南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院：阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展課件

阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展

阿片類藥物可分為促效藥和促效——拮抗藥。前者的代表是嗎啡。后者對某一型受體的作用為促效藥，而對另一型受體的作用則是競爭性拮抗藥或者弱性、部分性促效藥。阿片類促效藥（1）1、天然阿片生物堿:嗎啡、可待因、阿片生物堿混合物(鴉片全堿；Pantopon)類似藥:氫可酮hydrocodone氫嗎啡酮hydrormprphone羥可酮oxycodone羥嗎啡酮oxymorphone阿片促效-拮抗藥

嗎啡南衍化物布托啡諾butorphanol菲(phenanthrene)衍化物納布啡nalbuphine本嗎啡酮(benzomorphan)衍化物噴他佐辛pentazocine去甲地巴因(oripavine)衍化物丁丙諾啡buprenorphine

阿片類藥物的常用等效劑量單位(mg) 肌內(nèi)和皮下 口服硫酸嗎啡 10 20-30硫酸可待因 200嘜啶 75-100 300鹽酸美沙酮 10 20鹽酸丁丙諾啡 0.3-0.4鹽酸納布啡 10乳酸(鹽酸)噴他佐辛 50-60 180臨床應(yīng)用（1）1、急性疼痛，中度到重度，全身應(yīng)用時能改變對于疼痛的心理反應(yīng)以及對疼痛的感知。對嚴(yán)重急性疼痛(創(chuàng)傷，燒傷、手術(shù))的短期治療有效，此時應(yīng)足量用藥，在疼痛復(fù)發(fā)前追加藥物。2、慢性疼痛，輕中度應(yīng)先用解熱鎮(zhèn)痛藥，如果無效可以合用阿片類。非腫瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片類，但如果其他藥物和方法都無效，則可以應(yīng)用，甚至長期應(yīng)用。臨床應(yīng)用（2）3、神經(jīng)病變性疼痛，可在壓迫、手術(shù)、病毒感染(皰疹)或腫瘤所引起的感覺神經(jīng)損傷后發(fā)生。疼痛的性質(zhì)是灼痛和刺痛，這種疼痛對阿片類很少有反應(yīng)。4、腫瘤疼痛，在三階梯方案中弱阿片藥在第二階梯中應(yīng)用，強(qiáng)阿片藥在第三階梯中應(yīng)用。耐藥和藥物依賴（1）阿片類藥物長期使用后可產(chǎn)生耐藥性，因此當(dāng)病人需要增加藥量時，應(yīng)判斷是病情進(jìn)展還是耐藥。絕大多數(shù)病人用阿片類鎮(zhèn)痛后，可以毫無困難地停藥。大劑量用藥后的減量方法，每日減少前一日用量的1/4。當(dāng)劑量減少到10mg時(嗎啡等效劑量)保持此劑量2天，即可停藥。鞘內(nèi)和硬膜外阿片類藥鎮(zhèn)痛（1）鞘內(nèi)和硬膜外應(yīng)用阿片類藥可產(chǎn)生較長時間的鎮(zhèn)痛，而硬膜外方法用得最多。最常用的阿片類是無防腐劑的嗎啡注射液。不同阿片類藥物在起效時間、擴(kuò)散節(jié)段和持續(xù)時間上是不同的。大多數(shù)親脂性阿片類藥的作用開始時間快、而擴(kuò)散和持續(xù)時間則隨其親水性的增加而增加。

嘜啶人工合成藥，又稱哌替丁、杜冷丁。與嗎啡相似，但無鎮(zhèn)咳作用，也很少引起便秘，適于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛。長期使用嘜啶時，可有大量活性代射產(chǎn)物去甲嘜啶蓄積，后者是強(qiáng)力中樞神經(jīng)興奮劑，可引起顫搐、震顫、痛性多灶性肌陣攣以及癲癇大發(fā)作。納洛酮可以促使這種發(fā)作。如有先兆，應(yīng)停藥，改用其他阿片類，可給安定拮抗。鹽酸美沙酮又譯美散痛。其藥理作用性質(zhì)與嗎啡相似，但口服與注射同樣有效。能夠防止或緩解嗎啡樣藥物引起的戒斷癥狀。本身的戒斷癥狀較輕、易于治療?？捎糜谛g(shù)后和腫瘤疼痛。乳酸噴他佐辛鎮(zhèn)痛新是第一個有市售的促效-拮抗藥。它是κ和σ受體促效劑，對μ受體有弱拮抗作用。可用于中度疼痛和產(chǎn)科鎮(zhèn)痛。毒性作用是發(fā)音困難，妄想和幻覺。

