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藥物評價(jià)研究第32卷第2期2009年12月135骨質(zhì)疏松癥預(yù)防與治療的循證醫(yī)學(xué)研究馬亞兵,高海青*,劉新春,劉 萍,王海剛山東大學(xué)齊魯醫(yī)院,山東濟(jì)南 250012摘要目的:為骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防與治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法:循證檢索PubMed的ClinicalQueries,獲取骨質(zhì)疏松癥預(yù)防與治療相關(guān)文獻(xiàn),將檢索所得文獻(xiàn)有選擇性的閱讀消化提煉,獲得可信循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。結(jié)果:不同的檢索策略分別獲得文獻(xiàn)20346篇、2192篇和454篇。文獻(xiàn)分析表明,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可使用每月po一次伊班膦酸鹽來預(yù)防,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可使用每三個(gè)月iv一次氯膦酸鹽來預(yù)防,也可采用靜脈滴注唑來膦酸5mg或po5mg利塞膦酸鹽。飲茶可作為非藥物治療預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法。飲食治療要多食入一些含鈣、磷、維生素及蛋白質(zhì)豐富的食品,以彌補(bǔ)體內(nèi)與骨代謝有關(guān)的物質(zhì)的不足。藥物治療可選用補(bǔ)充鈣和維生素D鈣、降鈣素、二膦酸鹽。還可采用雌激素補(bǔ)充療法、物理療法等。結(jié)論:骨質(zhì)疏松癥的防治可采用飲食、運(yùn)動、物理和藥物等綜合療法。關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松癥;治療;預(yù)防;循證醫(yī)學(xué)中圖分類號:R681 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1674–6376(2009)02–0135–05ClinicalAdvancementofOsteoporosisPreventionandTreatmentbyEvidence-basedMedicineMethodMAYa-bing,GAOHai-qing,LIUXin-chun,LIUPing,WANGHai-gangQiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,shandong,ChinaAbstractObjective:Toprovidetheevidence-basedmedicineusedinthepreventionandtreatmentforosteoporosis.Methods:AllthestudiesonosteoporosisweresearchedinClinicalQueriesofPubmedwiththetheme“osteoporosis”andidentifiedtoobtainthereliableevidence-basedmedicine.Results:Therewere20346,2192,and454studiesonosteoporosiswerefoundbydifferentsearchstrategies,respectively.Theresultsindicatedthatprimaryosteoporosiscanbepreventedwithpoibandronateonceamonth;secondaryosteoporosiscanbepreventedwithivclodronateoncethreemonths,orivzoledronicacid(5mg)orporisedronate(5mg).Drinkingteaisachoiceinpreventingandtreatingofosteoporosis.Dietaryrichincalcium,phosphonium,vitamin,andproteincanbeusedasthesupplementofelementlossinginbonemetabolism.Calciumpreparation,calcitonin,bisphosphonates,andestrogencanbeusedinthetreatmentofosteoporosis.Physicalexercisetherapyandphysiotherapycanalsobetakeninthetreatmentofosteoporosis.Conclusion:Osteoporosiscanbepreventedandtreatedwithdiettherapy,physicalexercisetherapy,andphysiotherapyincombinationwithmedicinetherapyaswell.Keywordsosteoporosis;therapeutics;prevention;evidence-basedmedicine骨質(zhì)疏松癥是指人體骨骼中的有機(jī)基質(zhì)和沉積內(nèi)死于骨折并發(fā)癥,還有50%的病人活動受限不能在有機(jī)基質(zhì)中的鈣鹽從骨骼中外向流失,使骨量減康復(fù)而致殘。因此防治骨質(zhì)疏松癥成為社會關(guān)注的少,骨骼外層皮質(zhì)變薄,內(nèi)層骨質(zhì)中的骨小梁變細(xì)、焦點(diǎn)之一。本文通過循證檢索方法,為骨質(zhì)疏松癥斷裂、孔隙增多,骨骼變得疏松、脆性增加和骨折的防治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。危險(xiǎn)度升高的一類全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥是1方法與結(jié)果絕經(jīng)后婦女和老年人常見的疾病,發(fā)病率、致殘率在PubMed的ClinicalQueries檢索界面,鍵相當(dāng)高,是當(dāng)今社會老年人特別是老年婦女致死性入“osteoporosis”一詞然后取“therapy”項(xiàng)。再疾病之一。據(jù)報(bào)道,有20%的髖部骨折病人在一年取broadsensitivesearch選擇項(xiàng),得到檢索收稿日期:2009-08-28*通訊作者高海青E-mail:mayab@136 DrugEvaluationResearch Vol.32No.2 December2009策略組合為(檢索時(shí)間為2009年8月17日):(osteoporosis)AND((clinical[Title/Abstract]ANDtrial[Title/Abstract])ORclinicaltrials[MeSHTerms]ORclinicaltrial[PublicationType]ORrandom*[Title/Abstract]ORrandomallocation[MeSHTerms]ORtherapeuticuse[MeSHSubheading]),檢索結(jié)果為20346篇文獻(xiàn)。如果取narrow,specificsearch選擇項(xiàng),得到檢索組合為:(osteoporosis)AND(randomizedcontrolledtrial[PublicationType]OR(randomized[Title/Abstract]ANDcontrolled[Title/Abstract]ANDtrial[Title/Abstract])),檢索結(jié)果為2192篇文獻(xiàn)。比較上述兩種檢索策略,broadsensitivesearch選擇項(xiàng)屬于敏感性高、遺漏文獻(xiàn)少的檢索,其檢索范圍包括了骨質(zhì)疏松治療的所有臨床研究及非臨床研究,不管是隨機(jī)還是非隨機(jī)的。因此,其檢索到的證據(jù)應(yīng)為比較充分的證據(jù)。而narrow,specificsearch選擇項(xiàng)屬于特異性較高的檢索,只檢索隨機(jī)對照研究,因此檢索到的證據(jù)可信度更高。顯然,ClinicalQueries亦將治療的檢索策略按敏感性和特異性不同要求原先設(shè)置好,其檢索可變部分只在關(guān)鍵詞上。以“osteoporosis”和“element”為關(guān)鍵詞檢索。檢索策略組合為(osteoporosisANDelement)AND(randomizedcontrolledtrial[PublicationType]OR(randomized[Title/Abstract]ANDcontrolled[Title/Abstract]ANDtrial[Title/Abstract]))得到454篇文獻(xiàn)。