治療充血性心力衰竭藥物課件

第二十三章治療充血性心力衰竭藥物

DrugsofTreatingCongestiveHeartFailure

第二十三章治療充血性心力衰竭藥物

DrugsofTr第一節(jié)概述

一、充血性心力衰竭的病理生理學

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負荷心臟病，心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第一節(jié)概述

一、充血性心力衰竭的病理生理學各種病因引治療充血性心力衰竭藥物課件心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心臟重構

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）CHF的病理生理學機制心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量5心臟重構（Cardiacremodeling）定義:

在心臟損傷或在血液動力學的應激反應時，由于分子和基因表達的變化，導致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。顯微鏡：心肌細胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細胞減少。宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。5心臟重構（Cardiacremodeling）定義:二、主要治療藥物

治療CHF藥物的演變心臟模式（強心，20世紀20年代）心腎模式（強心+利尿，40-60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管，70-80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（90年代以后）受體阻斷藥、ACEI、AT1受體阻斷藥等

現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長壽命，降低死亡率。二、主要治療藥物

治療CHF藥物的演變心臟模式（強心，20世二、主要治療藥物

二百多年藥物治療歷史

第一個用于心衰治療的藥物是洋地黃(1785年）第一個能顯著改善心衰癥狀的藥物是利尿藥（50年代）第一個能夠改善心衰預后的藥物當屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）（1981年）第一個呈現(xiàn)“反傳統(tǒng)”效果的藥物是β受體阻斷藥（80年代以后）第一個得到充分肯定的聯(lián)合用藥是ACEI和β受體阻斷藥二、主要治療藥物

二百多年藥物治療歷史第一個用于心衰治療的藥心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心臟重構

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥）

(ACEI，AT1阻斷藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量二、主要治療藥物的分類1.利尿藥：噻嗪類、呋塞米、螺內(nèi)酯等；2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等；②血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦等；3.受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等；4.強心苷類：地高辛等；5.其他抗CHF的藥物

①血管擴張藥：肼屈嗪、硝普鈉、硝酸酯類、哌唑嗪等；②非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、多巴酚丁胺等；③鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥：匹莫苯、氨氯地平等。二、主要治療藥物的分類1.利尿藥：噻嗪類、呋塞米、螺內(nèi)酯等；第二節(jié)利尿藥治療CHF機制：一線藥物●排Na+、H2O↓血容量

↓前負荷改善心功能●血管擴張↓外周阻力↓后負荷↑心排血量●螺內(nèi)酯拮抗醛固酮對抗RAAS防止心肌重構臨床應用

輕、中度CHF：噻嗪類中、重度CHF：袢利尿藥嚴重CHF伴高醛固酮血癥：呋塞米+螺內(nèi)酯第二節(jié)利尿藥治療CHF機制：一線藥物第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥分類：一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）——卡托普利等二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥——氯沙坦等治療心衰的一線藥物，是抗心衰藥物治療的重大突破。防止和逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構，降低心衰患者的病死率，改善預后。第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

腎素-血管緊張素系統(tǒng)

（renin-angiotensinsystem，RAS）構成：RAS由腎素、血管緊張素及其受體構成。血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）ACE（激肽酶Ⅱ）血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AT2受體釋放NO激肽原緩激肽失活

AT1受體收縮血管、釋放醛固酮促進細胞增殖肥大腎素-血管緊張素系統(tǒng)

（renin-angiotensin腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能：AngⅡ作用于AT1受體（主要）1.升高血壓：血管收縮促進NE（NA）釋放促進醛固酮釋放2.心血管重構：促進心肌細胞增生肥大，心肌肥厚；促進血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。參與高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化等的病理過程。腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能：AngⅡ作用于AT1受體（主要）一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)ACEI中可與ACE活性中心Zn2+結合的基團：

