直腸癌新輔助放化療優(yōu)化的思考(解答培訓(xùn)課件)

直腸癌新輔助放化療優(yōu)化的思考解答直腸癌新輔助放化療優(yōu)化的思考解答1一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄2目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式5Gy×5（1W）TME輔助化療45-50.4Gy/25-28f5-Fu為基礎(chǔ)的同步化療TME5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療治療開始直至系統(tǒng)化療FOLFOX方案完成需要18周時(shí)間。1Weeks3-4Months5.5Weeks6W不能獲得腫瘤的降期和增加手術(shù)切除率、保肛率。4-6W輔助化療延遲（每延遲4W，會(huì)造成OS下降14%）有27%的患者未進(jìn)行輔助化療按時(shí)接受全量輔助化療的患者比例不足50%JCO，2015,33(6):1797-809.目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式5Gy×5（1W）TME輔助3一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄4現(xiàn)有模式存在的問題II/III期直腸癌患者的主要復(fù)發(fā)方式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者存在很大的異質(zhì)性，現(xiàn)有治療模式?jīng)]有對患者進(jìn)行分層現(xiàn)有治療模式在一定程度上存在治療不足或治療過度的情況放療大大加重術(shù)后控便功能、男性性功能障礙2015ASCOAnnualMeeting現(xiàn)有模式存在的問題II/III期直腸癌患者的主要復(fù)發(fā)方式是遠(yuǎn)5一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄6直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式AnnOncol.2012;23(10):2479-516.LancetOncol.2017;18(3):336-346.模式術(shù)前短程放療術(shù)前常規(guī)放療new短程放療＋延遲手術(shù)劑量分割5Gy×5fr1.8Gy×25fr5Gy×5fr間隔時(shí)間1周4～6周4～8周優(yōu)點(diǎn)可以迅速完成圍手術(shù)期治療，花費(fèi)更少。腫瘤組織的壞死和纖維化比較明顯并有一定的縮小，有利于手術(shù)操作和保肛成功?較短程放療術(shù)后并發(fā)癥明顯降低，較常規(guī)放療縮短了治療時(shí)間。缺點(diǎn)腫瘤尚未退縮或降期，不能增加手術(shù)的切除率和保肛手術(shù)率。耗時(shí)長，花費(fèi)較多。－直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式AnnOncol.20127直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:新輔助化療周期數(shù)增加（增加鞏固化療或誘導(dǎo)化療）同步放療期間增加化療藥物全程新輔助放化療(TNT)簡化策略低?；颊咝螺o助治療價(jià)值探索：去掉新輔助治療cCR后watch&waite策略的探索：去掉手術(shù)，保留器官新輔助化療：去掉放療輔助化療價(jià)值的探索個(gè)體化治療治療策略的優(yōu)化直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:簡化策略個(gè)體化治療89強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊同步放化療Fubased誘導(dǎo)化療TME手術(shù)鞏固化療TME手術(shù)同步放化療Fubased化療TME手術(shù)同步放化療Fubased化療三明治樣誘導(dǎo)化療模式鞏固化療模式三明治化療模式9強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊同步放化療誘導(dǎo)化療TME手910增加聯(lián)合化療模塊的基礎(chǔ)：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因（30-35%）27-35%術(shù)后未接受輔助化療（并發(fā)癥，CRT毒性，pCR)利用放化療后的治療空窗期早期全身化療消除微轉(zhuǎn)移患者耐受性高強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊10增加聯(lián)合化療模塊的基礎(chǔ)：強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊10增加聯(lián)合化療模塊的三種策略比較JSO2014GaoYH,etal.StrahlentherOnkol,2014,190(2):158-64IntJRadiationOncolBiolPhys,underrevision增加聯(lián)合化療模塊的三種策略比較JSO201411Garcia-AquilarJ,etal.LancetOncol2015;16:957–66組1組2組3組4RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m2RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m2RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m2RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m26周TME4周mFOLFOX62#,q154周TME4周mFOLFOX64#,q154周TME4周mFOLFOX66#,q15TME4周鞏固化療研究設(shè)計(jì)研究目的研究類型多中心II期臨床試驗(yàn)，II-III期直腸癌患者，n=259比較不同周期數(shù)mFOLFOX6的鞏固化療對患者緩解了的影響Garcia-AquilarJ,etal.Lance12G1G2G3G4P值患者例數(shù)60676765pCR18%25%30%38%0.004盆腔纖維化(平均值)(分值1-10)2.43.94.43.90.0001手術(shù)技術(shù)難度(分值1-10)4.54.95.14.80.80Garcia-AquilarJ,etal.LancetOncol2015;16:957–66結(jié)果分析鞏固化療G1G2G3G4P值患者例數(shù)60676765pCR18%2513直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:新輔助化療周期數(shù)增加（增加鞏固化療或誘導(dǎo)化療）同步放療期間增加化療藥物全程新輔助放化療(TNT)簡化策略低?；颊咝螺o助治療價(jià)值探索：去掉新輔助治療cCR后watch&waite策略的探索：去掉手術(shù)，保留器官新輔助化療：去掉放療輔助化療價(jià)值的探索個(gè)體化治療治療策略的優(yōu)化直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:簡化策略個(gè)體化治療14減化放療or增加CRT化療藥物--FOWARC研究Oralpresentation2015ASCOAnnualmeeting隨機(jī)化放療46-50.4GyTME隨訪DeGramont×5DeGramont×7放療46-50.4GyTME隨訪mFOLFOX6×5mFOLFOX6×7TME隨訪mFOLFOX6×4-6mFOLFOX6×6-8A組B組C組15個(gè)中心NCT01211210研究設(shè)計(jì)研究目的研究類型III期多中心RCT，II-III期直腸癌患者，n=4962個(gè)治療組，擬解決2個(gè)問題A組vsB組：CRT中加入奧沙利鉑的價(jià)值？A組vsC組：術(shù)前單純化療能否取代放化療？減化放療or增加CRT化療藥物--FOWARC研究Or15Slide9病理結(jié)果及復(fù)發(fā)模式Y(jié)H

