主要組織相容性復(fù)合體課件

第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocom1器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近不同不排斥弱排斥強(qiáng)排斥組織相容性抗原（histocompatibilityAg)主要組織相容性抗原（分子）主要組織相容性基因復(fù)合體（MHC）(majorhistocompatibilitygenecomplex)

器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近2一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的3MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MHC在抗原遞呈和免疫應(yīng)答調(diào)控方面具有極為重要的功能。由于群體中不同個體之間MHC存在高度多態(tài)性，不同個體對抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng)度和能力也存在一定的差異，因而在對疾病的易感性和抗性也有所不同。MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MH4基本概念：MHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群（I、II、III類）。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原基本概念：MHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗5MHC

小鼠的MHC——H-2復(fù)合體人的MHC——HLA復(fù)合體大鼠的MHC——H-1復(fù)合體黑猩猩的MHC——chLA復(fù)合體雞的MHC——B復(fù)合體各種動物MHC的名稱MHC各種動物MHC的名稱6小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號染色體7MHC小鼠的MHC著絲點17號

KIAIESDLMHC-ⅡMHC-Ⅲ

MHC-ⅠMHC-ⅠMHC小鼠的MHC著絲點17號KIA8MHCDausset多塞（法國）發(fā)現(xiàn)人類MHCMHCDausset多塞9人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，長約4000kb，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyt10HLA基因復(fù)合體位于人6號染色體由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA基因復(fù)合體位于人6號染色體二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)11第6章主要組織相容性復(fù)合體12（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIb）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與母胎免疫M(jìn)HCⅠ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa13（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，每個亞區(qū)包括A、B兩個座位，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因：

HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用

HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用

TAP基因LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-14TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：協(xié)助抗原肽通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運LMP（lowmolecularweightpeptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性能選擇性降解內(nèi)源性抗原TAP（transporterassociatedwit15（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ類基因之間該區(qū)域發(fā)現(xiàn)基因座位60多個補體相關(guān)基因C2、C4和Bf，腫瘤壞死因子（TNF）基因和炎癥相關(guān)基因（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ16三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性表達(dá)多態(tài)性連鎖不平衡三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能17單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因特定組合。任何一個個體都有兩個單元型單元型遺傳：HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代。HLA單元型終生不變，可作為個體的遺傳標(biāo)志?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色18第6章主要組織相容性復(fù)合體19第6章主要組織相容性復(fù)合體20

HLA的單元型的遺傳特點

親代與子代之間必然有一個單元型相同

同胞之間HLA單元型會出現(xiàn)三種可能

兩個單元型完全相同的機(jī)率為25%兩個單元型完全不同的機(jī)率為25%一個單元型相同的機(jī)率為50%第6章主要組織相容性復(fù)合體21共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子22醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室23多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這些都是在進(jìn)化過程中由選擇壓力造成的，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚24醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室25連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

連鎖：在同一條染色體上，兩個特定的基因座位同時表達(dá)在一塊的現(xiàn)象。由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積（理論）。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)26MHC連鎖不平衡

HLA多基因座位組成單體型時，并非完全隨機(jī)組合，某些基因連鎖在一起的頻率高于統(tǒng)計值，這種現(xiàn)象叫連鎖不平衡（實際）。MHC連鎖不平衡HLA多基因座位組成單體型時，并非完27MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17HLA-B8:0.11預(yù)期：0.019，實測：0.088連鎖不平衡參數(shù)＝0.088－0.019＝0.069MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17預(yù)期：0.01928四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-A、-B、-C分子異二聚體：α、β（β2m，15#） α：α1、α2、α3 β：β四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLA-A、-B29（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個功能區(qū)，β鏈只有一個功能區(qū)。α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)30MHC（一）Ⅰ類分子1987年

α鏈（重鏈）44kD367個aaβ2m12kD99個aa

一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)MHC（一）Ⅰ類分子1987年一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)31醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)

I類分子 功能α1、α2 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α3、β2m 維持構(gòu)型、結(jié)合CD8（單態(tài)區(qū)） 固定 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合32第6章主要組織相容性復(fù)合體33MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個aa）溝槽大?。?.5*1.0*1.1nmMHC呈遞的抗原不是完整的，是肽片段MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個aa）34第6章主要組織相容性復(fù)合體35抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由36分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá)可溶性形式：血清、尿液等分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞37（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-D38（二）Ⅱ類分子