2 證據(jù)評價(jià)將檢索所得文獻(xiàn)有選擇性的閱讀消化提煉,獲得如下可信證據(jù):有關(guān)骨質(zhì)疏松的預(yù)防問題2.1.1每月一次po伊班膦酸鹽預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥美國奧勒岡州骨質(zhì)疏松研究中心對150名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了為期一年的雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)試驗(yàn),證明每月口服伊班膦酸鹽可增加骨礦物質(zhì)密度并減少骨折的發(fā)生。77名和83名的婦女分別接受每月一次伊班膦酸鈉和安慰劑。一年后,伊班膦酸鈉組與安慰劑組相比,骨密度增加較大(P<0.0001)。3個(gè)月后,伊班膦酸鈉組血清中
C-末端肽I型膠原含量減少55%以上,而安慰劑組大約為4%。1年后,88.2%的伊班膦酸鈉組志愿者骨密度大于或等于基線值,而安慰劑組為38.6%。伊班膦酸鈉在治療組和安慰劑組治療方案均有良好的耐受性[1]。2.1.2每3個(gè)月一次iv氯膦酸鹽預(yù)防繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥法國巴黎公共援助中心通過對67名腸炎患者進(jìn)行甾類激素治療的同時(shí)使用雙盲、安慰劑對照隨機(jī)試驗(yàn)證明,每3個(gè)月注射一次氯膦酸鹽可減少腸炎病人因使用類固醇類激素而引起的骨質(zhì)丟失。67名患者(病程中位數(shù),38月;范圍1~240月),隨機(jī)接受每3月一次氯膦酸鹽(900mg,33例)或安慰劑iv。所有患者均接受鈣(1g/d)和維生素D(800IU/d)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)1年治療,氯膦酸鹽組無論是在脊柱還是股骨頸骨密度均沒有顯著改變。而安慰劑組腰椎(P=0.0018)和股骨頸(P=0.045)骨密度有顯著降低。治療耐受性良好[2]。2.1.3靜脈滴注唑來膦酸或口服利塞膦酸鹽預(yù)防繼發(fā)性骨質(zhì)疏松英國阿伯丁大學(xué)通過分別來自12個(gè)歐洲國家、日本、澳大利亞、香港、以色列和美國的54個(gè)研究中心對靜滴唑來膦酸(5mg)與口服利塞膦酸鹽(5mg)預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的有效性進(jìn)行了為期1年的隨機(jī)、雙盲、雙保密、非劣效性研究。833例患者隨機(jī)接受唑來膦酸(416例)或利塞膦酸鹽(417例)?;颊甙葱詣e分層,并按照研究開始近期糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間分為預(yù)防或治療組。治療組患者治療時(shí)間3個(gè)月以上(唑來膦酸272例,利塞膦酸鹽273例),預(yù)防組治療時(shí)間少于3個(gè)月(每種藥物各144例)。由于不良反應(yīng)事件、撤銷同意、隨訪失敗、死亡、失隨機(jī)性或診斷偏差,62例未完成該研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在12個(gè)月時(shí),唑來膦酸鹽增加腰椎骨密度作用在治療組(P=0.0001)和預(yù)防組(P<0.0001)中均不次于或優(yōu)于利塞膦酸鹽。給予唑來膦酸患者與給予利塞膦酸鹽治療的患者相比,不良反應(yīng)發(fā)生更為頻繁,這些短暫的不良反應(yīng)主要在第一次注射后第3d發(fā)生[3]。2.1.4 飲茶可作為非藥物治療預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法澳大利亞埃迪斯科文大學(xué)使用橫截面和縱向研究設(shè)計(jì)對飲茶與髖關(guān)節(jié)關(guān)系進(jìn)行了研究。隨機(jī)選取70~85歲的婦女1500名進(jìn)行為期5年的前瞻性研藥物評價(jià)研究第32卷第2期2009年12月137究。使用雙能量X射線吸收測定術(shù)測量第1年和第5年髖關(guān)節(jié)的面骨密度(arealbonemineraldensity,aBMD)。在第5年對這些婦女中的1027位進(jìn)行橫斷面分析,使用問卷調(diào)查的方式評價(jià)茶攝入量與aBMD的關(guān)系。