Parkin【作者】張浩;趙曉峰;姜偉;郝婷;常曉敏【作者單位】300193天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特需針灸科;天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院;300193天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特需針灸科;300193天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科;天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院;天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院【正文語種】中文【中圖分類】R542.2線粒體是真核生物細胞進行氧化磷酸化生成能量的場所。2004年Kissova等［1］在對酵母的研究中首次發(fā)現(xiàn)選擇性降解線粒體的現(xiàn)象。Lemasters［2］在2005年首次提出"線粒體自噬"，主要是指在活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)、營養(yǎng)缺乏、細胞衰老等刺激下，細胞內(nèi)的線粒體發(fā)生去極化損傷，損傷的線粒體被特異性包裹進自噬體中，并與溶酶體融合，從而完成損傷線粒體的降解。線粒體自噬對于維持心肌細胞正常的代謝和功能十分重要，對病理情況下線粒體自噬所扮演的角色還存在爭議。生理狀態(tài)下，心肌細胞代謝過程中受損或衰老的線粒體會被包裹進溶酶體而降解，與線粒體生物合成相協(xié)調(diào)，以保證滿足能量需求所需線粒體的數(shù)量。病理情況下，心'肌細胞內(nèi)線粒體會出現(xiàn)較大程度的受損，此時線粒體自噬會明顯上調(diào)，以便在受損線粒體對細胞造成進一步損傷之前將其清除。但當(dāng)應(yīng)激刺激過強或持續(xù)時間過長，受損線粒體數(shù)量超過線粒體自噬能力時，會導(dǎo)致受損線粒體聚集，產(chǎn)生大量活性氧，釋放促凋亡因子，以及通過膜通透性轉(zhuǎn)運孔的開放導(dǎo)致細胞死亡［3］。Pinkl、Parkin、p62Pinkl(PTENinducedputativekinase1)是一種絲氨酸(serine,Ser)/蘇氨酸(threonine,Thr)激酶，在它的末端有一個線粒體靶向信號［4］。Pinkl通過線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶和線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶的聯(lián)合作用進入線粒體后，固定在線粒體內(nèi)膜上［4］。在完整的線粒體中，基質(zhì)加工肽酶和早衰關(guān)聯(lián)的菱形樣蛋白使Pinkl不斷退化［5,6］。然而在去極化的線粒體中，Pinkl進入線粒體內(nèi)膜受到抑制，使Pinkl堆積在線粒體外膜上，然后在Ser228和Ser402上，Pinkl與線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶結(jié)合，并經(jīng)過自體磷酸化形成700kDa復(fù)合體［7,8］。Pinkl也會在線粒體內(nèi)出現(xiàn)未折疊蛋白時產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，從而堆積在線粒體外膜上。這些說明Pinkl在清除衰老的線粒體中起到了重要的調(diào)節(jié)作用［9］?；钴S的Pinkl能夠募集Parkin。Parkin是一種細胞內(nèi)E3泛素連接酶，能夠通過多個基質(zhì)的磷酸化破壞線粒體并促進線粒體凋亡。在心肌細胞中，Pinkl磷酸化線粒體融合素-2(mitofusin-2,Mfn2)，使其作為Parkin的受體［l0］。固定在線粒體外膜上的Pinkl的穩(wěn)定表達可以誘導(dǎo)Parkin在線粒體內(nèi)的堆積，介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生［5］。在過氧化物酶體中異常表達的Pinkl募集了Parkin到過氧化物酶體，并且伴隨著過氧化物酶體一起泛素化和選擇性自噬清除［7］。這些結(jié)果說明Pinkl在線粒體去極化的下游起作用或者是獨立地起到線粒體去極化的作用。盡管有研究證明，Pinkl可通過磷酸化Parkin的泛素化樣區(qū)域來調(diào)節(jié)E3連接酶的活性，但Parkin中保守的絲氨酸/蘇氨酸殘基的變異不能完全抑制Parkin的活性，這提示Pink1有額外的載體來激活Parkin。事實上，Pink1磷酸化泛素結(jié)合在線粒體蛋白質(zhì)Ser65上，使其直接激活Parkin并促進線粒體蛋白進一步泛素化［11,12］。Pink1和Parkin都參與了通過一個囊性轉(zhuǎn)運通道清除受損線粒體的過程，受損線粒體通過一個包含線粒體蛋白的囊泡轉(zhuǎn)運到溶酶體來完成降解［13-15］。