1993年（DR分子）

α鏈：32－34kD

β鏈：29－32kD（二）Ⅱ類分子39醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室

II類分子 功能α1、β1 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α2、β2 構(gòu)型、結(jié)合CD4（單態(tài)區(qū)） 固定 ？肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室II類分子 功40第6章主要組織相容性復(fù)合體41MHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放可結(jié)合14-18個aa,最長可達(dá)30個aaMHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放42第6章主要組織相容性復(fù)合體43抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～30個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α144分布特點：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面可溶性形式分布特點：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化45HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細(xì)胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈46第6章主要組織相容性復(fù)合體47五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子結(jié)合槽相互作用的特定位點錨定殘基五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集48第6章主要組織相容性復(fù)合體49抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以50

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的寬容性。由于MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的寬容性。

MHC分子與抗原肽結(jié)合的特征MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MH51HLA分子與抗原肽相互作用的特點MHC限制性：T細(xì)胞只能識別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的HLA分子與抗原肽相互作用的特點MHC限制性：T細(xì)胞只能識別52六、MHC的生物學(xué)功能加工、遞呈抗原啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟-----功能性T細(xì)胞庫的形成（T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）六、MHC的生物學(xué)功能加工、遞呈抗原53醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室APCMHC遞呈Ag識別TB應(yīng)答醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室APC遞呈Ag識別應(yīng)答54MHCMHC分子的基本功能是將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞MHCMHC分子的55抗原加工：蛋白質(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程?？乖f呈：MHC分子與抗原肽結(jié)合，將其展示于細(xì)胞表面供T細(xì)胞識別的過程。內(nèi)源性抗原：細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原，----MHCⅠ分子遞呈。外源性抗原：由細(xì)胞外攝入細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子遞呈?？乖庸ぃ旱鞍踪|(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的56一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工57第6章主要組織相容性復(fù)合體58第6章主要組織相容性復(fù)合體59第6章主要組織相容性復(fù)合體60第6章主要組織相容性復(fù)合體61二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答，在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的第一信號。2.MHC限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時，除細(xì)胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子。二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，62第6章主要組織相容性復(fù)合體633.MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子CD4----MHCIICD8----MHCI3.MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子64三、參與T細(xì)胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇)T細(xì)胞的分化成熟首先依賴胸腺內(nèi)的微環(huán)境；

但T細(xì)胞只有在MHC分子的介導(dǎo)下才能分化為成熟的功能性的T淋巴細(xì)胞，決定著T細(xì)胞庫的形成。三、參與T細(xì)胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇)65七、HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)七、HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植66器官移植例如肝臟移植同種異體的抗原配型HLA的型別差異越小排斥反應(yīng)越弱

自體移植不會產(chǎn)生排斥反應(yīng)雙胞胎（1）異卵雙生排斥（2）同卵雙生成功移植違反自然規(guī)律的，一半是有血緣關(guān)系的器官移植例如肝臟移植同種異體的抗原67HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與疾病的關(guān)聯(lián)68親子鑒定：

以前根據(jù)血型，缺點：出錯率很大。

現(xiàn)在根據(jù)單元型，孩子的HLA的單元型一條來自于男性，另一條來自于女性。破案

犯罪人的毛發(fā)等，因為沒有血緣關(guān)系的兩個人的單元型相同的概率小于10億分之一。與法醫(yī)親子鑒定：

以前根據(jù)血型，缺點：出錯率很大。

現(xiàn)在根據(jù)單元69第6章主要組織相容性復(fù)合體70小結(jié)概述：MHC，HLAHLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué)小結(jié)概述：MHC，HLA71第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocom72器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近不同不排斥弱排斥強(qiáng)排斥組織相容性抗原（histocompatibilityAg)主要組織相容性抗原（分子）主要組織相容性基因復(fù)合體（MHC）(majorhistocompatibilitygenecomplex)

器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近73一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的74MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MHC在抗原遞呈和免疫應(yīng)答調(diào)控方面具有極為重要的功能。由于群體中不同個體之間MHC存在高度多態(tài)性，不同個體對抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng)度和能力也存在一定的差異，因而在對疾病的易感性和抗性也有所不同。MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MH75基本概念：MHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群（I、II、III類）。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原基本概念：MHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗76MHC

小鼠的MHC——H-2復(fù)合體人的MHC——HLA復(fù)合體大鼠的MHC——H-1復(fù)合體黑猩猩的MHC——chLA復(fù)合體雞的MHC——B復(fù)合體各種動物MHC的名稱MHC各種動物MHC的名稱77小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號染色體78MHC小鼠的MHC著絲點17號