1.含巰基（-SH）

卡托普利

2.含羧基（-COOH）

依那普利、貝那普利

3.含磷酸基（-POO-）

福辛普利活性藥：不需轉(zhuǎn)化，如卡托普利、賴諾普利前藥：需轉(zhuǎn)化，如福辛普利→福辛普利酸（活性）

依那普利→依那普利酸（活性）一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)ACEI中可與A

醛固酮減少

血管擴張

NA減少

阻止心血管病理性重構

保護血管內(nèi)皮細胞

抗動脈粥樣硬化（AS）作用

抗心肌缺血與心肌保護作用

胰島素增敏作用

高血壓

CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓

緩激肽堆積減少AngⅡ

生成

心、血管保護作用

【藥理作用】

【臨床應用】

降壓的一線藥對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單純加量更有效。重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/β-R阻斷藥。長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受性，停藥不反跳。高血壓降壓的一線藥高血壓對CHF神經(jīng)激素的影響：抑制ACE，使循環(huán)和局部組織中AngⅡ生成減少

√減少NA釋放，抑制交感活性，血管張力降低；減少ADH、內(nèi)皮素的釋放；β1受體上調(diào)；

√減少緩激肽降解，激活NOS及PLA2，促進NO及PGI2的產(chǎn)生，舒張血管，抗心肌及血管細胞肥大、增生等重構作用；

√減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，對抗其他因素引起的RAAS激活。充血性心力衰竭及心肌梗死對CHF神經(jīng)激素的影響：抑制ACE，使循環(huán)和局部組織中Ang對血流動力學的影響：√降低外周血管阻力，降低心臟后負荷；

√擴張冠狀動脈，增加冠脈血量。改善心功能；減少心律失常的發(fā)生；

√降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球率過濾。對抗心肌肥大和心室重構作用：

抑制PLC-PI3、DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導通路，↓c-fos、c-myc轉(zhuǎn)錄表達，↓蛋白質(zhì)合成，↓心肌細胞增殖及心室重構。充血性心力衰竭及心肌梗死對血流動力學的影響：充血性心力衰竭及心肌梗死1.首劑低血壓（3%）：宜小量開始。

2.腎功能損傷：舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導致濾過率與腎功能降低。

3.咳嗽（5-20%）：無痰干咳，被迫停藥主要原因。

4.血管神經(jīng)性水腫：偶見。

5.低血糖：增強對胰島素的敏感性。

6.高血鉀：AngII減少，引起醛固酮減少，在腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。

7.妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸?？山?jīng)乳汁分泌。AngⅡ減少緩激肽增多【不良反應】輕微醛固酮減少1.首劑低血第一個用于臨床的ACEIPo吸收快，F(xiàn)為70%，易受食物影響，宜餐前服用；起效快，藥后1h達峰值，t1/2=2h，作用持續(xù)6-12h；主要經(jīng)肝、腎清除，腎功能障礙時排泄緩慢，t1/2延長。可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批準唯一用于此病的ACEI）；毒性小，耐受性好?？ㄍ衅绽?captopril)第一個用于臨床的ACEI卡托普利(captopril)二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥特點：受體水平阻斷RAAS，作用專一；非肽類的AT1受體阻斷藥可口服；對AT1受體有高度選擇性，親和力強，作用持久。使用藥物：

氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用與應用：降低血壓，阻止心血管細胞增殖肥大，防治心血管病理性重構；

治療高血壓和CHF二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥特點：Po吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強10～40倍。高度選擇性阻斷AT1受體：①逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構及心肌纖維化；②血管張力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心臟前負荷；③醛固酮分泌減少，避免水鈉潴留及鉀、鎂的丟失?？捎糜诟哐獕?、CHF。無干咳和血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血脂及血糖影響小。氯沙坦(losartan)Po吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯AT1受體阻斷藥與ACEI比較相同點：作用與應用相似：治療高血壓、CHF不同點：

①機制不同；②抗心血管重構作用比ACEI弱：缺乏緩激肽-NO途徑③作用專一性比ACEI強④不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫⑤不增強機體對胰島素的敏感性，不引起低血糖AT1受體阻斷藥與ACEI比較相同點：作用與應用相似：治療高心肌肥大重構心力衰竭的病理生理機制β受體阻斷藥心肌肥大重構心力衰竭的病理生理機制β受體阻斷藥第四節(jié)受體阻斷藥目前已是治療慢性心衰的常規(guī)用藥長期用藥能改善心衰癥狀，提高射血分數(shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。

卡維地洛拉貝洛爾比索洛爾（carvedilol）（labetalol）（bisoprolol）第四節(jié)受體阻斷藥目前已是治療慢性心衰的常規(guī)用藥卡維地第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】