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病理結(jié)果復(fù)發(fā)模式FOLFOX-RT獲得更高的pCR率（29.5%vs.13.1%），降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率（3.5%vs.11.5%）Slide9病理結(jié)果及復(fù)發(fā)模式Y(jié)HDeng,etal16Localrecurrence(LR)局部復(fù)發(fā)率三組無差異YH

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局部復(fù)發(fā)率局部復(fù)發(fā)Localrecurrence(LR)局部復(fù)發(fā)率三組無差17DiseaseFreeSurvival單純FOLFOX新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)FU-RT相比，具有相同的3-DFSYH

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DFSDiseaseFreeSurvival單純FOLFOX新18Overallsurvival三組OS無明顯差異YH

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OSOverallsurvival三組OS無明顯差異YHDe19與FU-RT相比，F(xiàn)OLFOX-RT組具有更高的pCR率（29.5%vs13.1%），且降低了肝轉(zhuǎn)移（3.5%vs11.5%）單純FOLFOX新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)FU-RT相比，具有相同的局部復(fù)發(fā)率、和3-DFS和3-OS結(jié)論

與FU-RT相比，F(xiàn)OLFOX-RT組具有更高的pCR率（220增加CRT化療藥物--CinClare研究多中心、前瞻性III期臨床研究NCT02605265R直腸腺癌，距肛緣小于10cm，T3/4和/或N+，N=360RT

50Gy+CapRT

50Gy+CapIriTMETME隨訪XELOX×5XELOX一程XELIRI一程隨訪XELOX×5A組B組放療：全盆腔IMRTDT50Gy/25Fx卡培他濱：625mg/m2bidd1-5qw伊立替康：6/6表型劑量為80mg/m2/周，6/7表型劑量為65mg/m2/周