鹽酸納布啡納布啡在化學(xué)上與羥嗎啡酮及納洛酮有關(guān)。它兼有促效藥和拮抗藥的性質(zhì)。非胃腸道用納布啡的鎮(zhèn)痛效能大約是嗎啡的0.5-0.9，比噴他佐辛強(qiáng)3-4倍。它的拮抗效能約比噴他佐辛強(qiáng)10倍。鎮(zhèn)痛作用有高限，即使靜脈用藥超過0.4mg/kg，也不增加效果。靜注2分鐘起效，肌注或皮下注射則為15分鐘。作用持續(xù)3-6小時。 可用于中重度疼痛，術(shù)后和腫瘤疼痛時，可經(jīng)硬膜外給藥，其效果大約也是嗎啡的0.5-0.9。納布啡的不良反應(yīng)和嗎啡相似，最常見的反應(yīng)是鎮(zhèn)靜。在美國該藥未歸入控制使用條例中，它引起濫用傾向較小。

芬太尼FentanylCitrate[Sublimaze]鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的50-100倍，時間是嗎啡的1/3。其脂溶性大，從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外再分布。芬太尼所需的劑量隨年齡而減少，可能與中樞神經(jīng)的敏感性增高有關(guān)，或者可能是芬太尼的分布容積減少而使其初始血濃度增高。不良反應(yīng)主要是骨骼肌張力增加，呼吸抑制和心博緩。Durogesic是一種芬太尼經(jīng)皮敷貼劑，由4層結(jié)構(gòu)組成，設(shè)計的要求能持續(xù)釋放芬太尼進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)72h。其背層是保護(hù)層可防止芬太尼外漏；該層下方貯存芬太尼凝膠可供3d使用；期內(nèi)層由特殊的膜組成，能控制釋放芬太尼，以決定芬太尼經(jīng)皮的速度；最內(nèi)層為敷貼層，由醫(yī)用矽制成，可使Durogesic牢固地敷貼于皮膚上，并能經(jīng)皮給首次量芬太尼。Durogesic含芬太尼，其經(jīng)皮進(jìn)入人血循環(huán)的途徑，即芬太尼透過皮膚角質(zhì)層、表皮，而彌散至真皮，最后進(jìn)入血循環(huán)。按芬太尼釋放的速率，Durogesic可分為4種規(guī)格，即25、50、75和100μg/h。但釋放速率不穩(wěn)定。臨床藥理學(xué)泰勒寧是具有中樞神經(jīng)止痛作用的羥考酮和周圍神經(jīng)止痛作用的對乙酰氨基酚組成的復(fù)方膠囊。藥物依賴性實(shí)驗(yàn)研究證明，羥考酮是嗎啡結(jié)構(gòu)改造后所得到的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，成癮性最弱的理想藥物。采用0-10數(shù)字疼痛強(qiáng)度分級法，綜合臨床研究證明，泰勒寧的止痛作用包括了緩釋嗎啡的止痛作用，處于5-8級，作用范圍更寬。血漿半衰期為5h，為嗎啡的一倍。泰勒寧鎮(zhèn)痛作用范圍由中等程度到劇烈疼痛，比由可待因和對乙酰氨基酚組方的氨酚待因作用強(qiáng)，也比曲馬多作用強(qiáng)，適用于“疼痛三階梯”治療法二、三階梯使用。泰勒寧可以代替嗎啡片劑使用，精神Ⅱ類管理，處方用藥，特別是急救創(chuàng)傷、燒傷、扭挫傷，比麻醉藥品管制下的嗎啡，易得易用，泰勒寧（Tylox）是目前美國市場上占有很大份額的鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛效果臨床驗(yàn)證用于骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用一日：1粒/3次/日，中度以上疼痛緩解率達(dá)100%。受試者60例，泰勒寧（羥考酮+對乙酰氨基酚）30例，泰諾因（可待因+對乙酰氨基酚）30例。每4小時服藥一次，每次一粒，日服3次，連續(xù)觀察12小時。服藥后0.5小時起至12小時個時間點(diǎn)，泰勒寧組疼痛強(qiáng)度差（PID）均高于泰諾因組，存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.001），全天鎮(zhèn)痛效果也有明顯差異（P<0.001）。用于婦科、骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用1次：1粒/次，中度以上疼痛緩解率達(dá)59.3%-85.2%。受試者為婦科（17例）與骨科（10例）術(shù)后鎮(zhèn)痛，服藥1次，每次1粒，連續(xù)觀察6小時。用藥后2-4小時，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度最高，5小時后開始下降。用于晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛，泰勒寧服用一周：3-6粒/日，總有效率達(dá)100%。受試者為晚期癌癥患者，共15例，服藥一周，連續(xù)觀察7日。在日劑量3粒的情況下，服藥一日后總有效率可達(dá)57.1%，四日后達(dá)100%。在日劑量6粒的情況下，服藥一日后，總有效率達(dá)100%。藥物動力學(xué)