1.保護心肌細胞

拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用：避免心肌細胞凋亡、壞死；上調(diào)β受體，改善β受體對兒茶酚胺的敏感性；

2.抑制RAAS

減少腎素釋放，抑制RAAS，降低前、后負荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】

1.保護心肌細胞

2.抑制RAAS

3.降低交感神經(jīng)興奮性

拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注；減少心律失常發(fā)生，降低猝死的發(fā)生率，改善預后；

4.其他carvedilol兼有阻斷α-R、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應用降低死亡率，提高生存率。第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】受體阻斷藥用藥注意事項【臨床應用注意事項】

1.正確選擇適應證，以擴張型心肌病者療效最好。

2.長期應用（心功能改善：≥3個月）；應用初期（第3～5周）可出現(xiàn)心功能惡化（BP，HR，CO

）；

3.從小劑量開始，逐漸遞增劑量，到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。不能突停。

4.聯(lián)合用藥：有效的基礎治療（ACEI+利尿劑+地高辛）NYHA心功能分類Ⅱ、Ⅲ級的患者為對象受體阻斷藥用藥注意事項【臨床應用注意事項】NYHA心功能分第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）

是一類選擇性作用于心臟，增強心肌收縮力的藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。來源：植物，如鈴蘭、冰涼花、夾竹桃、洋地黃等。常用藥物：洋地黃毒苷（digitoxin）長效慢效地高辛（digoxin）

中效中效

毛花苷丙（cedilanide，西地蘭）短效速效毒毛花苷K（strophantinK）短效速效第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）

地高辛毛花苷丙毒毛花苷K（digoxin）（cedilanide）（strophantinK）第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）一、構效關系苷元正性肌力作用糖不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核葡萄糖或洋地黃毒糖

(↑苷元的作用強度和時間）一、構效關系苷元糖不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核葡萄糖或洋地黃毒糖分類長效中效短效藥物洋地黃毒苷地高辛毒-K

PO吸收率%90-10060-852-5

蛋白結合率%97253-10

肝腸循環(huán)%277少消除方式肝代謝腎排泄腎排泄

t1/25-7d36h12-19h常用強心苷體內(nèi)過程比較二、體內(nèi)過程分類長效中效三、藥理作用㈠對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）

2.負性頻率作用（negativechronotropicaction）

3.對心肌耗氧量的影響

4.對心臟電生理特性的影響

5.對心電圖（ECG）的影響㈡對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用㈢對血管及腎臟的作用三、藥理作用㈠對心臟的作用（一）對心臟的作用1.正性肌力作用（加強心肌收縮力）

①收縮敏捷而有力，舒張期相對延長②增加衰竭心臟心輸出量：對正常心臟不增加③降低衰竭心臟的耗氧量1.心肌收縮力2.心室壁張力3.心率舒張期延長的意義：①有利于心肌供血②有利于靜脈回流

③有利于心臟休息（一）對心臟的作用1.正性肌力作用（加強心肌收縮力）1.心正性肌力作用機制強心苷與心肌細胞膜上的Na+/K+ATP酶（強心苷受體）結合→酶活性↓→細胞內(nèi)Na+↑→Na+-Ca2+交換↑→細胞內(nèi)Ca2+含量↑→心肌收縮力↑AB細胞外細胞膜細胞內(nèi)K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收縮力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+-Ca2+交換正性肌力作用機制強心苷與心肌細胞膜上的Na+/K+ATP酶（

強心苷

↓

↓Na+/K+ATPase

↓

Na+,K+交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Ca2+

超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機制Na2+內(nèi)流異位節(jié)律點

↓

↓自律性↑

Cell內(nèi)Na+↑、Ca2+↑

遲后去極

↓

Cell內(nèi)[Ca2+]↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease

（一）對心臟的作用2.負性頻率作用（減慢竇性心率）頸A竇、主A弓①興奮迷走神經(jīng)（反射性、直接）

②抑制交感神經(jīng)（治療量）

心衰耗氧量強心苷心率

↑↑↓心肌收縮力

↓

↓↑心室壁張力

↑

↑

↓3.對心肌耗氧量的影響（復雜）腎上腺素？影響心肌耗氧量的因素（一）對心臟的作用2.負性頻率作用（減慢竇性心率）頸A竇（一）對心臟的作用電生理特性竇房結房室結心房普肯耶纖維自律性