Pink1-Parkin通路可以通過VSP30（線粒體外膜的去泛素化酶）和Clec16a（一個膜相關(guān)的胞內(nèi)蛋白）負性調(diào)節(jié)線粒體自噬，并且可以通過Nrdp1（一種E3連接酶）促進蛋白酶體的降解［16］。Parkin催化線粒體基質(zhì)蛋白泛素化，導(dǎo)致p62在線粒體的聚集，進而與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubuleassociatedprotein1lightchain3，LC3）結(jié)合，介導(dǎo)泛素化的底物進入自噬體［17-19］。P62是自噬小體形成過程中鏈接LC3和聚泛素化蛋白之間的橋梁，通過泛素信號途徑將聚合的蛋白、受損的線粒體及入侵的細胞作為受體轉(zhuǎn)運到自噬小體中并將其降解［20,21］。同時，p62也參與了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）調(diào)節(jié)的自噬活動［22］。2.2受體介導(dǎo)的線粒體自噬途徑線粒體外膜蛋白Nix、BCL2/腺病毒E1B19kDa結(jié)合蛋白3（BCL2/adenovirusE1B19kDainteractingprotein3，Bnip3）和FUNDC1上的結(jié)構(gòu)域LIR可結(jié)合LC3，作為自噬體的受體，從而介導(dǎo)線粒體自噬。Nix和Bnip3Nix和Bnip3是Bcl-2家族中的一類非典型的、僅有BH-3結(jié)構(gòu)域的促凋亡蛋白，主要位于線粒體上，是線粒體自噬的強誘導(dǎo)因子［23］。Nix和Bnip3在正常生理條件下表達水平較低，但在缺血、缺氧等應(yīng)激條件下，其表達會升高。在短暫低氧應(yīng)激狀態(tài)時，細胞內(nèi)Nix和Bnip3表達上調(diào)，誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生，從而保護線粒體質(zhì)量，促進細胞存活；在持續(xù)或嚴重缺氧應(yīng)激狀態(tài)時，Nix和Bnip3可通過多種機制引起線粒體過度自噬，導(dǎo)致細胞凋亡［24-27］。張君莉［28］的研究發(fā)現(xiàn)，Nix能促進羰基氰化物間氯苯腙（carbonylcyanide-mchlorophenylhydrazone,CCCP)誘導(dǎo)PC12細胞線粒體自噬的發(fā)生。另有研究［29］證實，microRNA-137可通過降低Nix的表達，抑制線粒體自噬。在缺氧應(yīng)激狀態(tài)時，心肌細胞內(nèi)Bnip3表達上調(diào)，Bnip3的BH-3結(jié)構(gòu)域與Beclin-1競爭Bcl-2的BH-3結(jié)構(gòu)域，促使Beclin-1與Bcl-2復(fù)合體在HL-1心'肌細胞內(nèi)解離，從而激活線粒體自噬［30］。此外，Bnip3還可以與E3泛素連接酶Parkin結(jié)合，募集Drp1與Parkin至線粒體，促進線粒體分裂，進而誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生［31］。FUNDC1FUNDC1是Liu等［25］在2012年發(fā)現(xiàn)的一種介導(dǎo)哺乳動物細胞線粒體自噬的受體分子。FUNDC1是一種線粒體外膜蛋白，能夠通過其特有的LIR保守結(jié)構(gòu)域與LC3相互作用，介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬。FUNDC1介導(dǎo)線粒體自噬的活性受其可逆性磷酸化的調(diào)節(jié)。正常情況下，磷酸化的FUNDC1與LC3相互作用較弱，抑制線粒體自噬；但在相關(guān)刺激下，F(xiàn)UNDC1去磷酸化，兩者的相互作用增強，促進線粒體自噬。細胞在缺氧狀態(tài)下，Src激酶的活性降低，導(dǎo)致FUNDC1磷酸化水平降低，從而促進FUNDC1與LC3相互作用，介導(dǎo)線粒體自噬［26］。Chen等［32］的研究發(fā)現(xiàn)，細胞在低氧條件或經(jīng)解耦聯(lián)劑處理時，線粒體上磷酸甘油酸脂變位酶家族成員5磷酸酶直接導(dǎo)致FUNDC1Ser13位點去磷酸化，促進其與LC3相互作用，誘導(dǎo)線粒體自噬；而蛋白激酶2(caseinkinase2,CK2)可以磷酸化FUNDC1Ser13位點，從而抑制線粒體自噬。此外，有研究證實，microRNA-137也可以通過抑制FUNDC1的表達而負性調(diào)節(jié)該通路［29］。線粒體自噬在心肌細胞中的作用是把雙刃劍。健康常態(tài)情況下，線粒體自噬可清除功能喪失的線粒體，保護細胞，抑制衰老；衰老狀態(tài)下，線粒體自噬功能隨之衰退，導(dǎo)致?lián)p傷的線粒體逐漸堆積，加劇老化進程［33］。3.1心肌缺血/再灌注有研究表明，自噬作用與缺血再灌注損傷息息相關(guān)。當(dāng)心肌缺血時，供氧不足誘發(fā)細胞自噬以保護心?。欢谠俟嘧⒑?