通過24h飲食回憶,前瞻性分析評估了164名婦女飲茶量與1至5年aBMD的改變的關(guān)系。結(jié)果橫斷層面分析顯示,飲茶組總的髖關(guān)節(jié)aBMD比不飲茶組約高2.8%(P<0.05)。在4年以上的前瞻性分析中,飲茶組總髖骨aBMD平均丟失1.6%,但不飲茶組平均丟失4.0%(P<0.05)。因此,老年婦女飲茶與維護(hù)髖骨構(gòu)造有很大關(guān)系[4]。有關(guān)骨質(zhì)疏松治療的問題2.2.1飲食治療飲食治療的關(guān)鍵是合理安排飲食結(jié)構(gòu)。老年人要多食入一些含鈣、磷、維生素及蛋白質(zhì)豐富的食品,以彌補(bǔ)體內(nèi)與骨代謝有關(guān)的物質(zhì)的不足。飲食治療貴在長期、合理地調(diào)節(jié)飲食并持之以恒,短時(shí)間內(nèi)暴飲暴食不但對身體無益,反而有害。澳大利亞墨爾本迪肯大學(xué)運(yùn)動與營養(yǎng)研究學(xué)院體能與營養(yǎng)研究中心研究對109名50歲以上男性進(jìn)行了為期2年的強(qiáng)化牛奶試驗(yàn)后繼以18個(gè)月的無強(qiáng)化牛奶的試驗(yàn)。各組與基線相比的變化比較結(jié)果(根據(jù)基線年齡、BMD、總鈣攝取量和體重改變校正)顯示:在干預(yù)結(jié)束時(shí),強(qiáng)化牛奶對股頸和橈骨末端BMD的凈有益作用(P均<0.01)持續(xù)到18個(gè)月隨訪結(jié)束(P均<0.05)??傮y骨BMD沒有組間差異(P=0.17)并且這種結(jié)果持續(xù)到隨訪結(jié)束(P=0.10),而在腰椎骨沒有持久有益作用。隨訪中牛奶補(bǔ)充組的平均總飲食鈣攝取量接近澳大利亞>5歲男性的推薦劑量(1000mg/d),但與對照組沒有顯著差異(1021vs890mg/d)。結(jié)論:補(bǔ)充鈣和維生素D3強(qiáng)化牛奶2年可能在撤銷補(bǔ)充時(shí)對老年男性BMD有持續(xù)有益作用[5]。2.2.2藥物治療針對老年性骨質(zhì)疏松者體內(nèi)代謝的異常,可以用藥物進(jìn)行調(diào)整。如老年性骨質(zhì)疏松者存在著骨鈣的丟失和某些維生素的缺乏,可以服用一定量的鈣劑、維生素制劑,來補(bǔ)充體內(nèi)的不足。常用的有:(1)鈣與VD法國曾對3270例婦女進(jìn)行了3年的補(bǔ)充鈣(1200mg/d)和VD(800IU/d)治療。結(jié)果與安慰劑比較,治療組髖部的骨折的危險(xiǎn)性降低30%。另一共歷時(shí)3年的雙盲研究試驗(yàn)表明,社區(qū)
居住的男性,給予1000mg/d的鈣和25μg/d(1000IU/d)VD未發(fā)現(xiàn)明顯療效。但是,養(yǎng)老院的女性接受鈣和VD后,髖部骨折的危險(xiǎn)性降低。(2)降鈣素常用制劑鮭魚降鈣素(密鈣息)每支50U每日或隔日im,鮭降鈣素(益鈣寧)每次20U,每周一次。丹麥北歐生物A/S公司通過隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)研究鮭降鈣素的最佳服用時(shí)間和效果,目的是評估口服鮭魚降鈣素(0.8mg)的藥動學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)的參數(shù)和給藥間隔對藥物吸收的影響。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙保密、安慰劑對照試驗(yàn),第一階段的研究評估健康絕經(jīng)后婦女口服鮭魚降鈣素(0.8mg)的藥動學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)參數(shù)。共81名受試者參與,分別上午給藥(8:00,42例)、晚餐前給藥(17:00,20例)和夜間給藥(22:00,19例)。對鮭魚降鈣素血漿濃度和骨吸收進(jìn)行了評估。結(jié)果,上午和晚餐前給藥獲得比較接近的鮭降鈣素濃度45pg/mL,而夜間給藥Cmax一般較低,平均24pg/mL。由于骨吸收增加是生理節(jié)奏變化的結(jié)果,上午給藥組與安慰劑組在給藥后1~3h觀察到最大差異,可以獲得40%~50%的抑制作用,而晚餐后給藥和夜間給藥獲得75%的抑制作用。該研究表明,在任意給藥時(shí)間,口服0.8mg鮭降鈣素可有效地抑制血清CTX。晚餐前服用最佳劑量可獲得抑制骨吸收25%的最佳療效[6]。(3)二膦酸鹽常用制劑有阿倫膦酸鹽(alendronate)和羥乙膦酸鹽(etidronate),連續(xù)服用兩周停藥,開始補(bǔ)鈣,3個(gè)月為一個(gè)療程。