↓

↑傳導性

↓

有效不應期

↓↓↓4.對心肌電生理特性的影響（復雜）治療量5.對心電圖的影響T波：低平、倒置；S-T段：壓低，呈魚鉤狀；P-R間期：延長；Q-T間期：縮短；P-P間期：延長高濃度

過度抑制Na+/K+ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→自律性↑；細胞內(nèi)Ca2+↑→后除極→心律失常（室性早搏，室性心動過速）（一）對心臟的作用電生理特性竇房結房室結心房對心電圖的影響T波低平、倒置

S-T段降低P-P間期延長反映心率↓P-R間期延長反映房室傳導↓Q-T間期縮短反映APD和ERP縮短正常心電圖對心電圖的影響T波低平、倒置正常心電圖（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用√治療量：直接/間接性抑制交感神經(jīng)活性；抑制交感活性，降低循環(huán)NA，改善預后?！讨卸玖浚涸鰪娊桓谢钚裕ㄖ袠屑巴庵埽?，易引起快速型心律失常發(fā)生。

興奮CTZ，嘔吐。2.對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響抑制RAAS，減少AngⅡ和醛固酮的釋放，保護心臟。（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用（三）對血管及腎臟的作用1.對血管的作用：直接收縮血管平滑肌√正常心臟：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；√CHF時：強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應→局部血流↑。2.對腎臟的作用（利尿作用）

①直接作用：抑制腎小管細胞Na+/K+ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收，尿量↑；②間接作用：心肌收縮力↑→心排出量↑→腎血流量↑→尿量↑。（三）對血管及腎臟的作用1.對血管的作用：直接收縮血管平滑肌

五、臨床應用

（一）治療慢性心功能不全各型1.心房纖顫和心室率快的CHF：療效最好2.對高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量CHF：療效良好3.繼發(fā)于貧血、甲亢、維生素B1缺乏的CHF：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病、心肌炎或風濕活動期的CHF：療效差5.由機械因素（嚴重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎、心包積液）引起的CHF：療效很差或無效五、臨床應用

（一）治療慢性心功能不全各型

五、臨床應用

（二）抗心律失常1.心房纖顫：400-600次/分（f波）強心苷→迷走N興奮性↑→房室傳導↓→房室結隱匿性傳導↑→心室率↓→↑心排血量房顫fff強心苷治療房顫的目的在于降低心室率五、臨床應用（二）抗心律失常房顫fff強心苷

五、臨床應用

2.心房撲動：300-360次/分（F波）

強心苷→不均一縮短心房ERP→撲動變顫動→心室率↓房撲強心苷治療房撲的目的是使房撲轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，減慢心室率

3.陣發(fā)性室上速（少用）強心苷→興奮迷走N→減慢房室傳導→終止陣發(fā)性室上速五、臨床應用2.心房撲動：300-360次/六、不良反應（三）心臟反應：嚴重、危險

1.快速型心律失常：異位節(jié)律點自律性增強

室性早搏：中毒先兆，停藥指征

2.房室傳導阻滯：抑制房室傳導

3.竇性心動過緩：抑制竇房結，降低自律性心率<60次/分：中毒先兆，停藥指征（一）胃腸道反應：常見、早期；注意與用量不足區(qū)別（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應

視覺障礙（黃視、綠視、視力減退）中毒先兆，停藥指征六、不良反應（三）心臟反應：嚴重、危險（一）胃腸道反應：七、中毒的防治（一）預防

1.避免或糾正中毒的誘發(fā)因素

誘發(fā)因素：低血鉀、高血鈣、低血鎂、病理因素（缺氧、腎功能不全）

2.警惕中毒的先兆癥狀

先兆癥狀：視覺障礙（黃視、綠視癥）室性早搏、竇緩（<60次/分鐘）

3.詳細詢問用藥史七、中毒的防治（一）預防七、中毒的防治（二）治療

1.停藥

2.藥物治療：①補鉀：競爭Na+-K+-ATP酶②抗心律失常藥室性心律失常：苯妥英鈉、利多卡因竇緩和房室傳導阻滯：阿托品③其他：消膽胺、地高辛抗體禁鈣補鉀七、中毒的防治（二）治療禁鈣補鉀八、用法（一）負荷量法：在短期內(nèi)給予較大劑量以達到最大療效（負荷量、全效量），然后每日給予維持量維持療效。