生物利用度研究表明，口服泰勒寧吸收快，羥考酮血漿濃度2小時達(dá)到高峰，半衰期為2-3小時。對乙酰氨基酚約65分鐘達(dá)到高峰，半衰期為1-4小時。6小時后，血漿濃度依然保留19%和16%，主要有肝臟代謝，尿中排出。藥物依賴性研究經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)中國藥物依賴性研究所實(shí)驗(yàn)證明，泰勒寧膠囊在相應(yīng)臨床推薦日劑量下使用，不會出現(xiàn)身體依賴性。在濫用泰勒寧的情況下（如3倍或5倍臨床推薦日劑量），可能會出現(xiàn)一定的身體依賴性。但受對乙酰氨基酚劑量的限制，服用3-5倍泰勒寧不可能，因此不會出現(xiàn)依賴性。禁忌癥

泰勒寧（羥考酮和對乙酰氨基酚膠囊）不應(yīng)使用于對其任何成分過敏的患者，對于肝功能不全以及甲狀腺機(jī)能嚴(yán)重減退、阿狄森癥和前列腺肥大、尿道狹窄者慎用。安全性

經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)第一臨床等4所醫(yī)院對47例泰勒寧單次服藥用于手術(shù)后疼痛和15例泰勒寧服用一周用于癌癥疼痛的臨床驗(yàn)證，不良反應(yīng)主要有頭暈、嗜睡、胃不適、惡心、嘔吐、便秘、皮疹等，發(fā)生率很低，一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)。藥物及其他相互作用病人服用泰勒寧的同時服用其他麻醉藥，如一般的麻醉藥、酚噻嗪、安定腰、鎮(zhèn)靜催眠藥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（包括酒精）可能會出現(xiàn)加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如果要考慮結(jié)合治療，其中一種或兩種藥的量應(yīng)減少一些?？鼓憠A能藥（副交感神經(jīng)阻滯藥）和羥考酮不可同時使用。劑量和用藥方法泰勒寧衛(wèi)口服劑型，成人劑量為疼痛時每6小時服用1粒，術(shù)后疼痛為每次服1-2粒，每間隔4-6小時重復(fù)服藥一次，用于癌癥慢性疼痛為每24小時服3-6里，分3次服用。貯存在室溫（15-30攝氏度）條件下防潮保存。根據(jù)藥典規(guī)定，保存于密封、避光容器，有效期為3年。丁丙諾啡對μ和K受體有部分促效作用，對δ受體有拮抗性。效力比嗎啡強(qiáng)20-30倍，作用時間達(dá)6小時，是由于與阿片受體分離的慢。用于手術(shù)、腫瘤和分娩疼痛，可長期用于慢性疼痛。國內(nèi)該藥剛開始應(yīng)用鹽酸丁丙諾啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）作用和用途丁丙諾啡是鴉片類生物堿蒂巴因（thebaine）的衍化物。丁丙諾啡對三種阿片受體亞型μ、δ和κ結(jié)合部位都有親和力。體外結(jié)合試驗(yàn)，丁丙諾啡對他們的親和力基本相似，但在體結(jié)合試驗(yàn)，對他們的選擇性不完全相同，對μ和κ受體的識別部位親和力基本相似，而對δ受體部位親和力相對較小，比μ阿片受體親和力大約低4-20倍。小劑量的丁丙諾啡對μ受體部位有較高的選擇性和內(nèi)在活性，大劑量對δ受體親和力有選擇性但內(nèi)在活性較低。即既對μ和κ受體有部分促效作用，又對δ受體有拮抗性質(zhì)。丁丙諾啡在多種動物鎮(zhèn)痛模型顯示較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，作用強(qiáng)度比嗎啡強(qiáng)數(shù)十倍至上百倍。由于其是親脂性化合物，注射或舌下含化起效快。在一定劑量范圍內(nèi)，鎮(zhèn)痛作用有量——效關(guān)系。