主要研究終點(diǎn)：PCR次要研究終點(diǎn)：LC、PFS、OS、毒性反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥分層：UGT1A1*28（*1/*1vs.*1/*28）、T分期(T3vs.T4)、AV(<=5cmvs.>5cm)放療:50Gy/25Fx卡培他濱:825mg/m2bidd1-5qw增加CRT化療藥物--CinClare研究多中心、前瞻性I21高CR率與伊立替康聯(lián)合用藥和更多用藥周期相關(guān)CRT期間最常見的急性毒性結(jié)果研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，即在接受含伊立替康的放化療的患者中獲得改善的pCR接受伊立替康化療方案的患者有更大的毒性反應(yīng)目前還不清楚這是否會(huì)轉(zhuǎn)化為生存效益，因?yàn)閜CR沒有證明這一點(diǎn)高CR率與伊立替康聯(lián)合用藥和更多用藥周期相關(guān)CRT期間最常見22一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄23新輔助放化療后輔助化療直腸癌輔助化療證據(jù)來源于結(jié)腸癌輔助化療結(jié)論的推論在前TME時(shí)代，5-Fu輔助化療帶來了生存獲益在TME手術(shù)后，以及新輔助放化療后，輔助化療的價(jià)值需要進(jìn)一步驗(yàn)證近幾年的討論熱點(diǎn)之一新輔助放化療后輔助化療直腸癌輔助化療證據(jù)來源于結(jié)腸癌輔助化療24探索新輔助放化療后輔助化療價(jià)值的III期研究研究例數(shù)治療方案輔助化療足量化療5y-DFS（%）5y-OS（%）是否達(dá)檢驗(yàn)效能I-CNR-RT324CRT+S+CT5-FU58.4%63.666.9否310CRT+S

60.867.9PROCTOR-SCRIPT216CRT/RT+S+CT5-FU/CAP73.6%62.779.2否221CRT/RT+S

55.480.4EORTC22921506CRT/RT+S+CT5-FU<43%47.0*51.8*否505CRT/RT+S

43.7*48.4*CHRONICLE59CRT+S+CTXELOX48.1%77.5**87.8**否54CRT+S

71.3**88.8***:10年結(jié)果；**：3年結(jié)果；以上P值均無顯著性差異探索新輔助放化療后輔助化療價(jià)值的III期研究研究例數(shù)治療方案25基于這4個(gè)研究的meta分析-OS:兩組OS無差異LancetOncol.2015Feb;16(2):200-7.基于這4個(gè)研究的meta分析-OS:兩組OS無差異Lanc26亞組分析中，輔助化療可提高高位直腸癌（距肛緣10-15cm）DFSLancetOncol.2015Feb;16(2):200-7.基于這4個(gè)研究的meta分析-DFS亞組分析中，輔助化療可提高高位直腸癌（距肛緣10-15cm）27亞組分析中，高位直腸癌（距肛緣10-15cm）術(shù)后輔助化療可顯著降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。LancetOncol.2015Feb;16(2):200-7.基于這4個(gè)研究的meta分析-遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)亞組分析中，高位直腸癌（距肛緣10-15cm）術(shù)后輔助化療可28StudydesignandRationaleASCO2018Yong

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研究設(shè)計(jì)N=160N=161直腸癌輔助化療--ADORE研究StudydesignandRationaleASCO296年復(fù)發(fā)率降低了37%FOLFOX輔助化療明顯改善了術(shù)前CRT后ypII/III期直腸癌患者的DFSDFSYong

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6年復(fù)發(fā)率降低了37%FOLFOX輔助化療明顯改善了術(shù)前CR30Yong

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術(shù)后輔助化療加入奧沙利鉑DFS獲益明顯，尤其是在III期腸癌優(yōu)勢顯著不同分期DFSYongsangHong,etal.2018AS31Slide16Yong