優(yōu)點：顯效快

缺點：易中毒，已少用（二）維持量法：采用無負荷量的維持量法，經(jīng)4～5個半衰期也能在體內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度而發(fā)揮療效。

優(yōu)點：可減少中毒發(fā)生率。

缺點：不適用于急性病例的治療

地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達到Css八、用法（一）負荷量法：在短期內(nèi)給予較大劑量以達到最大療效第六節(jié)其他治療CHF藥【治療CHF的作用機制】1.擴張V→回心血量↓→前負荷↓→左室舒張末壓↓→緩解肺淤血癥狀

2.擴張小A→外周阻力↓→后負荷↓→心輸出量↑→動脈供血↑→緩解組織缺血癥狀【常用藥物】除ACEI、鈣通道阻滯藥外，有

1.硝酸酯類：主要擴張V、冠狀A2.肼屈嗪：主要擴張小A3.哌唑嗪：擴張A、V硝普鈉：擴張小A、V一、血管擴張藥第六節(jié)其他治療CHF藥【治療CHF的作用機制】【常用藥物】第六節(jié)其他治療CHF的藥二、非苷類正性肌力藥

1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)→cAMP↑→正性肌力和擴血管→外周阻力↓→CO↑。

藥物：米力農(nóng)、維司力農(nóng)、氨力農(nóng)。

2.鈣增敏藥：增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，增加收縮力；

藥物：匹莫苯、硫馬唑

3.受體激動藥：藥物：多巴酚丁胺，異波帕明一、血管擴張藥第六節(jié)其他治療CHF的藥二、非苷類正性肌力藥一、血管擴張藥思考題治療CHF的藥物有哪幾類？主要代表藥？ACEI治療心衰的機制如何？在使用β受體阻斷藥治療慢性心衰時應注意什么問題？簡述強心苷的藥理作用和正性肌力作用的機制。試述強心苷治療房顫、房撲的電生理學基礎？強心苷中毒的表現(xiàn)有哪些？如何防治？思考題治療CHF的藥物有哪幾類？主要代表藥？學習要點掌握

1.抗心衰藥物的分類及主要代表藥物；

2.強心苷類藥物的藥理作用、臨床應用、不良反應及防治；

3.利尿藥、ACEI、受體阻斷藥的抗心衰作用。熟悉其他抗CHF藥物的作用。了解CHF發(fā)生的病理生理機制。學習要點掌握Thankyou!!Thankyou!!第二十三章治療充血性心力衰竭藥物

DrugsofTreatingCongestiveHeartFailure

第二十三章治療充血性心力衰竭藥物

DrugsofTr第一節(jié)概述

一、充血性心力衰竭的病理生理學

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負荷心臟病，心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第一節(jié)概述

一、充血性心力衰竭的病理生理學各種病因引治療充血性心力衰竭藥物課件心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心臟重構

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）CHF的病理生理學機制心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量58心臟重構（Cardiacremodeling）定義:

在心臟損傷或在血液動力學的應激反應時，由于分子和基因表達的變化，導致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。顯微鏡：心肌細胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細胞減少。宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。5心臟重構（Cardiacremodeling）定義:二、主要治療藥物

治療CHF藥物的演變心臟模式（強心，20世紀20年代）心腎模式（強心+利尿，40-60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管，70-80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（90年代以后）受體阻斷藥、ACEI、AT1受體阻斷藥等

現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長壽命，降低死亡率。二、主要治療藥物

治療CHF藥物的演變心臟模式（強心，20世二、主要治療藥物

二百多年藥物治療歷史

第一個用于心衰治療的藥物是洋地黃(1785年）第一個能顯著改善心衰癥狀的藥物是利尿藥（50年代）第一個能夠改善心衰預后的藥物當屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）（1981年）第一個呈現(xiàn)“反傳統(tǒng)”效果的藥物是β受體阻斷藥（80年代以后）第一個得到充分肯定的聯(lián)合用藥是ACEI和β受體阻斷藥二、主要治療藥物