若劑量進(jìn)一步增加，鎮(zhèn)痛作用不僅不增加反而減弱。整個量——效關(guān)系曲線呈倒U型。丁丙諾啡對人的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的25-40倍（也有說20-30倍），肌注0.3mg的丁丙諾啡于10mg的嗎啡具有同等的鎮(zhèn)痛藥效。丁丙諾啡0.15mg與杜冷丁50mg等效。舌下含化0.2-0.4mg丁丙諾啡含片能有效解除中度至中度的疼痛。它的作用時間可達(dá)6小時，長于嗎啡、噴他佐辛和麥啶。作用時間長的原因是由于與鴉片受體分離得慢，而不是由于從血清中清除得慢。丁丙諾啡與阿片受體相互作用的動力學(xué)過程比較緩慢，尤其是解離速度很慢。丁丙諾啡一旦與受體結(jié)合就不容易解離而維持較長時間的藥理作用。在含有阿片受體的平滑肌制備上，丁丙諾啡一旦對電刺激平滑肌的收縮產(chǎn)生抑制效應(yīng)就難以被阿片受體拮抗和用洗脫的方法翻轉(zhuǎn)，表明其與阿片受體相互作用存在不可逆性。從整體藥效拮抗試驗(yàn)也可看出，丁丙諾啡與受體結(jié)合后難解離的動力學(xué)特征。當(dāng)阿片受體拮抗基狄普諾啡（dipernorphine）與丁丙諾啡同時用藥就能對抗丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用，若先用丁丙諾啡，30min后給狄普諾啡，則需要10倍劑量的狄普諾啡才能對抗丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛達(dá)到前述相同的程度。丁丙諾啡的受體結(jié)合特征決定了其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間較長。臨床上一般6-8h以上，若手術(shù)中用了丁丙諾啡，其鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)10h。肌肉注射后，鎮(zhèn)痛作用在15分鐘內(nèi)開始出現(xiàn)，靜脈注射時作用出現(xiàn)更快。在許多臨床試驗(yàn)以及臨床應(yīng)用中，丁丙諾啡能緩解中度到重度的與外科手術(shù)（例如腹部、胸部、骨科、子宮手術(shù)）、癌、神經(jīng)痛、分娩、腎絞痛和心肌梗塞有關(guān)的疼痛。當(dāng)該藥用于治療慢性疼痛幾個月后，藥效可因疼痛的性質(zhì)而產(chǎn)生不同變化，但并不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效能的耐藥性。丁丙諾啡可經(jīng)啡腸胃道途徑（靜脈內(nèi)、肌肉、皮下）使用。該藥可經(jīng)肝臟大量地首過代謝，因此口服無效。為避免此類情況，可以改為舌下用藥，但這類制劑在美國尚無供應(yīng)。該藥亦可硬膜外應(yīng)用，但此途徑不可用于長期使用鴉片類藥的病人，因未能引起嚴(yán)重的低血壓（Christensen和Anderson，1982）。該藥對心血管的作用，在等效鎮(zhèn)痛劑量時相似于嗎啡。已觀察到心律和收縮壓輕度降低，但舒張壓無變化或很少變化。心臟收縮力不受影響。丁丙諾啡已用于少數(shù)心肌梗塞病人以緩解疼痛，未見對血液動力學(xué)的顯著臨床影響；然而還需進(jìn)一步研究，以確定丁丙諾啡在這種情況下的有用性。阿片受體的拮抗活性低于鎮(zhèn)痛劑量的丁丙諾啡能對抗完全激動劑的鎮(zhèn)痛作用。這種效應(yīng)與阿片拮抗劑納曲酮的拮抗活性相當(dāng)。對催乳素分泌的作用丁丙諾啡用藥者，血漿催乳激素水平也有增高，但其不超過正常人的范圍，所以，用丁丙諾啡對阿片和可卡因依賴者進(jìn)行維持治療，將降低肌體免疫功能的損傷，減少疾病傳染和HIV感染的危險性。不良作用和注意事項(xiàng)