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OS未見明顯獲益OSSlide16YongsangHong,etal.32結(jié)論在術(shù)前5-FU同步放化后ypII/III的患者，F(xiàn)OLFOX輔助化療明顯改善了DFS術(shù)后輔助化療加入奧沙利鉑能帶來無病生存獲益，尤其是在III期腸癌優(yōu)勢顯著結(jié)論在術(shù)前5-FU同步放化后ypII/III的患者，F(xiàn)OLF33一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄34全新輔助治療：TotalNeoadjuvantTherapy,TNT傳統(tǒng)模式TNT全程新輔助治療術(shù)前CRT/RTTME手術(shù)術(shù)后輔助化療顯著降低LR未改善OS功能損失并發(fā)癥依從性差生存獲益有爭議TNT術(shù)前CRT/RT誘導(dǎo)/新輔助化療TME手術(shù)術(shù)前CRT/RT鞏固/新輔助化療TME手術(shù)全新輔助治療：TotalNeoadjuvantThera35TotalNeoadjuvantTherapywithShort-CourseRadiationComparedtoChemoradiationinRectalCancerPresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium2019ASCOGI,Abstract486直腸癌中基于短程放療的全程新輔助治療（TNT）與同期標(biāo)準(zhǔn)放化療的療效對比TotalNeoadjuvantTherapywith36Slide2研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)放化療（CRT）：（50-55gy/25-28fx，同期聯(lián)合5-FU或卡培他濱）短程放療TNT（SC-TNT）：25-35GY/5fx短程放療后行CAPOX或FOLFOX方案化療該回顧性隊(duì)列研究納入了2009至2018年期間接受了新輔助治療并且行TME手術(shù)的II期和III期直腸癌患者PresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium主要研究終點(diǎn)：在單因素分析中評估pCR率。次要研究終點(diǎn)：包括NAR評分，分為“低（<8）”、“中（8–16）”、“高（>16)”三組；復(fù)發(fā)率包括局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率或兩者兼有。Slide2研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)放化療（CRT）：（50-55gy37Slide5PresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium主要結(jié)果SC-TNT組pCR率比標(biāo)準(zhǔn)的CRT模式更高，且獲得低NAR評分的概率更高兩組局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似Slide5PresentedByWilliamCh38Slide6PresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium無疾病生存期（DFS）兩組DFS相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Slide6PresentedByWilliamCh39在局部進(jìn)展期直腸癌患者中，SC-TNT的pCR率為25%，其治療效果至少與目前的長程同期放化療相似結(jié)論局部進(jìn)展期直腸癌患者中，SC-TNT能進(jìn)一步提高降期率（pCR=25%，低NAR=36%）；SC-TNT至少與目前的長程同期放化療療效相似。在局部進(jìn)展期直腸癌患者中，SC-TNT的pCR率為25%，其40一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄41為什么選擇非手術(shù)治療？放化療部分獲得完全緩解15-25%pCRpCR>>愈后好手術(shù)存在不足TME并發(fā)癥發(fā)生率：26-45%～10%吻合口漏和深部感染影響功能20-30%APR；～100%臨時(shí)造口功能影響（腸道、性、膀胱等）患者意愿！直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療為什么選擇非手術(shù)治療？放化療部分獲得完全緩解15-25%p42非手術(shù)治療可行嗎？單純的新策略接近根治術(shù)的療效失敗模式以局部再發(fā)為主，有補(bǔ)救機(jī)會(huì)腫瘤再發(fā)有一定的規(guī)律制定隨訪策略補(bǔ)救治療后總生存不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療有客觀的、能重復(fù)的篩選標(biāo)準(zhǔn)非手術(shù)治療可行嗎？單純的新策略接近根治術(shù)的療效431.單純的新策略接近根治術(shù)的療效?第一次報(bào)道WaitandSee策略回顧性有較一致、系統(tǒng)的方案JGastrointestSurg2006AnnSurg20041.單純的新策略接近根治術(shù)的療效?JGastrointe44直腸癌新輔助放化療優(yōu)化的思考(解答培訓(xùn)課件)45選擇性非手術(shù)治療遠(yuǎn)期療效

--平均隨訪時(shí)間：59.7±45.7月5-yrOS92.7%10-yrOS90.0%5-yrDFS85.0%10-yrDFS75.4%單純的新策略接近根治術(shù)的療效選擇性非手術(shù)治療遠(yuǎn)期療效

--平均隨訪時(shí)間：59.7±45.46僅有少數(shù)研究有預(yù)設(shè)的判斷CCR的標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)研究僅是回顧性的根據(jù)病歷記錄判斷是否為cCR有預(yù)設(shè)的判斷cCR標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果顯著優(yōu)于其他隊(duì)列相對較大的研究的療效相對較好2.失敗模式以局部再發(fā)為主?有補(bǔ)救機(jī)會(huì)？僅有少數(shù)研究有預(yù)設(shè)的判斷CCR的標(biāo)準(zhǔn)2.失敗模式以局部再發(fā)472.失敗模式以局部再發(fā)為主?有補(bǔ)救機(jī)會(huì)？2.失敗模式以局部再發(fā)為主?有補(bǔ)救機(jī)會(huì)？48369TME73cCRElectednosurgery297Non-pCR72pCR73NOM442LocallyAdvancedRectalCancerPatientsChemotherapyRadiationSmithetal.ASCOGI2015Abstract234.3.腫瘤再發(fā)有一定的規(guī)律？MSKCC經(jīng)驗(yàn)(2006-2014)369TME73cCR297Non-pCR72pC493.腫瘤再發(fā)有一定的規(guī)律Smithetal.ASCOGI2015Abstract234.3.腫瘤再發(fā)有一定的規(guī)律Smithetal.ASC50Disease-specificsurvivalOverallsurvivalP=0.24P=0.474.補(bǔ)救治療后總生存不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療？