，過度激活的自噬作用則會產(chǎn)生相反的作用，導(dǎo)致自噬相關(guān)的細胞死亡，對心肌細胞和組織產(chǎn)生不可逆的傷害［34］。一方面，在心臟缺血的早期，局部缺血和組織缺氧導(dǎo)致三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)水平降低、腺嘌呤核糖核苷酸(adenosinemonophosphate，AMP)/ATP水平升高，激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(adenosine5'-monophosphate-activatedproteinkinase,AMPK)、抑制mTOR途徑，繼而增強自噬活性，確保營養(yǎng)和能量的供應(yīng)以保護心肌細胞，維持其正常的代謝和生理功能［35,36］。有研究證實，小鼠PINK1基因敲除會增加缺血/再灌注后的心肌梗死面積［37］,PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬是細胞應(yīng)對心肌缺血/再灌注損傷所做出的適應(yīng)性反應(yīng)，這種適應(yīng)性反應(yīng)具有心肌保護效應(yīng)。趙佳［38］研究證實WDR26(WDrepeatdomain26)參與心肌細胞缺血所致的線粒體自噬，并且通過與線粒體蛋白發(fā)生相互作用形成復(fù)合物，影響Parkin-PINKl信號通路，從而調(diào)控線粒體自噬，在心肌缺血過程中起到內(nèi)源性保護作用。另一方面，在恢復(fù)血流再灌注后，人體受損的心肌細胞的代謝障礙和結(jié)構(gòu)破壞會進一步惡化，發(fā)生缺血再灌注損傷，這種損傷與自噬作用存在密切關(guān)系。缺血和再灌注都會導(dǎo)致溶酶體膜蛋白-2(lysosomalgranulemembraneprotein,LAMP2)的下降，使自噬小體和溶酶體的融合受阻；此外，恢復(fù)供血誘導(dǎo)的活性氧可增加Beclinl的表達，在促進自噬小體形成的同時抑制自噬和溶酶體的相互作用［39,40］。以上兩個因素共同作用造成自噬小體的清除受限和過量累積，破壞正常蛋白質(zhì)和細胞器的功能。如此，ROS的不斷產(chǎn)生和線粒體通透性的持續(xù)增強形成一種惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致自噬作用過度上調(diào)，加速心肌細胞發(fā)生自噬性死亡，繼而引起心臟收縮功能異常而誘發(fā)一系列心臟缺血性疾病［41,42］。Matsui等［43］發(fā)現(xiàn)，再灌注期間，自噬上調(diào)對機體是有害的，同時伴隨著增多的凋亡心肌細胞和增大的梗死面積。自噬的過度激活可以使自噬性細胞死亡達到頂點。Beclinl分子含有一個保守的促凋亡分子域BH3［44］。再灌注過程中，Beclinl的過度表達可能會導(dǎo)致線粒體功能的進一步惡化和心肌細胞的過度清除。盡管關(guān)于心肌缺血/再灌注中自噬的調(diào)控作用及其機制的研究已取得不少進展，但如何在疾病的不同階段有效控制自噬的強度，使之維持一種合適的自噬活性以保護心肌細胞，正成為預(yù)防和治療組織缺血/再灌注損傷的新靶標。3.2心'肌肥厚心肌肥厚時，心肌細胞線粒體自噬受到抑制。抑制心肌細胞線粒體自噬，在不同情況下既可以導(dǎo)致心肌細胞肥大，又可以防止心肌細胞肥大。有研究［45］發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可以防止因主動脈狹窄弓I起的心肌肥厚或者可以直接逆轉(zhuǎn)已經(jīng)產(chǎn)生的心肌肥厚，其機制是通過上調(diào)細胞自噬防止心肌細胞肥大。然而，在主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建的心肌肥厚模型中，普通大鼠和Atg5（參與線粒體早期自噬體的形成）缺乏的大鼠產(chǎn)生的心肌肥厚特征非常相似，說明在壓力超負荷引起的心肌肥厚模型中，自噬并沒有起到調(diào)節(jié)作用，或者它的作用被其他引起心肌肥厚的因素所抵消［46］。在對轉(zhuǎn)染人類腎素和血管緊張素兩種基因的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞中的線粒體排列成簇狀，且自噬流顯著下降。這兩種動物模型在血管緊張素H誘導(dǎo)下，均發(fā)生心肌肥厚，并最終死于心力衰竭［47］。盡管一系列研究證實線粒體自噬可以保護心肌細胞，防止心肌肥大，但仍有研究表明線粒體自噬可以導(dǎo)致心肌肥大，這—結(jié)論不容忽視。我們認為，相關(guān)的研究應(yīng)繼續(xù)進行，以探明線粒體自噬在心肌肥厚過程中的作用及其機制，這將為以后治療和預(yù)防心肌肥厚提供可靠的理論依據(jù)。3.3心力衰竭心力衰竭時，心肌細胞線粒體自噬增強，目前研究顯示，這種心肌細胞自噬增強既可保護心肌細胞，又可以加重心力衰竭。Rana等［48］的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠組織中過度表達Parkin，可上調(diào)線粒體自噬并減輕衰老所致的心臟功能障礙，延長壽命。