質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制措施-課件

無菌藥品生產(chǎn)工藝

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制措施1PPT課件無菌藥品生產(chǎn)工藝

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制措施1PPT課件一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的概念2PPT課件一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的概念2PPT課件無菌產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)和控制風(fēng)險(xiǎn)的總綱：附錄1第三條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。3PPT課件無菌產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)和控制風(fēng)險(xiǎn)的總綱：3PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的原則須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染;嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行;4PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的原則4PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的方法把具體問題視作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別、分析、評估、提出解決方案－控制風(fēng)險(xiǎn)，解決問題。使非潔凈、潔凈和無菌操作的操作有效隔離；最大限度地消除人員的影響；去除產(chǎn)品潛在污染源，防止交叉污染。5PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的方法5PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的目標(biāo)藥品的研究與設(shè)計(jì)可被驗(yàn)證/確認(rèn)；均一性與可重現(xiàn)性工藝可實(shí)現(xiàn)并能有效控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)從而確保最終產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量及安全6PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的目標(biāo)6PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的范圍關(guān)鍵工藝設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制稱量、配制區(qū)域；內(nèi)包材、輔助處理區(qū)域；無菌核心區(qū)域；環(huán)境的消毒工藝；環(huán)境的懸浮粒子。平面設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制不同工藝區(qū)域環(huán)境的劃分和需求；不同環(huán)境區(qū)域聯(lián)系方法人流、物流的氣鎖；不同環(huán)境區(qū)域間的物料轉(zhuǎn)移方法；不同環(huán)境區(qū)域間的人流進(jìn)出方法。7PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的范圍7PPT課件注射劑生產(chǎn)無菌保證的控制點(diǎn)人員的污染：進(jìn)入無菌分裝區(qū)域的人員數(shù)量;操作習(xí)慣應(yīng)以減少對潔凈區(qū)氣流的影響；嚴(yán)格的更衣程序；無菌服和人手的微生物監(jiān)測。物料的轉(zhuǎn)移儲存于密封容器中傳遞;單向流保持下傳遞。環(huán)境的潔凈要求一定的換氣次數(shù)和風(fēng)速；動(dòng)態(tài)的粒子數(shù)和微生物監(jiān)測。8PPT課件注射劑生產(chǎn)無菌保證的控制點(diǎn)8PPT課件無菌藥品生產(chǎn)工藝的特殊要求操作人員潔凈工作服＋滅菌；原料及內(nèi)包裝材料除菌、滅菌、去熱原；工藝用水、氮?dú)?、壓縮空氣除菌過濾；生產(chǎn)設(shè)備在線或離線清洗和滅菌；清潔工具清潔滅菌或消毒；消毒劑除菌過濾；9PPT課件無菌藥品生產(chǎn)工藝的特殊要求9PPT課件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得以控制的關(guān)鍵標(biāo)志驗(yàn)證確認(rèn)的結(jié)果正確驗(yàn)證確認(rèn)的結(jié)果能夠正確的條件藥品的研究與設(shè)計(jì)可被驗(yàn)證；無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的處方工藝(安全可靠真實(shí))、工藝流程系統(tǒng)(例如過濾、滅菌、清洗等關(guān)鍵工藝滿足無菌生產(chǎn)要求，并且具有重現(xiàn)性)、工藝設(shè)備系統(tǒng)(性能滿足工藝和無菌保證要求)、公用工程系統(tǒng)(圍繞無菌保證要求，減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置)等滿足驗(yàn)證確認(rèn)的前提條件(均一性與可重現(xiàn)性)和結(jié)果(工藝可實(shí)現(xiàn)并能有效控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn))要求；10PPT課件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得以控制的關(guān)鍵標(biāo)志10PPT課件二、關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制11PPT課件二、關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制11PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝稱量、配制、過濾工藝主要風(fēng)險(xiǎn)因原料活性粉末擴(kuò)散影響配制區(qū)域，造成不同產(chǎn)品的殘留物料傳到另一批物料中；配制罐、管道、過濾系統(tǒng)清洗滅菌不完整；過濾器生物負(fù)載非受控；工程控制措施設(shè)備的物理和/或產(chǎn)品隔離稱量室內(nèi)的空氣對相臨區(qū)域始終保持相對負(fù)壓狀態(tài)；在稱量臺的上方設(shè)置垂直單向氣流保護(hù)第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。12PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝稱量、配制、過濾工藝12PPT關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制室藥液配制室通常指液體制劑或原料藥精干包之前的液體配制用功能房間，應(yīng)盡量靠近灌裝室，其設(shè)置形式與工藝操作有關(guān)，例如小容量注射劑最終滅菌與否，配制室設(shè)計(jì)有很大區(qū)別；問題：D級的工序提高到C級是否可以？