二百多年藥物治療歷史第一個用于心衰治療的藥心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心臟重構

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥）

(ACEI，AT1阻斷藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量二、主要治療藥物的分類1.利尿藥：噻嗪類、呋塞米、螺內(nèi)酯等；2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等；②血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦等；3.受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等；4.強心苷類：地高辛等；5.其他抗CHF的藥物

①血管擴張藥：肼屈嗪、硝普鈉、硝酸酯類、哌唑嗪等；②非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、多巴酚丁胺等；③鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥：匹莫苯、氨氯地平等。二、主要治療藥物的分類1.利尿藥：噻嗪類、呋塞米、螺內(nèi)酯等；第二節(jié)利尿藥治療CHF機制：一線藥物●排Na+、H2O↓血容量

↓前負荷改善心功能●血管擴張↓外周阻力↓后負荷↑心排血量●螺內(nèi)酯拮抗醛固酮對抗RAAS防止心肌重構臨床應用

輕、中度CHF：噻嗪類中、重度CHF：袢利尿藥嚴重CHF伴高醛固酮血癥：呋塞米+螺內(nèi)酯第二節(jié)利尿藥治療CHF機制：一線藥物第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥分類：一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）——卡托普利等二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥——氯沙坦等治療心衰的一線藥物，是抗心衰藥物治療的重大突破。防止和逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構，降低心衰患者的病死率，改善預后。第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

腎素-血管緊張素系統(tǒng)

（renin-angiotensinsystem，RAS）構成：RAS由腎素、血管緊張素及其受體構成。血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）ACE（激肽酶Ⅱ）血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AT2受體釋放NO激肽原緩激肽失活

AT1受體收縮血管、釋放醛固酮促進細胞增殖肥大腎素-血管緊張素系統(tǒng)

（renin-angiotensin腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能：AngⅡ作用于AT1受體（主要）1.升高血壓：血管收縮促進NE（NA）釋放促進醛固酮釋放2.心血管重構：促進心肌細胞增生肥大，心肌肥厚；促進血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。參與高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化等的病理過程。腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能：AngⅡ作用于AT1受體（主要）一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)ACEI中可與ACE活性中心Zn2+結合的基團：

1.含巰基（-SH）

卡托普利

2.含羧基（-COOH）

依那普利、貝那普利

3.含磷酸基（-POO-）

福辛普利活性藥：不需轉(zhuǎn)化，如卡托普利、賴諾普利前藥：需轉(zhuǎn)化，如福辛普利→福辛普利酸（活性）

依那普利→依那普利酸（活性）一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)ACEI中可與A

醛固酮減少

血管擴張

NA減少

阻止心血管病理性重構

保護血管內(nèi)皮細胞

抗動脈粥樣硬化（AS）作用

抗心肌缺血與心肌保護作用

胰島素增敏作用

高血壓

CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓

緩激肽堆積減少AngⅡ

生成

心、血管保護作用

【藥理作用】

【臨床應用】

降壓的一線藥對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單純加量更有效。重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/β-R阻斷藥。長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受性，停藥不反跳。高血壓降壓的一線藥高血壓對CHF神經(jīng)激素的影響：抑制ACE，使循環(huán)和局部組織中AngⅡ生成減少

√減少NA釋放，抑制交感活性，血管張力降低；減少ADH、內(nèi)皮素的釋放；β1受體上調(diào)；

√減少緩激肽降解，激活NOS及PLA2，促進NO及PGI2的產(chǎn)生，舒張血管，抗心肌及血管細胞肥大、增生等重構作用；

√減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，對抗其他因素引起的RAAS激活。充血性心力衰竭及心肌梗死對CHF神經(jīng)激素的影響：抑制ACE，使循環(huán)和局部組織中Ang對血流動力學的影響：√降低外周血管阻力，降低心臟后負荷；

√擴張冠狀動脈，增加冠脈血量。改善心功能；減少心律失常的發(fā)生；

√降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球率過濾。對抗心肌肥大和心室重構作用：

抑制PLC-PI3、DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導通路，↓c-fos、c-myc轉(zhuǎn)錄表達，↓蛋白質(zhì)合成，↓心肌細胞增殖及心室重構。充血性心力衰竭及心肌梗死對血流動力學的影響：充血性心力衰竭及心肌梗死1.首劑低血壓（3%）：宜小量開始。