最近研究發(fā)現(xiàn)，Parkin基因敲除加重糖尿病導(dǎo)致的心功能障礙，并且自噬抑制劑3-Methyladenine可以抵消高糖下Parkin對心肌細胞的保護作用，證實PINKl/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬水平下降是糖尿病心肌病的發(fā)病機制之一［49］。同時有證據(jù)提示，細胞的質(zhì)量控制機制的改變，包括自噬，可能參與了心衰發(fā)生的病理過程。Givvimani等［50］發(fā)現(xiàn)，在壓力負荷過度誘導(dǎo)的心力衰竭模型中，線粒體自噬異常增強，且細胞凋亡也異常增加。對過表達人類白喉毒素受體小鼠進行肌肉注射白喉毒素，可以介導(dǎo)該小鼠心衰發(fā)生，該小鼠退化的心肌細胞表現(xiàn)出與自噬性細胞死亡相一致的細胞形態(tài)[51]。在心衰形成過程中，自噬是扮演保護角色還是危害角色仍然存在疑問。自噬是有益或者有害，受以下幾個因素影響：①介導(dǎo)自噬的體內(nèi)環(huán)境；②刺激自噬激活的程度；③參與激活自噬的信號通路。目前存在這樣的猜測：自噬激活不足或者自噬激活過度對機體均是有嚴重危害的[52]。自噬恰當(dāng)?shù)募せ顚ξ覀儚募毎麑用嬲业椒乐涡牧λソ叩挠行Х椒▽泻艽髱椭?。線粒體自噬是細胞清除體內(nèi)損傷線粒體和維持自身穩(wěn)態(tài)的一種重要調(diào)節(jié)機制，對于調(diào)控細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定十分必要。線粒體自噬的調(diào)節(jié)途徑有很多，其中PINK1-Parkin通路和受體介導(dǎo)的自噬調(diào)節(jié)通路是當(dāng)下研究的熱點。但線粒體自噬與機體發(fā)育以及疾病之間的關(guān)系仍然不是特別明了，目前對于線粒體自噬對心肌細胞的保護作用的研究有很多，但是其對心肌細胞的損害作用的研究卻寥寥無幾。而心肌損傷過程中，線粒體自噬既可以選擇性地清除受損的線粒體，保護心肌細胞，又可以過度激活，加速心肌細胞的凋亡。今后的研究中，如何利用線粒體自噬在維持心肌細胞平衡中的有益作用，而避免線粒體自噬對心肌細胞有害的過度激活，仍將是研究熱點?！鞠嚓P(guān)文獻】[1]KissovaI,DeffieuM,ManonS,etal.Uthlpisinvolvedintheautophagicdegradationofmitochondria.JBiolChem,2004,279:39068-39074.[2]LemastersJJ.Selectivemitochondrialautophagy,ormitophagy,asatargeteddefenseagainstoxidativestress,mitochondrialdysfunction,andaging.RejuvenationRes,2005,8:3-5.王建禮，劉秀華.線粒體自噬與心肌保護.生理科學(xué)進展，2016,47:215-218.JinSM,LazarouM,WangC,etal.MitochondrialmembranepotentialregulatesPINK1importandproteolyticdestabilizationbyPARL.JCellBiol,2010,191:933-942.[5]NarendraDP,JinSM,TanakaA,etal.PINKlIsSelectivelyStabilizedonImpairedMitochondriatoActivateParkin.PLoSBiol,2010,8:1000298.[6]GreeneAW,GrenierK,AguiletaMA,etal.MitochondrialprocessingpeptidaseregulatesPINK1processing,importandParkinrecruitment.EMBORep,2012,13:378385.[7]LazarouM,JinSM,KaneLA,etal.RoleofPINK1bindingtotheTOMcomplexandalternateintracellularmembranesinrecruitmentandactivationoftheE3ligaseParkin.DevCell,2012,22:320-333.[8]OkatsuK,OkaT,IguchiM,etal.PINK1autophosphorylationuponmembranepotentialdissipationisessentialforParkinrecruitmenttodamagedmitochondria.NatCommun,2012,3:1016.[9]JinSM,YouleRJ.TheaccumulationofmisfoldedproteinsinthemitochondrialmatrixissensedbyPINK1toinducePARK2/Parkin-mediatedmitophagyofpolarizedmitochondria.Autophagy,2013,9:1750-1757.