C級區(qū)域在無菌藥品生產(chǎn)中用于配制工藝，其風(fēng)險(xiǎn)主要為活性粉塵污染，將D級清洗工序提高為C級可減少一更衣室，但人員會擴(kuò)散粉塵。通常，無菌藥品的灌裝區(qū)域?yàn)榕渲剖以O(shè)置濾液接受室。最終滅菌方法生產(chǎn)注射劑，濾液接受在C級潔凈區(qū)域，灌裝在C+A級區(qū)域。非最終滅菌方法生產(chǎn)注射劑，濾液接受在B級無菌區(qū)域，灌裝在B+A無菌區(qū)域。配制罐罐口應(yīng)設(shè)置層流保護(hù)裝置。13PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制室13PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制系統(tǒng)、過濾裝置進(jìn)行在線清潔和滅菌，以最小化生產(chǎn)產(chǎn)品中的生物負(fù)荷和內(nèi)毒素含量。配制和管道的CIP設(shè)計(jì)殘留物或被清洗的污染物的性質(zhì)；使用的清洗化學(xué)物品：反應(yīng)性，有效性，與設(shè)備的相容性；清洗的機(jī)理:化學(xué)溶解或物理作用；用噴淋球還是噴霧器；采用自然排水還是空氣助動(dòng)排水；最后殘留物和干燥狀態(tài)14PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制系統(tǒng)、過濾裝置進(jìn)行在線清潔關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施貯罐排污采取空氣隔斷，排氣、排污管道分開設(shè)置，避免虹吸倒流而產(chǎn)生交叉污染；如圖：配制和清洗滅菌室具有局部排氣除濕功能，提高一定的換氣次數(shù)，以保證在SIP時(shí)的室內(nèi)相對溫濕度。15PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施15PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制除菌過濾工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)確定無菌產(chǎn)品類別：非最終滅菌無菌產(chǎn)品、殘存概率滅菌無菌產(chǎn)品、微生物生長高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品、滅菌前無法進(jìn)行除菌過濾的產(chǎn)品為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品；根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析和試驗(yàn)確定工藝條件配制條件(原材料微生物，溫度，設(shè)備等)；儲存的條件（溫度，是否能除菌過濾）、藥液支持微生物生長的情況（代表菌株試驗(yàn)）、滅菌工藝。16PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制除菌過濾工藝16PPT關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制過濾系統(tǒng)的設(shè)置方式控制灌裝藥液微生物限度應(yīng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間；并根據(jù)每一產(chǎn)品組份及規(guī)定的貯存方法來確定各自的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。n從配制至無菌過濾工藝的時(shí)間短，有效地控制產(chǎn)品過濾前微生物污染水平以及在過濾前繁殖代謝產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素的活微生物。同時(shí)濾液接受設(shè)置在B級無菌區(qū)域內(nèi)，使過濾后的物料不再經(jīng)過非無菌區(qū)而受到污染；17PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制過濾系統(tǒng)的設(shè)置方式控制灌裝關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝固定式配制系統(tǒng)SIP設(shè)計(jì)蒸汽分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)采用分段滅菌，讓同一流向的蒸汽穿過無菌界限；擁有有效的蒸汽分配系統(tǒng)，能控制蒸汽流速和壓力，保持預(yù)期的滅菌溫度和壓力，使被滅菌系統(tǒng)的等效滅菌時(shí)間Fo>12；在儲罐、管道和過濾器的最低點(diǎn)設(shè)置疏水裝置，能持續(xù)排出冷凝水，讓新鮮的飽和蒸汽來置換；蒸汽滅菌結(jié)束后的冷卻段，應(yīng)有隔斷空氣的裝置，防止虹吸。18PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝固定式配制系統(tǒng)SIP設(shè)計(jì)18P關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝移動(dòng)式配制系統(tǒng)的CIP的設(shè)計(jì)配液區(qū)設(shè)一臺地磅，配液時(shí)的加料，加水，過濾后的無菌藥液量都通過該地磅進(jìn)行稱量。除了與配液罐類似大小的無菌藥液儲罐，過濾后的藥液也可以進(jìn)入小型316L不銹鋼儲罐或玻璃儲罐；使用無菌軟管焊接器將無菌藥液儲罐與灌裝機(jī)的緩沖罐藥液管道無菌連接。配液罐和儲罐都采用封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)?？梢苿?dòng)罐可在一個(gè)集中的CIP站和SIP站進(jìn)行清洗和滅菌；中間品的取樣，無菌罐和管道的連接等都采取可驗(yàn)證的無菌焊接(無菌軟管焊接器)方法；移動(dòng)罐工藝可驗(yàn)證性設(shè)計(jì)的關(guān)鍵-連接采用無菌焊接19PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝移動(dòng)式配制系統(tǒng)的CIP的設(shè)計(jì)1關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器的選擇根據(jù)過濾對象、過濾介質(zhì)親水或疏水、過濾的不同工藝階段三大特性來選擇過濾器的孔徑、材質(zhì)、過濾器的形式和面積；濾膜的孔徑按過濾開始階段是最大的過濾容量而設(shè)計(jì)；濾膜的材質(zhì)與產(chǎn)品的相容性而設(shè)計(jì)；過濾產(chǎn)品的容量、微生物的最大生物負(fù)荷，過濾終端是最大的過濾截留率而設(shè)計(jì)；使得產(chǎn)品中或進(jìn)入產(chǎn)品的微生物濃度按照設(shè)計(jì)的要求降低，達(dá)到過濾后產(chǎn)品溶液的無菌性。20PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器的選擇20PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器影響因素產(chǎn)品配方、性狀、pH值、微生物負(fù)荷、密度確認(rèn)；過濾的批量、溫度范圍、壓差、流速、持續(xù)時(shí)間、過濾面積、過濾工藝的濾器組合形式；所需產(chǎn)品的容量生物負(fù)荷測試、過濾器析出物、過濾器兼容性；過濾器消毒或滅菌及更換的周期；過濾器完整性試驗(yàn)的方法、過濾器完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)、過濾前后的完整性試驗(yàn)；過濾器破損、泄漏、藥液無菌過濾失敗后的偏差。21PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器影響因素21PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾風(fēng)險(xiǎn)控制措施藥液的粘度、過濾壓力、過濾器型號之間有相關(guān)性。另外溫度對粘度有影響。如果出現(xiàn)異常，提示生產(chǎn)過程的某方面出現(xiàn)了問題。藥液除菌過濾器重復(fù)使用需要嚴(yán)格驗(yàn)證和管理。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)涵蓋交叉污染、功能失敗、重復(fù)使用導(dǎo)致的差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)等方面。除菌過濾前藥液生物負(fù)荷的測定為保證除菌過濾的安全性，即過濾器足以應(yīng)對挑戰(zhàn)試驗(yàn)中的生物負(fù)荷水平(此生物負(fù)荷水平已通過驗(yàn)證)22PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾風(fēng)險(xiǎn)控制措施22PPT關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾前藥液生物負(fù)荷的測定日常生產(chǎn)生物負(fù)荷不得超過驗(yàn)證時(shí)采用的限度標(biāo)準(zhǔn)；單一過濾器系統(tǒng)比較簡單、容易判斷。如2只獨(dú)立的過濾器串連（兩只過濾器合計(jì)滿足無菌保證要求），應(yīng)考慮到生物負(fù)荷的最差狀況與溶液在連接管路中停留的時(shí)間很長相關(guān)，任一只過濾器完整性測試失敗，產(chǎn)品批須報(bào)廢；再如為冗裕過濾，兩只串聯(lián)濾器第一只為截留藥液中細(xì)菌負(fù)載，第二只接近灌裝點(diǎn)，滿足無菌保證要求SAL>7,即截留率>107），因風(fēng)險(xiǎn)高原因，第二濾器完整性測試合格，產(chǎn)品即可放行。23PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾前藥液生物負(fù)荷的測定2關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝器皿清洗滅菌的風(fēng)險(xiǎn)人工清洗無法驗(yàn)證和“可重復(fù)”，“能被記錄”清洗方式來去除殘留雜質(zhì)；滅菌物料裝載、滅菌的條件、滅菌程序沒有確認(rèn)工程控制措施手工清洗后使用器具清洗機(jī)清洗，能夠得到可重現(xiàn)的和一致的結(jié)果；清洗可以自動(dòng)進(jìn)行以及在間斷時(shí)間或使用后立即進(jìn)行清洗過程，并被列入文件。所有器具在滅菌前，單向流下進(jìn)行呼吸材料包裝，對需要傳入A/B級使用器具必須進(jìn)行雙層包裝，封口。再進(jìn)入濕熱滅菌柜滅菌，B級區(qū)域取出使用；C級區(qū)域使用器具(如獨(dú)立HVAC控制稱量配制系統(tǒng))按風(fēng)險(xiǎn)等級類似B級器具處理方式保護(hù)傳送。24PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝器皿清洗滅菌的風(fēng)險(xiǎn)24PP關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝濕熱滅菌工藝設(shè)計(jì)(續(xù))器具存放室內(nèi)設(shè)置局部排風(fēng)除濕系統(tǒng)，以保存室內(nèi)的相對濕度。同時(shí)，排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置防止空氣倒灌裝置；滅菌設(shè)備應(yīng)保證系統(tǒng)內(nèi)滅菌壓力的形成和保持；設(shè)備腔體可完全排水，排水應(yīng)以漏斗開啟通大氣的形式與下水道連接（空氣隔斷）；25PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝濕熱滅菌工藝設(shè)計(jì)(續(xù))25關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝滅菌物料裝載的確認(rèn)疏密程度多孔類：濾器、膠塞、軟管、工作服.硬物：清潔設(shè)備、機(jī)器配件滅菌的條件確認(rèn)滅菌前物品的生物負(fù)荷的數(shù)量是否符合滅菌能力，滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性（產(chǎn)品的安全耐受值）;常規(guī)滅菌過程中，每種裝載容器每種裝載方式、裝載物放置位置、裝載物品種和數(shù)量須與驗(yàn)證一樣；滅菌程序驗(yàn)證溫度分布熱穿透微生物挑戰(zhàn)研究腔體泄漏試驗(yàn)、空氣過濾器完整性26PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝滅菌物料裝載的確認(rèn)26PP關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝無菌灌裝工藝小容量注射劑在A級層流保護(hù)下灌裝封口，凍干瓶在A級下灌裝、半加膠塞；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工器具、膠塞清洗滅菌后轉(zhuǎn)移、操作干擾暴露表面；灌裝機(jī)運(yùn)行部穩(wěn)定，中途維修人員干預(yù)導(dǎo)致污染；灌裝泵及零部件拆裝過程人員干擾污染無菌表面；灌裝過程中人員干預(yù)影響高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境；凍干機(jī)中間制品的出入暴露污染；27PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝無菌灌裝工藝27PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝風(fēng)險(xiǎn)控制工程措施選用穩(wěn)定的設(shè)備或使用高速設(shè)備降速使用提高穩(wěn)定性，避免或減少無菌操作過程維修人員干預(yù)對產(chǎn)品污染。使用屏障或隔離技術(shù)，限制關(guān)鍵操作區(qū)域人員的進(jìn)出，使控制區(qū)域內(nèi)的人流、物料移動(dòng)頻率最少；選擇能夠有效控制人員的活動(dòng)對半加塞制品污染的進(jìn)出料方式移動(dòng)罐方式生產(chǎn)，滅菌后用無菌軟管焊接器將無菌藥液儲罐與灌裝機(jī)的緩沖罐藥液管道無菌連接。灌裝機(jī)藥液接觸部分在線清洗(CIP)、在線滅菌(SIP)，減少灌裝泵及零部件拆裝過程人員干擾。28PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝風(fēng)險(xiǎn)控制工程措施28PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝灌裝的環(huán)境保護(hù)灌裝等直接接觸藥品的裸露部位的A級空氣保護(hù)幾個(gè)有趣的數(shù)字A級區(qū)微生物限度：﹤1CFU/m31CFU/m3=1CFU/106cm3；如果某個(gè)容器吸進(jìn)了1厘米3空氣，污染概率為一百萬分之一；A級區(qū)的要求與滅菌10-6無菌保證處同一水平B級區(qū)微生物指標(biāo)：﹤10CFU/m3如果某個(gè)容器吸進(jìn)了1厘米3空氣，微生物污染概率為十萬分之一(10-5);這當(dāng)然比0.1%（95%可信度）要嚴(yán)格得多。29PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝灌裝的環(huán)境保護(hù)29PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝半成品轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)一些手動(dòng)或機(jī)械的操作在無菌操作過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染；凍干劑灌裝后半成品因膠塞呈開口狀態(tài)，由操作人員轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)干燥箱中途導(dǎo)致污染；干燥完畢尚未軋蓋密封的半成品，再由操作人員轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)過程中導(dǎo)致污染；工程控制措施將操作者和高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域隔離開來，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性；將操作者和產(chǎn)品隔離開來，避免人對無菌產(chǎn)品造成污染，并能更好地保護(hù)操作人員；減少無菌區(qū)的人的數(shù)量來提高制造效率30PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝半成品轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)30PP關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝凍干產(chǎn)品灌裝后半加膠塞瓶轉(zhuǎn)移工藝凍干瓶半加膠塞；凍干瓶在A級下轉(zhuǎn)運(yùn)至凍干機(jī)灌裝箱內(nèi)；干燥完畢壓塞后半成品移出至軋蓋室。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)凍干劑灌裝后半成品因膠塞呈開口狀態(tài)，由操作人員轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)干燥箱中途導(dǎo)致污染；干燥完畢尚未軋蓋密封的半成品，再由操作人員轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)過程中導(dǎo)致污染。風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)概率高，會出現(xiàn)；風(fēng)險(xiǎn)影響高，微生物污染影響，導(dǎo)致產(chǎn)品無菌不合格；風(fēng)險(xiǎn)檢出的可能性差，無菌檢查局限性大且不能很快有結(jié)果。31PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝凍干產(chǎn)品灌裝后半加膠塞瓶關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施盡量減少人員操作干擾，絕對避免人員接觸制品開口部位；將操作者和高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域隔離開來，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性；將操作者和產(chǎn)品隔離開來，避免人對無菌產(chǎn)品造成污染，并能更好地保護(hù)操作人員；減少無菌區(qū)的人的數(shù)量來提高制造效率改進(jìn)凍干機(jī)進(jìn)出料的方式原則上應(yīng)選擇能夠有效控制人員的活動(dòng)對半加塞制品的污染的進(jìn)出料方式。32PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施32PPT課關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝改良的人工裝盤＋層流周轉(zhuǎn)小車運(yùn)輸；工藝操作：從灌裝線取料到周轉(zhuǎn)小車再從周轉(zhuǎn)小車取料裝至凍干機(jī)；從凍干機(jī)取料到周轉(zhuǎn)小車再從周轉(zhuǎn)小車取料卸至軋蓋機(jī)。無菌保護(hù)考慮：周轉(zhuǎn)小車載料臺上面設(shè)計(jì)有FFU以保證物料在運(yùn)輸?shù)倪^程中處在百級層流保護(hù)狀態(tài)。33PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝改良的人工裝盤＋層流周轉(zhuǎn)關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝凍干機(jī)半成品進(jìn)卸料方式二：自動(dòng)裝載進(jìn)、卸料固定式半成品保護(hù)轉(zhuǎn)移方法（RowbyRow）逐排進(jìn)出料適合于1臺或最多2臺凍干機(jī)不適合于2ml高速西林瓶的自動(dòng)進(jìn)出料單邊進(jìn)出料凍干機(jī)大門通常位于機(jī)械室34PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝凍干機(jī)半成品進(jìn)卸料方式二關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-原料液轉(zhuǎn)移工藝原料藥藥液分裝與凍干后半成品轉(zhuǎn)移程序在A級層流小車保護(hù)下凍干盤，穿越B級區(qū)域在A級層流下，根據(jù)裝料速度，凍干盤放入半自動(dòng)進(jìn)出料小車上；從器具暫存室已滅菌加料槍、物料管道，在100級層流下打開內(nèi)包裝，連接自動(dòng)定量灌裝車和輸送泵；操作人員將半自動(dòng)進(jìn)出料小車AGV運(yùn)行至適當(dāng)位置，人工裝載好空盤子，AGV進(jìn)出料小車準(zhǔn)確運(yùn)行至凍干機(jī)門前，從凍干機(jī)的最上層板層分裝，每次裝載8個(gè)盤；開啟載料臺對接系統(tǒng)和載料臺升降系統(tǒng)，使AGV-載料臺平面與凍干機(jī)板層完美對接；將定量灌裝車移動(dòng)到AGV進(jìn)出料小車旁，將定量灌裝車上的兩個(gè)加料軟管用快開接頭和小車上的兩個(gè)加料槍分別連接；啟動(dòng)輸送泵，從灌裝小車取出藥液后，根據(jù)工藝要求調(diào)節(jié)凍干的每盤的裝量；35PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-原料液轉(zhuǎn)移工藝原料藥藥液分裝與凍干后半關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-原料液轉(zhuǎn)移工藝開啟定量灌裝車的蠕動(dòng)泵進(jìn)行一次兩個(gè)盤子的加料，加好料后載料臺推進(jìn)系統(tǒng)將加好料的兩個(gè)盤子移至凍干機(jī)擱板上，接著以同樣的方式下兩個(gè)盤子的加料，如此方式直至將8個(gè)盤子裝好料且送至凍干機(jī)擱板上，同樣完成其它板層的裝料工作；進(jìn)料完畢后，插好板層和制品溫度探頭，關(guān)閉干燥箱門，按規(guī)定的設(shè)計(jì)凍干曲線進(jìn)行凍結(jié)干燥過程；凍干過程結(jié)束，開啟干燥箱門，AGV進(jìn)出料小車的載料臺與凍干機(jī)板層的最低層擱板對接，通過AGV進(jìn)出料小車的出盤裝置，從下到上依次將干燥半成品從凍干機(jī)干燥箱內(nèi)取出;卸料后的空盤子還通過AGV進(jìn)出料小車再裝入凍干機(jī)的板層上；同樣完成其它板層的卸料工作。