--MSKCC研究4YearOutcomeSmithetal.ASCOGI2015Abstract234.Disease-specificsurvivalOvera514.補(bǔ)救治療后總生存不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療？

--Habr-Gama研究Stagec0(n=99)Stagec0(n=99)Stagep0(n=22)Stagep0(n=22)Habr-Gamaetal.AnnSurg2004;240:711-7174.補(bǔ)救治療后總生存不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療？

--Habr-Gam524.補(bǔ)救治療后總生存不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療？

--Maas研究2-yrDFS89%vs.93%2-yrOS100%vs.91%4.補(bǔ)救治療后總生存不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療？

--Maas研究2535.有客觀的、能重復(fù)的篩選標(biāo)準(zhǔn)?cCR的準(zhǔn)確性cCR與pCR的相關(guān)性，30%(0-100%)pT0與pCR（pT0N0）的相關(guān)性，ypT0N1:6.6%(0-21%)預(yù)設(shè)的判斷標(biāo)準(zhǔn)可提高篩選的準(zhǔn)確性直腸指檢未捫及腫物，腸壁柔軟內(nèi)鏡下未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或僅有小殘余紅斑潰瘍或疤痕，可疑部位活檢陰性MRI顯示顯著縮小并無明顯腫瘤殘留或僅有纖維化MRI未發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)進(jìn)入觀察之前CEA處于正常狀態(tài)5.有客觀的、能重復(fù)的篩選標(biāo)準(zhǔn)?cCR的準(zhǔn)確性54非手術(shù)治療的挑戰(zhàn)cCR的判斷、腫瘤再發(fā)的及時(shí)診斷檢查條件的標(biāo)準(zhǔn)化及優(yōu)化專人（內(nèi)鏡、影像科）需要MDTW&W的依從性問題建立專人負(fù)責(zé)的項(xiàng)目變被動(dòng)為主動(dòng)W&W的全程管理問題從治療之初確定W&W的治療目標(biāo)低位T2患者以W&W為目標(biāo)的新輔助治療非手術(shù)治療的挑戰(zhàn)cCR的判斷、腫瘤再發(fā)的及時(shí)診斷55謝謝！謝謝！56直腸癌新輔助放化療優(yōu)化的思考解答直腸癌新輔助放化療優(yōu)化的思考解答57一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄58目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式5Gy×5（1W）TME輔助化療45-50.4Gy/25-28f5-Fu為基礎(chǔ)的同步化療TME5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療治療開始直至系統(tǒng)化療FOLFOX方案完成需要18周時(shí)間。1Weeks3-4Months5.5Weeks6W不能獲得腫瘤的降期和增加手術(shù)切除率、保肛率。4-6W輔助化療延遲（每延遲4W，會(huì)造成OS下降14%）有27%的患者未進(jìn)行輔助化療按時(shí)接受全量輔助化療的患者比例不足50%JCO，2015,33(6):1797-809.目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式5Gy×5（1W）TME輔助59一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄60現(xiàn)有模式存在的問題II/III期直腸癌患者的主要復(fù)發(fā)方式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者存在很大的異質(zhì)性，現(xiàn)有治療模式?jīng)]有對患者進(jìn)行分層現(xiàn)有治療模式在一定程度上存在治療不足或治療過度的情況放療大大加重術(shù)后控便功能、男性性功能障礙2015ASCOAnnualMeeting現(xiàn)有模式存在的問題II/III期直腸癌患者的主要復(fù)發(fā)方式是遠(yuǎn)61一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄62直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式AnnOncol.2012;23(10):2479-516.LancetOncol.2017;18(3):336-346.模式術(shù)前短程放療術(shù)前常規(guī)放療new短程放療＋延遲手術(shù)劑量分割5Gy×5fr1.8Gy×25fr5Gy×5fr間隔時(shí)間1周4～6周4～8周優(yōu)點(diǎn)可以迅速完成圍手術(shù)期治療，花費(fèi)更少。腫瘤組織的壞死和纖維化比較明顯并有一定的縮小，有利于手術(shù)操作和保肛成功?較短程放療術(shù)后并發(fā)癥明顯降低，較常規(guī)放療縮短了治療時(shí)間。缺點(diǎn)腫瘤尚未退縮或降期，不能增加手術(shù)的切除率和保肛手術(shù)率。耗時(shí)長，花費(fèi)較多。