2.腎功能損傷：舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導致濾過率與腎功能降低。

3.咳嗽（5-20%）：無痰干咳，被迫停藥主要原因。

4.血管神經(jīng)性水腫：偶見。

5.低血糖：增強對胰島素的敏感性。

6.高血鉀：AngII減少，引起醛固酮減少，在腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。

7.妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸?？山?jīng)乳汁分泌。AngⅡ減少緩激肽增多【不良反應】輕微醛固酮減少1.首劑低血第一個用于臨床的ACEIPo吸收快，F(xiàn)為70%，易受食物影響，宜餐前服用；起效快，藥后1h達峰值，t1/2=2h，作用持續(xù)6-12h；主要經(jīng)肝、腎清除，腎功能障礙時排泄緩慢，t1/2延長?？捎糜诟哐獕?、CHF、心肌梗死、糖尿病腎病（FDA批準唯一用于此病的ACEI）；毒性小，耐受性好?？ㄍ衅绽?captopril)第一個用于臨床的ACEI卡托普利(captopril)二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥特點：受體水平阻斷RAAS，作用專一；非肽類的AT1受體阻斷藥可口服；對AT1受體有高度選擇性，親和力強，作用持久。使用藥物：

氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用與應用：降低血壓，阻止心血管細胞增殖肥大，防治心血管病理性重構；

治療高血壓和CHF二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥特點：Po吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強10～40倍。高度選擇性阻斷AT1受體：①逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構及心肌纖維化；②血管張力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心臟前負荷；③醛固酮分泌減少，避免水鈉潴留及鉀、鎂的丟失?？捎糜诟哐獕?、CHF。無干咳和血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血脂及血糖影響小。氯沙坦(losartan)Po吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯AT1受體阻斷藥與ACEI比較相同點：作用與應用相似：治療高血壓、CHF不同點：

①機制不同；②抗心血管重構作用比ACEI弱：缺乏緩激肽-NO途徑③作用專一性比ACEI強④不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫⑤不增強機體對胰島素的敏感性，不引起低血糖AT1受體阻斷藥與ACEI比較相同點：作用與應用相似：治療高心肌肥大重構心力衰竭的病理生理機制β受體阻斷藥心肌肥大重構心力衰竭的病理生理機制β受體阻斷藥第四節(jié)受體阻斷藥目前已是治療慢性心衰的常規(guī)用藥長期用藥能改善心衰癥狀，提高射血分數(shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。

卡維地洛拉貝洛爾比索洛爾（carvedilol）（labetalol）（bisoprolol）第四節(jié)受體阻斷藥目前已是治療慢性心衰的常規(guī)用藥卡維地第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】

1.保護心肌細胞

拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用：避免心肌細胞凋亡、壞死；上調(diào)β受體，改善β受體對兒茶酚胺的敏感性；

2.抑制RAAS

減少腎素釋放，抑制RAAS，降低前、后負荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】

1.保護心肌細胞

2.抑制RAAS

3.降低交感神經(jīng)興奮性

拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注；減少心律失常發(fā)生，降低猝死的發(fā)生率，改善預后；

4.其他carvedilol兼有阻斷α-R、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應用降低死亡率，提高生存率。第五節(jié)受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】受體阻斷藥用藥注意事項【臨床應用注意事項】

1.正確選擇適應證，以擴張型心肌病者療效最好。

2.長期應用（心功能改善：≥3個月）；應用初期（第3～5周）可出現(xiàn)心功能惡化（BP，HR，CO

）；

3.從小劑量開始，逐漸遞增劑量，到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。不能突停。

4.聯(lián)合用藥：有效的基礎治療（ACEI+利尿劑+地高辛）NYHA心功能分類Ⅱ、Ⅲ級的患者為對象受體阻斷藥用藥注意事項【臨床應用注意事項】NYHA心功能分第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）

是一類選擇性作用于心臟，增強心肌收縮力的藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。來源：植物，如鈴蘭、冰涼花、夾竹桃、洋地黃等。常用藥物：洋地黃毒苷（digitoxin）長效慢效地高辛（digoxin）

中效中效

毛花苷丙（cedilanide，西地蘭）短效速效毒毛花苷K（strophantinK）短效速效第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）