在單向流的保護(hù)下，操作人員用真空吸料槍直接在盤子上完成吸料工作，真空吸出的通過真空輸送系統(tǒng)到粉碎工序。36PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-原料液轉(zhuǎn)移工藝開啟定量灌裝車的蠕動(dòng)泵進(jìn)關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-原料液轉(zhuǎn)移工藝凍干制品經(jīng)一定粒徑的粉碎后，再通過真空輸送系統(tǒng)到混粉筒，混粉筒的粉體經(jīng)一定時(shí)間的混合后，單向流下，通過粉體輸送機(jī)分裝稱重到清洗滅菌包裝容器中；內(nèi)包裝封口后，送到軋蓋間進(jìn)行外包裝的軋蓋；真空輸送系統(tǒng)、粉碎機(jī)、混粉筒、粉體輸送機(jī)操作前必須進(jìn)行清洗滅菌或CIP、SIP，使符合無菌藥品生產(chǎn)要求。37PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-原料液轉(zhuǎn)移工藝凍干制品經(jīng)一定粒徑的粉碎關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-小結(jié)為了將操作人員和中間核心制造區(qū)域隔離開來，最大程度地消除人的因素存在的不確定，主要的措施：使用在線清洗和自動(dòng)清洗及在線滅菌技術(shù)；采用封閉儲罐和管道系統(tǒng)設(shè)計(jì)；串聯(lián)方式進(jìn)行的最終藥液的除菌過濾；使用隔離系統(tǒng)(RABS、Isolator)將操作人員和灌裝系統(tǒng)隔離開來；減少無菌區(qū)的人的數(shù)量，提高制造效率。軋蓋采用雙重保險(xiǎn)，既有膠塞檢查，又有A級區(qū)或A級送風(fēng)保護(hù)。38PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-小結(jié)為了將操作人員和中間核心制造區(qū)域隔無菌藥品生產(chǎn)工藝

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制措施39PPT課件無菌藥品生產(chǎn)工藝

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制措施1PPT課件一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的概念40PPT課件一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的概念2PPT課件無菌產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)和控制風(fēng)險(xiǎn)的總綱：附錄1第三條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。41PPT課件無菌產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)和控制風(fēng)險(xiǎn)的總綱：3PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的原則須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染;嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行;42PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的原則4PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的方法把具體問題視作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別、分析、評估、提出解決方案－控制風(fēng)險(xiǎn)，解決問題。使非潔凈、潔凈和無菌操作的操作有效隔離；最大限度地消除人員的影響；去除產(chǎn)品潛在污染源，防止交叉污染。43PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的方法5PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的目標(biāo)藥品的研究與設(shè)計(jì)可被驗(yàn)證/確認(rèn)；均一性與可重現(xiàn)性工藝可實(shí)現(xiàn)并能有效控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)從而確保最終產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量及安全44PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的目標(biāo)6PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的范圍關(guān)鍵工藝設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制稱量、配制區(qū)域；內(nèi)包材、輔助處理區(qū)域；無菌核心區(qū)域；環(huán)境的消毒工藝；環(huán)境的懸浮粒子。平面設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工程控制不同工藝區(qū)域環(huán)境的劃分和需求；不同環(huán)境區(qū)域聯(lián)系方法人流、物流的氣鎖；不同環(huán)境區(qū)域間的物料轉(zhuǎn)移方法；不同環(huán)境區(qū)域間的人流進(jìn)出方法。45PPT課件風(fēng)險(xiǎn)控制的范圍7PPT課件注射劑生產(chǎn)無菌保證的控制點(diǎn)人員的污染：進(jìn)入無菌分裝區(qū)域的人員數(shù)量;操作習(xí)慣應(yīng)以減少對潔凈區(qū)氣流的影響；嚴(yán)格的更衣程序；無菌服和人手的微生物監(jiān)測。物料的轉(zhuǎn)移儲存于密封容器中傳遞;單向流保持下傳遞。環(huán)境的潔凈要求一定的換氣次數(shù)和風(fēng)速；動(dòng)態(tài)的粒子數(shù)和微生物監(jiān)測。46PPT課件注射劑生產(chǎn)無菌保證的控制點(diǎn)8PPT課件無菌藥品生產(chǎn)工藝的特殊要求操作人員潔凈工作服＋滅菌；原料及內(nèi)包裝材料除菌、滅菌、去熱原；工藝用水、氮?dú)?