一般說，丁丙諾啡的不良反應(yīng)類似于其他鴉片類鎮(zhèn)痛藥。最常見的是昏沉思睡（50-85%），且在用藥后第一個小時最明顯。惡心和嘔吐的發(fā)生率為10-20%。其他反應(yīng)有便秘、多汗、頭暈、口干、瞳孔縮小、心動徐緩和低血壓。來自生產(chǎn)產(chǎn)家的材料認(rèn)為丁丙諾啡連續(xù)長期給藥，可使機(jī)體對其某些作用如鎮(zhèn)痛、便秘等產(chǎn)生耐受性。所以長期應(yīng)用沒有發(fā)生嚴(yán)重的便秘。來自生產(chǎn)廠家的材料認(rèn)為丁丙諾啡有較弱的呼吸抑制效應(yīng)，且與嗎啡等阿片受體激動劑的呼吸抑制作用有重要區(qū)別。一是丁丙諾啡對Po2和Pco2的影響比嗎啡輕，也比芬太尼和杜冷丁小；二是有升限效應(yīng)（ceilingeffect），肌注0.3或0.6mg出現(xiàn)輕度的呼吸抑制；三是高劑量丁丙諾啡的呼吸抑制發(fā)作慢，持續(xù)時間比嗎啡短。而美國醫(yī)學(xué)會的參考書指出同其他鴉片類鎮(zhèn)痛藥一樣，丁丙諾啡可產(chǎn)生于等效鎮(zhèn)痛劑量嗎啡相似的呼吸抑制，但開始時間晚，持續(xù)時間長。在成人，最大的呼吸抑制可在肌肉注射0.3mg-0.6mg后引起。靜脈內(nèi)注射即使劑量大到7mg，也未曾報告有嚴(yán)重的呼吸抑制。也許由于丁丙諾啡和鴉片受體分離緩慢，因而需要大劑量（10mg）納洛酮才能使其產(chǎn)生的呼吸抑制作用逆轉(zhuǎn)；逆轉(zhuǎn)不會立即出現(xiàn)，但看來能縮短作用的持續(xù)時間（Gal，1989）。呼吸刺激藥多沙普侖（doxapram）據(jù)報告可逆轉(zhuǎn)呼吸減弱，然而，更好的處理方法是使用機(jī)械通氣。如同其他鴉片類藥一樣，丁丙諾啡用于正在接受其他中樞神經(jīng)抑制要的病人和頭部外傷或呼吸疾病的病人時，應(yīng)該謹(jǐn)慎，除非已備有機(jī)械呼吸支持。該藥基本上沒有發(fā)音困難和致幻作用。該藥物被列為FDA妊娠分類C。藥物依賴傾向