韓國乙支醫(yī)科大學(xué)家庭醫(yī)學(xué)院研究了每周一次低劑量阿倫膦酸鹽在早期骨質(zhì)疏松中的作用。該研究是為期12周的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn),比較了每周一次安慰劑或阿侖膦酸鈉(20mg)的效果。所有志愿者每天補(bǔ)充600mg鈣和400IU維生素D。納入63名絕經(jīng)后婦女(50~65歲),最低腰椎骨密度(BMD)至少低于健康年輕成年人2.0S.D.。隨機(jī)給予安慰劑或阿倫膦酸鹽(20mg)每周一次,連續(xù)3個(gè)月。49名婦女完成所有3個(gè)月的實(shí)驗(yàn)。3個(gè)月后,阿侖膦酸鈉組較安慰劑組骨吸收指標(biāo)均顯著下降(CTX:P<0.01,堿性磷酸酶:P=0.01,骨鈣素:P=0.06)。接受安慰劑和阿倫膦酸鹽的婦女的不良反應(yīng)相似。每周低劑量阿倫膦酸鹽可能是一個(gè)抑制138DrugEvaluationResearchVol.32No.2December2009早期絕經(jīng)后婦女中度骨丟失的高性價(jià)比并且安全的理療儀器作用于人體及骨骼之上,促進(jìn)骨骼的合成。方法[7]。主要包括超聲波、超短波、磁療、熱療等。土耳其伊斯坦布爾馬爾馬拉大學(xué)醫(yī)學(xué)院理療與廣西大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸治療科,把40例康復(fù)系通過對46名男性骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行12個(gè)月患者隨機(jī)分為兩組,即針灸組(20人)和對照組療程的檢測,驗(yàn)證了雙膦酸鹽對于骨質(zhì)疏松男性患(20人)。針灸組穴取大杼、肝俞、腎俞、足三里、者的作用。46例男性骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為3組:陽陵泉等,予溫針灸治療,隔日1次,治療45次;藥第一組,15例患者每天給予10mg阿侖膦酸鈉和鈣物組口服維丁鈣片,連續(xù)3個(gè)月。觀察兩組治療前(1000mg/d);第二組,14例每隔一天給予10mg后的骨密度(BMD)及雌二醇、骨鈣素(BGP)和尿阿侖膦酸鈉和鈣;第三組17例鼻腔給予鮭降鈣素和鈣/尿肌酐比值(Ca/Cr)的變化及臨床療效。結(jié)果鈣。分別測定基線、第六和第十二個(gè)月腰椎、股骨治療后,針灸組各部位的BMD均較治療前明顯提高頸和Ward's三角區(qū)的骨密度。結(jié)果每天或每隔(P<0.05,P<0.01),藥物組治療后BMD無明顯提一天阿侖膦酸鈉和降鈣素組顯著增加腰椎骨密度高(P>0.05),兩組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004,P=0.001,P=0.04),但股骨頸骨密度(P<0.05)。兩組治療后雌二醇水平均較治療前明顯無明顯差異(P>0.05)。各組腰椎、股骨頸和Ward's增高(P<0.01),但兩組間無明顯差異(P>0.05);三角骨密度無顯著差異(P>0.05)[8]。兩組治療后BGP均較治療前明顯降低(P<0.01),雌激素補(bǔ)充療法且針灸組較藥物組降低更明顯(P<0.05);針灸組嚴(yán)格地講,激素治療也屬于藥物治療,但有其特殊性。老年性骨質(zhì)疏松治療所用的激素不同于常用的固醇類激素,而是性激素(如雄激素、雌激素)。性激素可刺激骨骼形成,減少骨質(zhì)分解,達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。對于女性絕經(jīng)后產(chǎn)生的骨質(zhì)疏松,性激素的治療更為重要和有效。臨床常合用雌、孕(雄)激素。美國加州大學(xué)家庭和預(yù)防醫(yī)學(xué)部通過隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)研究了225名55~85歲健康成年人口服脫氫表雄酮(50mg/d)一年對骨密度、骨代謝和身體成分的影響。結(jié)果脫氫表雄酮治療可使血清脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮的濃度水平增加到年輕成年人水平。接受脫氫表雄酮的婦女睪酮、雌二醇及胰島素樣生長因子(IGF-1)水平提高(P均<0.001),男性沒有這些變化。女性血清C-末端肽的Ⅰ型膠原蛋白含量減少(P=0.03),男性沒有這些變化。骨特異性堿性磷酸酶水平,男女均沒有明顯改變。12個(gè)月之后,脫氫表雄酮對女性的腰椎骨密度有積極的影響(P=0.03),但對髖關(guān)節(jié)、股骨頸和全身骨密度沒有效果。男性所有部位均沒有明顯變化。不論男女,脫氫表雄酮治療沒有影響身體成分。結(jié)論是在年長的健康成人中,每日給予50mg的去氫表雄酮對女性的骨密度和骨吸收來說具有一個(gè)溫和的和有選擇性的有利影響,但對男性無效[9]。(4)物理治療物理治療簡稱理療,是將電、光、聲等現(xiàn)代化