－直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式AnnOncol.201263直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:新輔助化療周期數(shù)增加（增加鞏固化療或誘導(dǎo)化療）同步放療期間增加化療藥物全程新輔助放化療(TNT)簡化策略低?；颊咝螺o助治療價(jià)值探索：去掉新輔助治療cCR后watch&waite策略的探索：去掉手術(shù)，保留器官新輔助化療：去掉放療輔助化療價(jià)值的探索個(gè)體化治療治療策略的優(yōu)化直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:簡化策略個(gè)體化治療6465強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊同步放化療Fubased誘導(dǎo)化療TME手術(shù)鞏固化療TME手術(shù)同步放化療Fubased化療TME手術(shù)同步放化療Fubased化療三明治樣誘導(dǎo)化療模式鞏固化療模式三明治化療模式9強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊同步放化療誘導(dǎo)化療TME手6566增加聯(lián)合化療模塊的基礎(chǔ)：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因（30-35%）27-35%術(shù)后未接受輔助化療（并發(fā)癥，CRT毒性，pCR)利用放化療后的治療空窗期早期全身化療消除微轉(zhuǎn)移患者耐受性高強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊10增加聯(lián)合化療模塊的基礎(chǔ)：強(qiáng)化新輔助化療：增加聯(lián)合化療模塊66增加聯(lián)合化療模塊的三種策略比較JSO2014GaoYH,etal.StrahlentherOnkol,2014,190(2):158-64IntJRadiationOncolBiolPhys,underrevision增加聯(lián)合化療模塊的三種策略比較JSO201467Garcia-AquilarJ,etal.LancetOncol2015;16:957–66組1組2組3組4RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m2RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m2RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m2RT50.4Gy/1.8Gy5-FU225mg/m26周TME4周mFOLFOX62#,q154周TME4周mFOLFOX64#,q154周TME4周mFOLFOX66#,q15TME4周鞏固化療研究設(shè)計(jì)研究目的研究類型多中心II期臨床試驗(yàn)，II-III期直腸癌患者，n=259比較不同周期數(shù)mFOLFOX6的鞏固化療對患者緩解了的影響Garcia-AquilarJ,etal.Lance68G1G2G3G4P值患者例數(shù)60676765pCR18%25%30%38%0.004盆腔纖維化(平均值)(分值1-10)2.43.94.43.90.0001手術(shù)技術(shù)難度(分值1-10)4.54.95.14.80.80Garcia-AquilarJ,etal.LancetOncol2015;16:957–66結(jié)果分析鞏固化療G1G2G3G4P值患者例數(shù)60676765pCR18%2569直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:新輔助化療周期數(shù)增加（增加鞏固化療或誘導(dǎo)化療）同步放療期間增加化療藥物全程新輔助放化療(TNT)簡化策略低危患者新輔助治療價(jià)值探索：去掉新輔助治療cCR后watch&waite策略的探索：去掉手術(shù)，保留器官新輔助化療：去掉放療輔助化療價(jià)值的探索個(gè)體化治療治療策略的優(yōu)化直腸癌新輔助放化療優(yōu)化新方式強(qiáng)化策略:簡化策略個(gè)體化治療70減化放療or增加CRT化療藥物--FOWARC研究Oralpresentation2015ASCOAnnualmeeting隨機(jī)化放療46-50.4GyTME隨訪DeGramont×5DeGramont×7放療46-50.4GyTME隨訪mFOLFOX6×5mFOLFOX6×7TME隨訪mFOLFOX6×4-6mFOLFOX6×6-8A組B組C組15個(gè)中心NCT01211210研究設(shè)計(jì)研究目的研究類型III期多中心RCT，II-III期直腸癌患者，n=4962個(gè)治療組，擬解決2個(gè)問題A組vsB組：CRT中加入奧沙利鉑的價(jià)值？A組vsC組：術(shù)前單純化療能否取代放化療？減化放療or增加CRT化療藥物--FOWARC研究Or71Slide9病理結(jié)果及復(fù)發(fā)模式Y(jié)H

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病理結(jié)果復(fù)發(fā)模式FOLFOX-RT獲得更高的pCR率（29.5%vs.13.1%），降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率（3.5%vs.11.5%）Slide9病理結(jié)果及復(fù)發(fā)模式Y(jié)HDeng,etal72Localrecurrence(LR)局部復(fù)發(fā)率三組無差異YH