為確定丁丙諾啡的藥物依賴傾向而進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，它的濫用傾向在動物和人都是低的，可能比可待因或丙氧芬更低。有研究認(rèn)為丁丙諾啡不像阿片激動劑，停止用藥后不產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀和稽延性癥狀，只出現(xiàn)中度的發(fā)展緩慢的戒斷癥狀。在對先前成癮者的研究中，丁丙諾啡單次或長期使用可產(chǎn)生典型的嗎啡樣效應(yīng)。長期使用丁丙諾啡后所產(chǎn)生的戒斷癥狀，其嚴(yán)重程度低于嗎啡，而類似于可待因、丙氧芬、烯丙嗎啡（nalorphine）、噴他佐辛和布托啡諾。戒斷癥狀逐漸發(fā)生，14-15日時尚不到最大程度。丁丙諾啡可阻斷大劑量嗎啡的效應(yīng)約達(dá)30小時?；谶@一發(fā)現(xiàn)，提示該鎮(zhèn)痛藥可能用于麻醉劑成癮的維持治療（Jasinski等，1978）。丁丙諾啡可抑制海洛因或其他鴉片類成癮者的自行用藥，但它對海洛因藥物依賴的維持治療是否有效，仍要進(jìn)一步的研究才能確定（Mello和Mendelson，1980；Kosten和Kleber，1988）。美國的一項(xiàng)售后監(jiān)視研究，未發(fā)現(xiàn)其有藥物依賴和濫用（Harcus等，1979），但在西歐曾有舌下片（在美國尚無供應(yīng)）引起藥癮發(fā)作的記載。其成癮傾向在廣泛應(yīng)用后可更好地進(jìn)行評價。丁丙諾啡應(yīng)和其他鴉片類藥物一樣受到處方管理。來自生產(chǎn)廠家的材料認(rèn)為丁丙諾啡在嗎啡依賴動物有催促戒斷反應(yīng)的作用。丁丙諾啡的這種催促戒斷性質(zhì)與給藥時間有關(guān)，當(dāng)末次用嗎啡4h內(nèi)給予丁丙諾啡，其發(fā)揮競爭性拮抗嗎啡的作用，猴出現(xiàn)戒斷反應(yīng)；若末次用嗎啡8h后或臨近出現(xiàn)戒斷癥狀時給丁丙諾啡，則丁丙諾啡表現(xiàn)為替代作用，抑制嗎啡的戒斷反應(yīng)。所以，臨床上從海洛因和低劑量美沙酮過渡到丁丙諾啡，對依賴者是安全的和容易接受的。丁丙諾啡被列為控制使用藥物調(diào)理的第V類。藥代動力學(xué)丁丙諾啡肌肉注射后很快吸收。2-5分鐘后出現(xiàn)血漿濃度峰值，5分鐘后，濃度相同于靜脈注射。肌肉注射后，丁丙諾啡主要以不變形式從糞便排出（68%），少量以不變形式和去烷基衍化物相結(jié)合從尿排出（27%）。舌下用藥時，吸收變化不定且延遲，血液中峰值大約3小時（范圍為90-360分鐘）出現(xiàn)，吸收于5小時內(nèi)基本完成。15-45分鐘內(nèi)達(dá)到鎮(zhèn)痛?？磥碓谘獫{濃度和藥理作用之間并無直接關(guān)系。舌下用藥后的生物利用度約為50%，口服后約為16%。該藥高度結(jié)合于蛋白（約96%）。來自生產(chǎn)廠家的材料指出丁丙諾啡是高親脂性的物質(zhì)，吸收后很容易分布到組織中。消除相非常緩慢。肌肉注射快速吸收，Tmax=5.15min，生物利用度好（40%-90%）；舌下含化吸收較慢，Tman=200min，生物利用度為55%（15%-94%）。口服吸收期間，腸和肝就對其進(jìn)行代謝，生物利用度很低，沒有應(yīng)用價值。舌下含化是方便有效的途徑，更適合于長期維持治療。靜脈注射后，丁丙諾啡的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積為187.8±35.3L，血漿清除率為1275±88.9ml/min，清除半衰期接近5小時（Bullingham等，1983）。腎功能衰竭并不影響靜脈注射丁丙諾啡的動力學(xué)（McQuay等，1986）。劑量和制劑