、壓縮空氣除菌過濾；生產(chǎn)設(shè)備在線或離線清洗和滅菌；清潔工具清潔滅菌或消毒；消毒劑除菌過濾；47PPT課件無菌藥品生產(chǎn)工藝的特殊要求9PPT課件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得以控制的關(guān)鍵標(biāo)志驗(yàn)證確認(rèn)的結(jié)果正確驗(yàn)證確認(rèn)的結(jié)果能夠正確的條件藥品的研究與設(shè)計(jì)可被驗(yàn)證；無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的處方工藝(安全可靠真實(shí))、工藝流程系統(tǒng)(例如過濾、滅菌、清洗等關(guān)鍵工藝滿足無菌生產(chǎn)要求，并且具有重現(xiàn)性)、工藝設(shè)備系統(tǒng)(性能滿足工藝和無菌保證要求)、公用工程系統(tǒng)(圍繞無菌保證要求，減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置)等滿足驗(yàn)證確認(rèn)的前提條件(均一性與可重現(xiàn)性)和結(jié)果(工藝可實(shí)現(xiàn)并能有效控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn))要求；48PPT課件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得以控制的關(guān)鍵標(biāo)志10PPT課件二、關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制49PPT課件二、關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制11PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝稱量、配制、過濾工藝主要風(fēng)險(xiǎn)因原料活性粉末擴(kuò)散影響配制區(qū)域，造成不同產(chǎn)品的殘留物料傳到另一批物料中；配制罐、管道、過濾系統(tǒng)清洗滅菌不完整；過濾器生物負(fù)載非受控；工程控制措施設(shè)備的物理和/或產(chǎn)品隔離稱量室內(nèi)的空氣對相臨區(qū)域始終保持相對負(fù)壓狀態(tài)；在稱量臺的上方設(shè)置垂直單向氣流保護(hù)第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。50PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝稱量、配制、過濾工藝12PPT關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制室藥液配制室通常指液體制劑或原料藥精干包之前的液體配制用功能房間，應(yīng)盡量靠近灌裝室，其設(shè)置形式與工藝操作有關(guān)，例如小容量注射劑最終滅菌與否，配制室設(shè)計(jì)有很大區(qū)別；問題：D級的工序提高到C級是否可以？C級區(qū)域在無菌藥品生產(chǎn)中用于配制工藝，其風(fēng)險(xiǎn)主要為活性粉塵污染，將D級清洗工序提高為C級可減少一更衣室，但人員會擴(kuò)散粉塵。通常，無菌藥品的灌裝區(qū)域?yàn)榕渲剖以O(shè)置濾液接受室。最終滅菌方法生產(chǎn)注射劑，濾液接受在C級潔凈區(qū)域，灌裝在C+A級區(qū)域。非最終滅菌方法生產(chǎn)注射劑，濾液接受在B級無菌區(qū)域，灌裝在B+A無菌區(qū)域。配制罐罐口應(yīng)設(shè)置層流保護(hù)裝置。51PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制室13PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制系統(tǒng)、過濾裝置進(jìn)行在線清潔和滅菌，以最小化生產(chǎn)產(chǎn)品中的生物負(fù)荷和內(nèi)毒素含量。配制和管道的CIP設(shè)計(jì)殘留物或被清洗的污染物的性質(zhì)；使用的清洗化學(xué)物品：反應(yīng)性，有效性，與設(shè)備的相容性；清洗的機(jī)理:化學(xué)溶解或物理作用；用噴淋球還是噴霧器；采用自然排水還是空氣助動(dòng)排水；最后殘留物和干燥狀態(tài)52PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制系統(tǒng)、過濾裝置進(jìn)行在線清潔關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施貯罐排污采取空氣隔斷，排氣、排污管道分開設(shè)置，避免虹吸倒流而產(chǎn)生交叉污染；如圖：配制和清洗滅菌室具有局部排氣除濕功能，提高一定的換氣次數(shù)，以保證在SIP時(shí)的室內(nèi)相對溫濕度。53PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施15PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制除菌過濾工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)確定無菌產(chǎn)品類別：非最終滅菌無菌產(chǎn)品、殘存概率滅菌無菌產(chǎn)品、微生物生長高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品、滅菌前無法進(jìn)行除菌過濾的產(chǎn)品為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品；根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析和試驗(yàn)確定工藝條件配制條件(原材料微生物，溫度，設(shè)備等)；儲存的條件（溫度，是否能除菌過濾）、藥液支持微生物生長的情況（代表菌株試驗(yàn)）、滅菌工藝。54PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝藥液配制除菌過濾工藝16PPT關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制過濾系統(tǒng)的設(shè)置方式控制灌裝藥液微生物限度應(yīng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間；并根據(jù)每一產(chǎn)品組份及規(guī)定的貯存方法來確定各自的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。n從配制至無菌過濾工藝的時(shí)間短，有效地控制產(chǎn)品過濾前微生物污染水平以及在過濾前繁殖代謝產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素的活微生物。同時(shí)濾液接受設(shè)置在B級無菌區(qū)域內(nèi)，使過濾后的物料不再經(jīng)過非無菌區(qū)而受到污染；55PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝配制過濾系統(tǒng)的設(shè)置方式控制灌裝關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝固定式配制系統(tǒng)SIP設(shè)計(jì)蒸汽分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)采用分段滅菌，讓同一流向的蒸汽穿過無菌界限；擁有有效的蒸汽分配系統(tǒng)，能控制蒸汽流速和壓力，保持預(yù)期的滅菌溫度和壓力，使被滅菌系統(tǒng)的等效滅菌時(shí)間Fo>12；在儲罐、管道和過濾器的最低點(diǎn)設(shè)置疏水裝置，能持續(xù)排出冷凝水，讓新鮮的飽和蒸汽來置換；蒸汽滅菌結(jié)束后的冷卻段，應(yīng)有隔斷空氣的裝置，防止虹吸。56PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝固定式配制系統(tǒng)SIP設(shè)計(jì)18P關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝移動(dòng)式配制系統(tǒng)的CIP的設(shè)計(jì)配液區(qū)設(shè)一臺地磅，配液時(shí)的加料，加水，過濾后的無菌藥液量都通過該地磅進(jìn)行稱量。除了與配液罐類似大小的無菌藥液儲罐，過濾后的藥液也可以進(jìn)入小型316L不銹鋼儲罐或玻璃儲罐；使用無菌軟管焊接器將無菌藥液儲罐與灌裝機(jī)的緩沖罐藥液管道無菌連接。配液罐和儲罐都采用封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)?？梢苿?dòng)罐可在一個(gè)集中的CIP站和SIP站進(jìn)行清洗和滅菌；中間品的取樣，無菌罐和管道的連接等都采取可驗(yàn)證的無菌焊接(無菌軟管焊接器)方法；移動(dòng)罐工藝可驗(yàn)證性設(shè)計(jì)的關(guān)鍵-連接采用無菌焊接57PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝移動(dòng)式配制系統(tǒng)的CIP的設(shè)計(jì)1關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器的選擇根據(jù)過濾對象、過濾介質(zhì)親水或疏水、過濾的不同工藝階段三大特性來選擇過濾器的孔徑、材質(zhì)、過濾器的形式和面積；濾膜的孔徑按過濾開始階段是最大的過濾容量而設(shè)計(jì)；濾膜的材質(zhì)與產(chǎn)品的相容性而設(shè)計(jì)；過濾產(chǎn)品的容量、微生物的最大生物負(fù)荷，過濾終端是最大的過濾截留率而設(shè)計(jì)；使得產(chǎn)品中或進(jìn)入產(chǎn)品的微生物濃度按照設(shè)計(jì)的要求降低，達(dá)到過濾后產(chǎn)品溶液的無菌性。58PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器的選擇20PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器影響因素產(chǎn)品配方、性狀、pH值、微生物負(fù)荷、密度確認(rèn)；過濾的批量、溫度范圍、壓差、流速、持續(xù)時(shí)間、過濾面積、過濾工藝的濾器組合形式；所需產(chǎn)品的容量生物負(fù)荷測試、過濾器析出物、過濾器兼容性；過濾器消毒或滅菌及更換的周期；過濾器完整性試驗(yàn)的方法、過濾器完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)、過濾前后的完整性試驗(yàn)；過濾器破損、泄漏、藥液無菌過濾失敗后的偏差。59PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝過濾器影響因素21PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾風(fēng)險(xiǎn)控制措施藥液的粘度、過濾壓力、過濾器型號之間有相關(guān)性。另外溫度對粘度有影響。如果出現(xiàn)異常，提示生產(chǎn)過程的某方面出現(xiàn)了問題。藥液除菌過濾器重復(fù)使用需要嚴(yán)格驗(yàn)證和管理。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)涵蓋交叉污染、功能失敗、重復(fù)使用導(dǎo)致的差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)等方面。除菌過濾前藥液生物負(fù)荷的測定為保證除菌過濾的安全性，即過濾器足以應(yīng)對挑戰(zhàn)試驗(yàn)中的生物負(fù)荷水平(此生物負(fù)荷水平已通過驗(yàn)證)60PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾風(fēng)險(xiǎn)控制措施22PPT關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾前藥液生物負(fù)荷的測定日常生產(chǎn)生物負(fù)荷不得超過驗(yàn)證時(shí)采用的限度標(biāo)準(zhǔn)；單一過濾器系統(tǒng)比較簡單、容易判斷。如2只獨(dú)立的過濾器串連（兩只過濾器合計(jì)滿足無菌保證要求），應(yīng)考慮到生物負(fù)荷的最差狀況與溶液在連接管路中停留的時(shí)間很長相關(guān)，任一只過濾器完整性測試失敗，產(chǎn)品批須報(bào)廢；再如為冗裕過濾，兩只串聯(lián)濾器第一只為截留藥液中細(xì)菌負(fù)載，第二只接近灌裝點(diǎn)，滿足無菌保證要求SAL>7,即截留率>107），因風(fēng)險(xiǎn)高原因，第二濾器完整性測試合格，產(chǎn)品即可放行。61PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-配制工藝除菌過濾前藥液生物負(fù)荷的測定2關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝器皿清洗滅菌的風(fēng)險(xiǎn)人工清洗無法驗(yàn)證和“可重復(fù)”，“能被記錄”清洗方式來去除殘留雜質(zhì)；滅菌物料裝載、滅菌的條件、滅菌程序沒有確認(rèn)工程控制措施手工清洗后使用器具清洗機(jī)清洗，能夠得到可重現(xiàn)的和一致的結(jié)果；清洗可以自動(dòng)進(jìn)行以及在間斷時(shí)間或使用后立即進(jìn)行清洗過程，并被列入文件。所有器具在滅菌前，單向流下進(jìn)行呼吸材料包裝，對需要傳入A/B級使用器具必須進(jìn)行雙層包裝，封口。再進(jìn)入濕熱滅菌柜滅菌，B級區(qū)域取出使用；C級區(qū)域使用器具(如獨(dú)立HVAC控制稱量配制系統(tǒng))按風(fēng)險(xiǎn)等級類似B級器具處理方式保護(hù)傳送。62PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝器皿清洗滅菌的風(fēng)險(xiǎn)24PP關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝濕熱滅菌工藝設(shè)計(jì)(續(xù))器具存放室內(nèi)設(shè)置局部排風(fēng)除濕系統(tǒng)，以保存室內(nèi)的相對濕度。同時(shí)，排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置防止空氣倒灌裝置；滅菌設(shè)備應(yīng)保證系統(tǒng)內(nèi)滅菌壓力的形成和保持；設(shè)備腔體可完全排水，排水應(yīng)以漏斗開啟通大氣的形式與下水道連接（空氣隔斷）；63PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝濕熱滅菌工藝設(shè)計(jì)(續(xù))25關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝滅菌物料裝載的確認(rèn)疏密程度多孔類：濾器、膠塞、軟管、工作服.