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局部復(fù)發(fā)率局部復(fù)發(fā)Localrecurrence(LR)局部復(fù)發(fā)率三組無差73DiseaseFreeSurvival單純FOLFOX新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)FU-RT相比，具有相同的3-DFSYH

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DFSDiseaseFreeSurvival單純FOLFOX新74Overallsurvival三組OS無明顯差異YH

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OSOverallsurvival三組OS無明顯差異YHDe75與FU-RT相比，F(xiàn)OLFOX-RT組具有更高的pCR率（29.5%vs13.1%），且降低了肝轉(zhuǎn)移（3.5%vs11.5%）單純FOLFOX新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)FU-RT相比，具有相同的局部復(fù)發(fā)率、和3-DFS和3-OS結(jié)論

與FU-RT相比，F(xiàn)OLFOX-RT組具有更高的pCR率（276增加CRT化療藥物--CinClare研究多中心、前瞻性III期臨床研究NCT02605265R直腸腺癌，距肛緣小于10cm，T3/4和/或N+，N=360RT

50Gy+CapRT

50Gy+CapIriTMETME隨訪XELOX×5XELOX一程XELIRI一程隨訪XELOX×5A組B組放療：全盆腔IMRTDT50Gy/25Fx卡培他濱：625mg/m2bidd1-5qw伊立替康：6/6表型劑量為80mg/m2/周，6/7表型劑量為65mg/m2/周

主要研究終點(diǎn)：PCR次要研究終點(diǎn)：LC、PFS、OS、毒性反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥分層：UGT1A1*28（*1/*1vs.*1/*28）、T分期(T3vs.T4)、AV(<=5cmvs.>5cm)放療:50Gy/25Fx卡培他濱:825mg/m2bidd1-5qw增加CRT化療藥物--CinClare研究多中心、前瞻性I77高CR率與伊立替康聯(lián)合用藥和更多用藥周期相關(guān)CRT期間最常見的急性毒性結(jié)果研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，即在接受含伊立替康的放化療的患者中獲得改善的pCR接受伊立替康化療方案的患者有更大的毒性反應(yīng)目前還不清楚這是否會(huì)轉(zhuǎn)化為生存效益，因?yàn)閜CR沒有證明這一點(diǎn)高CR率與伊立替康聯(lián)合用藥和更多用藥周期相關(guān)CRT期間最常見78一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄79新輔助放化療后輔助化療直腸癌輔助化療證據(jù)來源于結(jié)腸癌輔助化療結(jié)論的推論在前TME時(shí)代，5-Fu輔助化療帶來了生存獲益在TME手術(shù)后，以及新輔助放化療后，輔助化療的價(jià)值需要進(jìn)一步驗(yàn)證近幾年的討論熱點(diǎn)之一新輔助放化療后輔助化療直腸癌輔助化療證據(jù)來源于結(jié)腸癌輔助化療80探索新輔助放化療后輔助化療價(jià)值的III期研究研究例數(shù)治療方案輔助化療足量化療5y-DFS（%）5y-OS（%）是否達(dá)檢驗(yàn)效能I-CNR-RT324CRT+S+CT5-FU58.4%63.666.9否310CRT+S

60.867.9PROCTOR-SCRIPT216CRT/RT+S+CT5-FU/CAP73.6%62.779.2否221CRT/RT+S

55.480.4EORTC22921506CRT/RT+S+CT5-FU<43%47.0*51.8*否505CRT/RT+S

43.7*48.4*CHRONICLE59CRT+S+CTXELOX48.1%77.5**87.8**否54CRT+S

71.3**88.8***:10年結(jié)果；**：3年結(jié)果；以上P值均無顯著性差異探索新輔助放化療后輔助化療價(jià)值的III期研究研究例數(shù)治療方案81基于這4個(gè)研究的meta分析-OS:兩組OS無差異LancetOncol.2015Feb;16(2):200-7.基于這4個(gè)研究的meta分析-OS:兩組OS無差異Lanc82亞組分析中，輔助化療可提高高位直腸癌（距肛緣10-15cm）DFSLancetOncol.2015Feb;16(2):200-7.基于這4個(gè)研究的meta分析-DFS亞組分析中，輔助化療可提高高位直腸癌（距肛緣10-15cm）83亞組分析中，高位直腸癌（距肛緣10-15cm）術(shù)后輔助化療可顯著降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。LancetOncol.2015Feb;16(2):200-7.基于這4個(gè)研究的meta分析-遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)亞組分析中，高位直腸癌（距肛緣10-15cm）術(shù)后輔助化療可84StudydesignandRationaleASCO2018Yong

