CCB抗動(dòng)脈粥樣硬化循證和機(jī)制-0618課件

CCB抗動(dòng)脈粥樣硬化的循證和機(jī)制鈣拮抗劑50年的發(fā)展歷程CCB類降壓藥誕生*多種功效，及適應(yīng)癥*因其短效，心血管事件發(fā)生率高

維拉帕米1963硝苯地平1972地爾硫卓1974非洛地平1981尼群地平1981依拉地平1983貝尼地平1988硝苯地平控釋片1987維拉帕米緩釋片1982;COER1991氨氯地平1986拉西地平1989樂卡地平1989阿折地平1989緩釋/控釋*通過緩釋/控釋技術(shù)獲得中長效的降壓效果.*仍沒有預(yù)防心梗的作用

長效制劑*可預(yù)防各類心血管事件CCB抗動(dòng)脈粥樣硬化的循證依據(jù)動(dòng)物研究和人體研究細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制ELSA–歐洲拉西地平抗動(dòng)脈粥樣硬化研究主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡45–75歲SBP:150–210

mmHg;DBP:95–115mmHg頸動(dòng)脈超聲檢查的最大血管內(nèi)膜中層厚度

(IMT)<4.0mm主要排除標(biāo)準(zhǔn)空腹膽固醇

>320mg/dL胰島素依賴糖尿病心肌梗塞(過去12個(gè)月之內(nèi))中風(fēng)(過去6個(gè)月之內(nèi))頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)史ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.0123導(dǎo)入期劑量調(diào)整期劑量維持期-10134567891011隨訪6121824303642485–9天25mg12.5mg氫氯噻嗪

(如需要)6mg4mg50mg100mg12.5mg25mg安慰劑阿替洛爾氫氯噻嗪

(如需要)臨床檢查月拜訪藥物治療檢測(cè)項(xiàng)目血壓試驗(yàn)期B超拉西地平

ELSA–研究設(shè)計(jì)ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.Intima內(nèi)膜

Media中層

Adventitia

外層頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)CBMmax:雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端和分叉處共四處血管壁最大IMT的平均值頸外動(dòng)脈頸總動(dòng)脈分叉頸內(nèi)動(dòng)脈頸內(nèi)動(dòng)脈頸總動(dòng)脈增厚:1.0,<1.3mm斑塊:1.3mm正常:<1.0mm分類位置ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.ELSA–患者人群安全性評(píng)估,N=2,334(拉西地平:n=1177;阿替洛爾:n=1157)

隨機(jī)分組患者接受至少一種劑量的治療ITT人群,N=2,035(拉西地平:n=1023;

阿替洛爾:n=1012)

至少有一個(gè)基線期及一個(gè)隨后的可讀掃描數(shù)據(jù)的患者完成試驗(yàn)人群,N=1,519(拉西地平:n=755;

阿替洛爾:n=764)成為期4年研究的患者ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.治療相關(guān)的變化率:頸動(dòng)脈壁CBMmax減少無變化增多25.3%31.3%20.4%14.8%P=0.0036頸動(dòng)脈斑塊消退患者-完成試驗(yàn)人群斑塊數(shù)量變化53.9%54.3%6050403020100ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.拉西地平阿替洛爾患者百分比(%)1.0ELSA:心腦血管事件和死亡心肌梗塞中風(fēng)所有死亡心絞痛住院其他次要心血管事件所有嚴(yán)重不良事件拉西地平(n=1177)阿替洛爾(n=1157)171433171130主要心血管事件心血管死亡8201189274131727186拉西地平

較好阿替洛爾較好相對(duì)危險(xiǎn)性及95%CI事件類型ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.35%18%50%23%+55%比較降壓藥抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用——活性藥物vs

安慰劑（IMT為主要終點(diǎn)）AllACEIsHeterogeneity2=18.1P=0.003BCAPSELVAAllbBsHeterogeneity2=3.7

P=0.05PREVENTAlltrialsHeterogeneity2=25.9P=0.001*Control:ActiveTrialDifference(m/y,95%CI)FavoursactivetreatmentFavourscontrol-1000100-7(-12to-2)p

=0.01n*BaselineIMT(m)*Change/y(m)*-5050-10(-33to13)p=0.41-6(-12to0.4)p

=0.07929:1161390:39344:35434:428186:1911549:1780893:912897:8941258:1259

8:712:-1211:-4WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAlltrialsHeterogeneity2=4.5P=0.34*ACEIs:CCBsTrialDifference(m/y,95%CI)FavoursCCBsFavoursACEIs-1000100-23(-42to-4)p

=0.0211:1118:2116:1534:3563:63142:145n*

:680:720820:840792:7631057:1019BaselineIMT(m)*Change/y(m)*

22:-104-80:-40-65:-110-27:-480:-17-5050比較CCBsvsACEIs抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用（IMT為主要終點(diǎn)）WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.CCB抗動(dòng)脈粥樣硬化的循證依據(jù)動(dòng)物研究和人體研究細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383老年冠心病患者內(nèi)皮功能：FMD01345安慰劑(n=48)2FMD(%)4.7±2.14.7±1.1樂息平(4mg/天)(n=48)4.2±1.64.4±1.5治療前治療6個(gè)月隨訪apo-E

基因敲除小鼠的主動(dòng)脈粥樣硬化面積CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436apo-E缺乏小鼠是與目前人類動(dòng)脈粥樣硬化損害最接近的動(dòng)物模型之一，標(biāo)本用油紅染色拉西地平組：3mg/kg/天，10周對(duì)照組：賦形劑，10周動(dòng)脈粥樣硬化形成分子機(jī)制改善內(nèi)皮功能：

大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放NOCrespiF,etal.NeurosciLetters,2001;298:171-174內(nèi)皮NO水平(電流測(cè)定值)拉西地平治療52周對(duì)高血壓患者血清脂質(zhì)過氧化酶活性的影響Yamakado,1994用拉西地平前012453血清脂質(zhì)過氧化酶(nmol/ml)用拉西地平后*p<0.05*67正常飲食ApoE缺乏小鼠腎組織勻漿TBARS含量(nmol/g)*p<0.01**p<0.001（與高脂飲食ApoE缺乏小鼠比較）0255010012575150175107.5±1.85高脂飲食ApoE缺乏小鼠151.5±8.8099.5±9.08高脂飲食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(1mg/Kg)高脂飲食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(3mg/Kg)46.0±5.79高脂飲食ApoE缺乏小鼠腎組織過氧化反應(yīng)*****TBARS為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的主要終產(chǎn)物之一，其水平可評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度KyselovicJ,etal.

JPharmacolExpTher,2005;315:320-328BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383抗炎作用：老年冠心病患者h(yuǎn)sCRP01.0安慰劑(n=48)0.4Hs-CRP(mg/dl)0.17±0.29樂息平(4mg/天)(n=48)治療前治療6個(gè)月隨訪1.20.40±0.450.55±0.780.28±0.59抗炎作用：

人巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)BellostaS,etal.

JPharmacolExpTher,2001;296:736-743#P<0.05##P<0.01（與僅用PMA比較）*

P<0.01（與未用藥的空白對(duì)照比較）空白對(duì)照拉西地平硝苯地平經(jīng)巴豆油酯（PMA）誘導(dǎo)后，人巨噬細(xì)胞表達(dá)MMP-9顯著增加，而樂息平顯著抑制其表達(dá)，是其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制基礎(chǔ)之