硬物：清潔設(shè)備、機(jī)器配件滅菌的條件確認(rèn)滅菌前物品的生物負(fù)荷的數(shù)量是否符合滅菌能力，滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性（產(chǎn)品的安全耐受值）;常規(guī)滅菌過程中，每種裝載容器每種裝載方式、裝載物放置位置、裝載物品種和數(shù)量須與驗(yàn)證一樣；滅菌程序驗(yàn)證溫度分布熱穿透微生物挑戰(zhàn)研究腔體泄漏試驗(yàn)、空氣過濾器完整性64PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-器具處理工藝滅菌物料裝載的確認(rèn)26PP關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝無菌灌裝工藝小容量注射劑在A級層流保護(hù)下灌裝封口，凍干瓶在A級下灌裝、半加膠塞；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工器具、膠塞清洗滅菌后轉(zhuǎn)移、操作干擾暴露表面；灌裝機(jī)運(yùn)行部穩(wěn)定，中途維修人員干預(yù)導(dǎo)致污染；灌裝泵及零部件拆裝過程人員干擾污染無菌表面；灌裝過程中人員干預(yù)影響高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境；凍干機(jī)中間制品的出入暴露污染；65PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝無菌灌裝工藝27PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝風(fēng)險(xiǎn)控制工程措施選用穩(wěn)定的設(shè)備或使用高速設(shè)備降速使用提高穩(wěn)定性，避免或減少無菌操作過程維修人員干預(yù)對產(chǎn)品污染。使用屏障或隔離技術(shù)，限制關(guān)鍵操作區(qū)域人員的進(jìn)出，使控制區(qū)域內(nèi)的人流、物料移動(dòng)頻率最少；選擇能夠有效控制人員的活動(dòng)對半加塞制品污染的進(jìn)出料方式移動(dòng)罐方式生產(chǎn)，滅菌后用無菌軟管焊接器將無菌藥液儲罐與灌裝機(jī)的緩沖罐藥液管道無菌連接。灌裝機(jī)藥液接觸部分在線清洗(CIP)、在線滅菌(SIP)，減少灌裝泵及零部件拆裝過程人員干擾。66PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝風(fēng)險(xiǎn)控制工程措施28PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝灌裝的環(huán)境保護(hù)灌裝等直接接觸藥品的裸露部位的A級空氣保護(hù)幾個(gè)有趣的數(shù)字A級區(qū)微生物限度：﹤1CFU/m31CFU/m3=1CFU/106cm3；如果某個(gè)容器吸進(jìn)了1厘米3空氣，污染概率為一百萬分之一；A級區(qū)的要求與滅菌10-6無菌保證處同一水平B級區(qū)微生物指標(biāo)：﹤10CFU/m3如果某個(gè)容器吸進(jìn)了1厘米3空氣，微生物污染概率為十萬分之一(10-5);這當(dāng)然比0.1%（95%可信度）要嚴(yán)格得多。67PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-灌裝工藝灌裝的環(huán)境保護(hù)29PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝半成品轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)一些手動(dòng)或機(jī)械的操作在無菌操作過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染；凍干劑灌裝后半成品因膠塞呈開口狀態(tài)，由操作人員轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)干燥箱中途導(dǎo)致污染；干燥完畢尚未軋蓋密封的半成品，再由操作人員轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)過程中導(dǎo)致污染；工程控制措施將操作者和高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域隔離開來，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性；將操作者和產(chǎn)品隔離開來，避免人對無菌產(chǎn)品造成污染，并能更好地保護(hù)操作人員；減少無菌區(qū)的人的數(shù)量來提高制造效率68PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝半成品轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)30PP關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝凍干產(chǎn)品灌裝后半加膠塞瓶轉(zhuǎn)移工藝凍干瓶半加膠塞；凍干瓶在A級下轉(zhuǎn)運(yùn)至凍干機(jī)灌裝箱內(nèi)；干燥完畢壓塞后半成品移出至軋蓋室。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)凍干劑灌裝后半成品因膠塞呈開口狀態(tài)，由操作人員轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)干燥箱中途導(dǎo)致污染；干燥完畢尚未軋蓋密封的半成品，再由操作人員轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)過程中導(dǎo)致污染。風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)概率高，會出現(xiàn)；風(fēng)險(xiǎn)影響高，微生物污染影響，導(dǎo)致產(chǎn)品無菌不合格；風(fēng)險(xiǎn)檢出的可能性差，無菌檢查局限性大且不能很快有結(jié)果。69PPT課件關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝凍干產(chǎn)品灌裝后半加膠塞瓶關(guān)鍵工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制-半成品轉(zhuǎn)移工藝風(fēng)險(xiǎn)控制措施盡量減少人員操作干擾，絕對避免人員接觸制品開口部位；將操作者和高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域隔離開來，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性；將操作者和產(chǎn)品隔離開來，避免人對無菌產(chǎn)品造成污染，并能更好地保護(hù)操作人員；減少無菌區(qū)的人的數(shù)量來提高制造效率改進(jìn)凍干機(jī)進(jìn)出料的方式原則上應(yīng)選擇能夠有效控制人員