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研究設(shè)計(jì)N=160N=161直腸癌輔助化療--ADORE研究StudydesignandRationaleASCO856年復(fù)發(fā)率降低了37%FOLFOX輔助化療明顯改善了術(shù)前CRT后ypII/III期直腸癌患者的DFSDFSYong

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6年復(fù)發(fā)率降低了37%FOLFOX輔助化療明顯改善了術(shù)前CR86Yong

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術(shù)后輔助化療加入奧沙利鉑DFS獲益明顯，尤其是在III期腸癌優(yōu)勢顯著不同分期DFSYongsangHong,etal.2018AS87Slide16Yong

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OS未見明顯獲益OSSlide16YongsangHong,etal.88結(jié)論在術(shù)前5-FU同步放化后ypII/III的患者，F(xiàn)OLFOX輔助化療明顯改善了DFS術(shù)后輔助化療加入奧沙利鉑能帶來無病生存獲益，尤其是在III期腸癌優(yōu)勢顯著結(jié)論在術(shù)前5-FU同步放化后ypII/III的患者，F(xiàn)OLF89一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄90全新輔助治療：TotalNeoadjuvantTherapy,TNT傳統(tǒng)模式TNT全程新輔助治療術(shù)前CRT/RTTME手術(shù)術(shù)后輔助化療顯著降低LR未改善OS功能損失并發(fā)癥依從性差生存獲益有爭議TNT術(shù)前CRT/RT誘導(dǎo)/新輔助化療TME手術(shù)術(shù)前CRT/RT鞏固/新輔助化療TME手術(shù)全新輔助治療：TotalNeoadjuvantThera91TotalNeoadjuvantTherapywithShort-CourseRadiationComparedtoChemoradiationinRectalCancerPresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium2019ASCOGI,Abstract486直腸癌中基于短程放療的全程新輔助治療（TNT）與同期標(biāo)準(zhǔn)放化療的療效對比TotalNeoadjuvantTherapywith92Slide2研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)放化療（CRT）：（50-55gy/25-28fx，同期聯(lián)合5-FU或卡培他濱）短程放療TNT（SC-TNT）：25-35GY/5fx短程放療后行CAPOX或FOLFOX方案化療該回顧性隊(duì)列研究納入了2009至2018年期間接受了新輔助治療并且行TME手術(shù)的II期和III期直腸癌患者PresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium主要研究終點(diǎn)：在單因素分析中評估pCR率。次要研究終點(diǎn)：包括NAR評分，分為“低（<8）”、“中（8–16）”、“高（>16)”三組；復(fù)發(fā)率包括局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率或兩者兼有。Slide2研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)放化療（CRT）：（50-55gy93Slide5PresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium主要結(jié)果SC-TNT組pCR率比標(biāo)準(zhǔn)的CRT模式更高，且獲得低NAR評分的概率更高兩組局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似Slide5PresentedByWilliamCh94Slide6PresentedByWilliamChapmanat2019GastrointestinalCancerSymposium無疾病生存期（DFS）兩組DFS相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Slide6PresentedByWilliamCh95在局部進(jìn)展期直腸癌患者中，SC-TNT的pCR率為25%，其治療效果至少與目前的長程同期放化療相似結(jié)論局部進(jìn)展期直腸癌患者中，SC-TNT能進(jìn)一步提高降期率（pCR=25%，低NAR=36%）；SC-TNT至少與目前的長程同期放化療療效相似。在局部進(jìn)展期直腸癌患者中，SC-TNT的pCR率為25%，其96一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式二、現(xiàn)有模式存在的問題三、直腸癌新輔助放化療優(yōu)化四、新輔助放化療后輔助化療五、完全新輔助治療（TNT）六、直腸癌放化療后選擇性非手術(shù)治療目錄一、目前局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式目錄97為什么選擇非手術(shù)治療？放化療部分獲得完全緩解15-25%pCRpCR>>愈后好手術(shù)存在不足TME并發(fā)癥發(fā)