地高辛毛花苷丙毒毛花苷K（digoxin）（cedilanide）（strophantinK）第五節(jié)強心苷類（cardiacglycosides）一、構效關系苷元正性肌力作用糖不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核葡萄糖或洋地黃毒糖

(↑苷元的作用強度和時間）一、構效關系苷元糖不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核葡萄糖或洋地黃毒糖分類長效中效短效藥物洋地黃毒苷地高辛毒-K

PO吸收率%90-10060-852-5

蛋白結合率%97253-10

肝腸循環(huán)%277少消除方式肝代謝腎排泄腎排泄

t1/25-7d36h12-19h常用強心苷體內(nèi)過程比較二、體內(nèi)過程分類長效中效三、藥理作用㈠對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）

2.負性頻率作用（negativechronotropicaction）

3.對心肌耗氧量的影響

4.對心臟電生理特性的影響

5.對心電圖（ECG）的影響㈡對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用㈢對血管及腎臟的作用三、藥理作用㈠對心臟的作用（一）對心臟的作用1.正性肌力作用（加強心肌收縮力）

①收縮敏捷而有力，舒張期相對延長②增加衰竭心臟心輸出量：對正常心臟不增加③降低衰竭心臟的耗氧量1.心肌收縮力2.心室壁張力3.心率舒張期延長的意義：①有利于心肌供血②有利于靜脈回流

③有利于心臟休息（一）對心臟的作用1.正性肌力作用（加強心肌收縮力）1.心正性肌力作用機制強心苷與心肌細胞膜上的Na+/K+ATP酶（強心苷受體）結合→酶活性↓→細胞內(nèi)Na+↑→Na+-Ca2+交換↑→細胞內(nèi)Ca2+含量↑→心肌收縮力↑AB細胞外細胞膜細胞內(nèi)K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收縮力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+-Ca2+交換正性肌力作用機制強心苷與心肌細胞膜上的Na+/K+ATP酶（

強心苷

↓

↓Na+/K+ATPase

↓

Na+,K+交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Ca2+

超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機制Na2+內(nèi)流異位節(jié)律點

↓

↓自律性↑

Cell內(nèi)Na+↑、Ca2+↑

遲后去極

↓

Cell內(nèi)[Ca2+]↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease

（一）對心臟的作用2.負性頻率作用（減慢竇性心率）頸A竇、主A弓①興奮迷走神經(jīng)（反射性、直接）

②抑制交感神經(jīng)（治療量）

心衰耗氧量強心苷心率

↑↑↓心肌收縮力

↓

↓↑心室壁張力

↑

↑

↓3.對心肌耗氧量的影響（復雜）腎上腺素？影響心肌耗氧量的因素（一）對心臟的作用2.負性頻率作用（減慢竇性心率）頸A竇（一）對心臟的作用電生理特性竇房結房室結心房普肯耶纖維自律性

↓

↑傳導性

↓

有效不應期

↓↓↓4.對心肌電生理特性的影響（復雜）治療量5.對心電圖的影響T波：低平、倒置；S-T段：壓低，呈魚鉤狀；P-R間期：延長；Q-T間期：縮短；P-P間期：延長高濃度

過度抑制Na+/K+ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→自律性↑；細胞內(nèi)Ca2+↑→后除極→心律失常（室性早搏，室性心動過速）（一）對心臟的作用電生理特性竇房結房室結心房對心電圖的影響T波低平、倒置

S-T段降低P-P間期延長反映心率↓P-R間期延長反映房室傳導↓Q-T間期縮短反映APD和ERP縮短正常心電圖對心電圖的影響T波低平、倒置正常心電圖（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用√治療量：直接/間接性抑制交感神經(jīng)活性；抑制交感活性，降低循環(huán)NA，改善預后?！讨卸玖浚涸鰪娊桓谢钚裕ㄖ袠屑巴庵埽?，易引起快速型心律失常發(fā)生。

興奮CTZ，嘔吐。2.對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響抑制RAAS，減少AngⅡ和醛固酮的釋放，保護心臟。（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用（三）對血管及腎臟的作用1.對血管的作用：直接收縮血管平滑肌√正常心臟：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；√CHF時：強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應→局部血流↑。2.對腎臟的作用（利尿作用）

①直接作用：抑制腎小管細胞Na+/K+ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收，尿量↑；②間接作用：心肌收縮力↑→心排出量↑→