[10]ChenY,NdDG.PINK1-PhosphorylatedMitofusin2isaParkinReceptorforCullingDamagedMitochondria.Science,2013,340:471-475.[11]KondapalliC,KazlauskaiteA,ZhangN,etal.PINK1isactivatedbymitochondrialmembranepotentialdepolarizationandstimulatesParkinE3ligaseactivitybyphosphorylatingSerine65.OpenBiol,2012,2:120080.[12]ShibafukushimaK,ImaiY,YoshidaS,etal.PINK1-mediatedphosphorylationoftheParkinubiquitin-likedomainprimesmitochondrialtranslocationofParkinandregulatesmitophagy.SciRep,2012,2:564-565.[13]SoubannierV,RippsteinP,KaufmanBA,etal.Reconstitutionofmitochondriaderivedvesicleformationdemonstratesselectiveenrichmentofoxidizedcargo.PLoSOne,2012,7:e52830.[14]GucekM,MurphyE.AVesicularTransportPathwayShuttlesCargofromMitochondriatoLysosomes.CurrBiol,2012,22:135-141.[15]MclellandGL,SoubannierV,ChenCX,etal.ParkinandPINK1functioninavesiculartraffickingpathwayregulatingmitochondrialqualitycontrol.EMBOJ,2014,33:282-295.[16]BingolB,TeaJS,PhuL,etal.ThemitochondrialdeubiquitinaseUSP30opposesparkin-mediatedmitophagy.Nature,2014,510:370-375.[17]GeislerS,HolmstromKM,SkujatD,etal.PINK1/ParkinmediatedmitophagyisdependentonVDAC1andp62/SQSTM1.NatCellBiol,2010,12:119-131.[18]NarendraD,KaneLA,HauserDN,etal.p62/SQSTM1isrequiredforParkin-inducedmitochondrialclusteringbutnotmitophagy;VDAC1isdispensableforboth.Autophagy,2010,6:1090-1106.[19]OkatsuK,SaishoK,ShimanukiM,etal.p62/SQSTM1cooperateswithParkinforperinuclearclusteringofdepolarizedmitochondria.GenesCells,2010,15:887-900.[20]DereticV,LevineB.Autophagy,Immunity,andMicrobialAdaptations.CellHostMicrobe,2009,5:527-549.[21]JohansenT,LamarkT.Selectiveautophagymediatedbyautophagicadapterproteins.Autophagy,2011,7:279-296.[22]DuranA,AmanchyR,LinaresJF,etal.p62isakeyregulatorofnutrientsensinginthemTORC1pathway.MolCell,2011,44:134-146.[23]HardwickJM,SoaneL.MultipleFunctionsofBCL-2FamilyProteins.ColdSpringHarbPerspectBiol,2013,5:152-158.[24]ThomasRL,KubliDA.Bnip3-mediateddefectsinoxidativephosphorylationpromotemitophagy.Autophagy,2011,7:775-777.[25]LiuL,FengD,ChenG,etal.Mitochondrialouter-membraneproteinFUNDC1mediateshypoxia-inducedmitophagyinmammaliancells.NatCellBiol,2012,14:177-185.[26]VanLG,SaelensX,VanGM,etal.Theroleofmitochondrialfactorsinapoptosis:aRussianroulettewithmorethanonebullet.CellDeathDiffer,2002,9:1031-1042.