治療后Ca/Cr比值較治療前明顯降低(P<0.05),與藥物組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。針灸組臨床控制率為35.0%,藥物組為5.0%,針灸組療效優(yōu)于藥物組(P<0.01)。溫針灸治療骨質(zhì)疏松癥療效優(yōu)于口服維丁鈣片,有提高激素水平、延緩骨丟失的作用,是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效方法[10]。結(jié)語通過上述骨質(zhì)疏松癥文獻(xiàn)的檢索,骨質(zhì)疏松癥的防治可采用飲食、運(yùn)動、物理和藥物等綜合療法。循證醫(yī)學(xué)原理和方法,根據(jù)現(xiàn)有最佳臨床研究成果,提出治療策略,幫助臨床醫(yī)生依據(jù)具體情況選擇恰當(dāng)?shù)闹委煟钱?dāng)前臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐的模式。目前有關(guān)骨質(zhì)疏松治療的臨床研究論文日益增多,有效利用這些研究提高骨質(zhì)疏松的診療水平可以通過開展骨質(zhì)疏松的循證醫(yī)學(xué)研究得以有效實(shí)現(xiàn)。參考文獻(xiàn):McClungMR,BologneseMA,SedaratiF,etal.Efficacyandsafetyofmonthlyoralibandronateinthepreventionofpostmenopausalboneloss[J].Bone,2009,44(3):418-422AbitbolV,BriotK,RouxC,etal.Adouble-blindplacebo-controlledstudyofintravenousclodronateforpreventionofsteroid-inducedbonelossininflammatoryboweldisease[J].ClinGastroenterolHepatol,2007,5(10):1184-1189ReidDM,DevogelaerJP,SaagK,etal.Zoledronicacidandrisedronateinthepreventionandtreat-藥物評價(jià)研究第32卷第2期2009年12月139mentofglucocorticoid-inducedosteoporosis(HORIZON):amulticentre,double-blind,double-dummy,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2009,373(9671):1253-1263DevineA,HodgsonJM,DickIM,etal.Teadrinkingisassociatedwithbenefitsonbonedensityinolderwomen[J].AMJClinNutr,2007,86(4):1243-1247DalyRM,PetrassN,BassS,etal.Theskeletalbenefitsofcalcium-andvitaminD3-fortifiedmilkaresustainedinoldermenafterwithdrawalofsupplementation:an18-mofollow-upstudy[J].AMJClinNutr,2008,87(3):771-777KarsdalMA,ByrjalsenI,RiisBJ,etal.Investigationofthediurnalvariationinboneresorptionforoptimaldrugdeliveryandefficacyinosteoporosiswithoralcalcitonin[J].BMCClinPharmacol,2008,8:12
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