該藥只推薦使用于無賴藥性、無身體依賴的病人。肌內(nèi)、靜脈內(nèi)（緩慢）：成人，0.3-0.6mg，需要時每6-8小時1次。13歲以下兒童的劑量尚未確定。Buprenex(NorwichEaton)溶液0.3mg/ml，每支1ml.舌下用藥，口服：這類制劑在美國尚無商品供應(yīng)。成人慢性疼痛的常用舌下劑量為0.4mg，每日3次，相應(yīng)的口服劑量為1-2mg（McQuay等，1986）?？傊?，丁丙諾啡具有激動——拮抗活性，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度大，作用時間長，呼吸抑制、便秘及其它副作用輕，依賴性潛力低；是臨床用于疼痛治療和阿片依賴脫毒治療的有效、安全的藥物。非阿片類鎮(zhèn)痛藥 非阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有解熱鎮(zhèn)痛且多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集的作用。但結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)激素不同，故亦稱為非甾體抗炎藥或非類固醇抗炎藥（Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID）。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為：水楊酸類：阿司匹林乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近、保泰松、羥布宗、瑞培林芬那酸類：甲氯芬那酸，氯芬那酸芳基乙酸類：吲朵美辛、舒林酸、雙氯芬酸（扶他林、奧貝和英太青）、雙氯芬酸鈉-米索前列醇（即奧濕克（Arthrotec））芳基丙酸類：布洛芬（芬必得）、奈普生、萘丁美酮（瑞利芬）、酮洛芬其他類：吡羅昔康（炎痛喜康）、氯諾昔康、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布和尼美舒利。它們的鎮(zhèn)痛作用主要是周圍神經(jīng)性的，阻斷痛覺沖動的發(fā)生。NSAID作用于前列腺素合成酶，抑制前列腺素合成。但不抑制5-脂氧化酶，因之不影響白三烯的形成，但雙氯芬酸可能例外。

適應(yīng)癥

可減輕頭痛、肌肉痛，關(guān)節(jié)痛和其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。這類藥通常不用于重度疼痛，但酮咯酸氨丁三醇(Ketorolactrcmethamine;Toradol)例外。

不良反應(yīng)

前列腺素也參與維持正常的胃腸道功能和調(diào)節(jié)腎臟血流量和腎小球?yàn)V過率，并能影響腎小管離子和水交換。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）通過抑制前列腺素合成，而可用于治療疼痛和炎癥，但也因此有胃腸道、腎功能、心血管和血小板功能等方面的副作用。所有的NSAID在一些易感病人可以導(dǎo)致程度不等的胃腸道潰瘍和功能紊亂(較多)和腎功能不全(較少)。NSAIDs的作用和副作用機(jī)制與抑制前列腺素合成的環(huán)氧化酶有關(guān)。環(huán)氧化酶有兩種同分異構(gòu)體：①環(huán)氧化酶-1（COX－1），存在于多種組織中，屬于結(jié)構(gòu)性酶，合成前列腺類物質(zhì)以維持機(jī)體的自身穩(wěn)定；②環(huán)氧化酶-2（COX－2），是誘導(dǎo)性的同分異構(gòu)體，主要在損傷或炎癥部位表達(dá)并合成介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱的前列腺素類物質(zhì)。選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑如美洛?？档扰c傳統(tǒng)的NSAIDs的鎮(zhèn)痛抗炎性能相當(dāng)，但副作用較少。NSAID還有潛在的肝臟毒性，抑制血小板聚集作用。還可以延長妊娠和分娩，增加母體分娩時出血和胎兒顱內(nèi)出血。胎兒發(fā)育遲緩與其抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放有關(guān)。但無致畸作用。藥物選擇要依不同制劑對每個具體病人的藥效和不良反應(yīng)而定。NSAID中最廣泛應(yīng)用的是阿斯匹林和醋氨酚。注意事項(xiàng)1、該類藥對創(chuàng)傷性及內(nèi)臟平滑肌痙攣性疼痛無效2、為減輕不良反應(yīng)，增加患者對藥物的耐受性，可采?。簯?yīng)用復(fù)方制劑或同時服抗酸藥或組胺H2受體拮抗劑：如同時服用米索前列醇，可直接或間接保護(hù)胃、十二指腸粘膜受損。應(yīng)用前體藥物，通過對原來藥物分子中的羥基等基因進(jìn)行醚化和酯化，增加脂溶性，便于藥物在體內(nèi)的貯存，可延長藥效，也能降低不良反應(yīng)。改進(jìn)制藥工藝，如經(jīng)皮貼劑，外用涂搽劑等。3、開發(fā)和應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑，如尼美舒利和美洛昔康。常用NSAID藥物及成人用量