[27]RayR,ChenG,VeldeCV,etal.BNIP3HeterodimerizeswithBcl-2/Bcl-XLandInducesCellDeathIndependentofaBcl-2Homology3(BH3)DomainatBothMitochondrialandNonmitochondrialSites.JBiolChem,2000,275:1439-1448.[28]張君莉.NIX在CCCP誘導(dǎo)PC12細胞線粒體自噬調(diào)控作用的研究.成都醫(yī)學(xué)院，2016.[29]LiW,ZhangX,ZhuangH,etal.MicroRNA-137isanovelhypoxia-responsiveMicroRNAthatinhibitsmitophagyviaregulationoftwomitophagyreceptorsFUNDC1andNIX.JBiolChem,2014,289:10691-10701.[30]BellotG,GarciamedinaR,GounonP,etal.Hypoxia-InducedAutophagyIsMediatedthroughHypoxia-InducibleFactorInductionofBNIP3andBNIP3LviaTheirBH3Domains.MolCellBiol,2009,29:2570-2581.[31]LeeY,LeeHY,HannaRA,etal.MitochondrialautophagybyBnip3involvesDrp1-mediatedmitochondrialfissionandrecruitmentofParkinincardiacmyocytes.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2011,301:1924-1931.[32]ChenG,HanZ,FengD,etal.AregulatorysignalingloopcomprisingthePGAM5phosphataseandCK2controlsreceptormediatedmitophagy.MolCell,2014,54:362-377.[33]DeGreyAD.Thereductivehotspothypothesisofmammalianaging:membranemetabolismmagnifiesmutantmitochondrialmischief.EurJBiochem,2002,269:2003-2009.[34]PrzyklenkK,DongY,UndyalaVV,etal.Autophagyasatherapeutictargetforischaemia/reperfusioninjury?Concepts,controversies,andchallenges.CardiovascRes,2012，94:197-205.[35]ZhangD,WangW,SunX,etal.AMPKregulatesautophagybyphosphorylatingBECN1atThreonine388.Autophagy,2016,12:1447-1459.[36]WeiC,LiH,HanL,etal.Activationofautophagyinischemicpostconditioningcontributestocardioprotectiveeffectsagainstischemia/reperfusioninjuryinrathearts.JCardiovascPharmacol,2013,61:416-422.[37]SiddallHK,YellonDM,OngSB,etal.LossofPINK1increasestheheart'svulnerabilitytoischemia-reperfusioninjury.PLoSOne,2013,8:e62400.[38]趙佳.WDR26過表達對大鼠心肌細胞缺血所致線粒體自噬的影響.中國病理生理雜志，2015,31:1827.[39]LoosB,GenadeS,EllisB,etal.Atthecoreofsurvival:autophagydelaystheonsetofbothapoptoticandnecroticcelldeathinamodelofischemiccellinjury.ExpCellRes,2011,317:1437-1453.[40]MaejimaY,IsobeM,SadoshimaJ.RegulationofautophagybyBeclin1intheheart.JMolCellCardiol,2016,95:19-25.[41]MaX,LiuH,FoyilSR,etal.Autophagyisimpairedincardiacischemiareperfusioninjury.Autophagy,2012,8:1394-1396.[42]GurusamyN,DasD.Isautophagyadouble-edgedswordfortheheart?ActaPhysiolHung,2009,96:267-276.[43]MatsuiY,TakagiH,QuX,etal.Distinctrolesofautophagyintheheartduringischemiaandreperfusi