KIAIESDLMHC-ⅡMHC-Ⅲ

MHC-ⅠMHC-ⅠMHC小鼠的MHC著絲點17號KIA79MHCDausset多塞（法國）發(fā)現(xiàn)人類MHCMHCDausset多塞80人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，長約4000kb，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyt81HLA基因復(fù)合體位于人6號染色體由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA基因復(fù)合體位于人6號染色體二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)82第6章主要組織相容性復(fù)合體83（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIb）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與母胎免疫M(jìn)HCⅠ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa84（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，每個亞區(qū)包括A、B兩個座位，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因：

HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用

HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用

TAP基因LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-85TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：協(xié)助抗原肽通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運LMP（lowmolecularweightpeptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性能選擇性降解內(nèi)源性抗原TAP（transporterassociatedwit86（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ類基因之間該區(qū)域發(fā)現(xiàn)基因座位60多個補體相關(guān)基因C2、C4和Bf，腫瘤壞死因子（TNF）基因和炎癥相關(guān)基因（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ87三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性表達(dá)多態(tài)性連鎖不平衡三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能88單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因特定組合。任何一個個體都有兩個單元型單元型遺傳：HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代。HLA單元型終生不變，可作為個體的遺傳標(biāo)志?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色89第6章主要組織相容性復(fù)合體90第6章主要組織相容性復(fù)合體91

HLA的單元型的遺傳特點

親代與子代之間必然有一個單元型相同

同胞之間HLA單元型會出現(xiàn)三種可能

兩個單元型完全相同的機(jī)率為25%兩個單元型完全不同的機(jī)率為25%一個單元型相同的機(jī)率為50%第6章主要組織相容性復(fù)合體92共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子93醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室94多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這些都是在進(jìn)化過程中由選擇壓力造成的，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚95醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室96連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

連鎖：在同一條染色體上，兩個特定的基因座位同時表達(dá)在一塊的現(xiàn)象。由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積（理論）。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)97MHC連鎖不平衡

HLA多基因座位組成單體型時，并非完全隨機(jī)組合，某些基因連鎖在一起的頻率高于統(tǒng)計值，這種現(xiàn)象叫連鎖不平衡（實際）。MHC連鎖不平衡HLA多基因座位組成單體型時，并非完98MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17HLA-B8:0.11預(yù)期：0.019，實測：0.088連鎖不平衡參數(shù)＝0.088－0.019＝0.069MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17預(yù)期：0.01999四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-A、-B、-C分子異二聚體：α、β（β2m，15#） α：α1、α2、α3 β：β四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLA-A、-B100（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個功能區(qū)，β鏈只有一個功能區(qū)。α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)101MHC（一）Ⅰ類分子1987年

α鏈（重鏈）44kD367個aaβ2m12kD99個aa

一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)MHC（一）Ⅰ類分子1987年一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)102醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)

I類分子 功能α1、α2 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α3、β2m 維持構(gòu)型、結(jié)合CD8（單態(tài)區(qū)） 固定 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合103第6章主要組織相容性復(fù)合體104MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個aa）溝槽大?。?.5*1.0*1.1nmMHC呈遞的抗原不是完整的，是肽片段MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個aa）105第6章主要組織相容性復(fù)合體106抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由107分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá)可溶性形式：血清、尿液等分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞108（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-D109（二）Ⅱ類分子

1993年（DR分子）

α鏈：32－34kD

β鏈：29－32kD（二）Ⅱ類分子110醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室

II類分子 功能α1、β1 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α2、β2 構(gòu)型、結(jié)合CD4（單態(tài)區(qū)） 固定 ？肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室II類分子 功111第6章主要組織相容性復(fù)合體112MHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放可結(jié)合14-18個aa,最長可達(dá)30個aaMHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放113第6章主要組織相容性復(fù)合體114抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～30個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1115分布特點：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面可溶性形式分布特點：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化116HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細(xì)胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈117第6章主要組織相容性復(fù)合體118五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子結(jié)合槽相互作用的特定位點錨定殘基五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集119第6章主要組織相容性復(fù)合體120抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以121

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的寬容性。由于MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的寬容性。

MHC分子與抗原肽結(jié)合的特征MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MH122HLA分子與抗原肽相互作用的特點MHC限制性：T細(xì)胞只能識別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合