阿司匹林 650mg q4h水楊酸鈉 650mg q4h三水楊酸膽堿鎂 1-1.5g Bid醋氨酚對乙酰氨基酚 650mg q4h甲氯芬那酸鈉 50mg Q4-6h布洛芬 400mg q4-6h萘普生 250mg q6-8h酮洛芬 50mg q6-8h消炎痛 25mg q8h酮咯酸 15mg q6him舒林酸(奇諾力) 200mg q12h雙氯芬酸（扶他林、英太青） 25-50mg q8-12h美洛希康(莫比可) 7.5-15mg qd尼美舒利 100mg q12h

阿司匹林Aspirin治療頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和來自其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。對內(nèi)臟痛效果差?？梢杂糜谔弁春凸寝D(zhuǎn)移疼痛，此時可和麻醉鎮(zhèn)痛藥合用。阿司匹林賴氨酸aspinin-DL-lysine（賴氨匹林）作用同阿司匹林，易溶于水，可供肌肉注射或靜脈注射。成人0.9-1.8g/次，2次/日。兒童10-25mg/kg.d，0.9g/瓶，相當(dāng)于0.5g阿司匹林。加入4ml生理鹽水中。

二氟尼柳Diflunisal[Dolobid]該藥能緩解半月板切除術(shù)、外陰切開術(shù)和牙科、骨科手術(shù)等操作后的疼痛。也用于軟組織痛和早期癌痛?？芍侮P(guān)節(jié)炎，也增尿酸排出。二氟尼柳1小時內(nèi)出現(xiàn)鎮(zhèn)痛，最大效應(yīng)在2-3小時，持續(xù)時間達(dá)12小時。最常見的不良反應(yīng)是惡心、消化不良、腎腸痛和腹瀉。偶有皮疹、頭痛，罕見嘔吐，便秘、氣脹、頭暈、耳鳴、疲倦、嗜睡和失眠。妊娠婦女不用。

醋氨酚撲熱息痛，對乙酰氨基酚對于不能耐受阿司匹林的病人，凝血性疾病病人以及有消化性潰瘍和反流性食管炎的病人，醋氨酚可代替阿司匹林?？捎糜谛?。不拮抗促尿酸尿藥的作用?？寡鬃饔萌?，不用于風(fēng)濕病、痛經(jīng)等。不良反應(yīng)很少。

萘普生Naproxen萘普生鈉NaproxenSodium其鈉鹽比酸吸收更快，產(chǎn)生的血漿水平峰值更高。此外作用是一樣的。萘普生鎮(zhèn)痛作用同阿司匹林或更強(qiáng)。該藥在腫瘤病人發(fā)熱時服用，如發(fā)熱系感染引起則無效，而與腫瘤有關(guān)的發(fā)熱則可在24h內(nèi)完全消退。最常見的不良反應(yīng)是惡心、頭暈、胃灼熱、頭痛、腹部不適，瘙癢和昏沉思睡?？梢鹜庵芩[和體重增加。

酮咯酸氨丁三醇Toradol可以肌注短期治療中重度疼痛。其單次30-90mg肌注，鎮(zhèn)痛效力相當(dāng)或超過嗎啡6-12mg和嘜啶50-100mg。也可和阿片類合用。在15-60mg范圍內(nèi)鎮(zhèn)痛持續(xù)時間和劑量成正比，但峰值效應(yīng)不增加。推薦用于門診手術(shù)鎮(zhèn)痛。用于分娩鎮(zhèn)痛時，只有少量出現(xiàn)在胎兒血循環(huán)中，但足以抑制其血小板聚集。吲哚美辛Indomethacin消炎痛Indocin口服吸收迅速而完全，3小時血藥濃度達(dá)高峰，吸收后90%與血漿蛋白結(jié)合，半衰期2-3小時。該藥是