狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件

狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)內(nèi)容感染性蛋白質(zhì)的基本性質(zhì)感染性蛋白質(zhì)的研究歷史感染性蛋白質(zhì)的分子特性感染性蛋白質(zhì)的變性假說狂牛癥與庫甲氏癥變異型庫甲氏癥的流行統(tǒng)計資料感染性蛋白質(zhì)的檢測方法治療與結(jié)語狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)內(nèi)容1Prion感染性蛋白質(zhì)：不尋常的慢性病毒(普粒子或普恩蛋白質(zhì))海綿狀腦病變spongiformencephalopathies慢性神經(jīng)性退化疾病克魯癥kurudisease顫抖癥庫甲氏病Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD古氏曼癥Gerstmann-Straussler-Scheninker,GSS致命的家族性失眠癥fatalfamilialinsomnia,FFI羊搔癢癥scrapie牛的海綿狀腦病變madcowdisease狂牛癥鹿、糜鹿、騾慢性消耗性疾病傳播性貂病變transmissibleminkencephalopathyPrion感染性蛋白質(zhì)：不尋常的慢性病毒2病毒與Prions的比較

病毒Prion

可過濾性、傳染性YesYes具有核酸Yes?

形狀確定（TEM）YesNo

具有蛋白質(zhì)YesYes被去活化

福馬林YesNo

蛋白質(zhì)水解酵素某些No(?)

加熱大部分No

UVYesNo疾病

細胞病變YesNo

潛伏期依病毒長

免疫反應(yīng)有無

干擾素的產(chǎn)生有無

發(fā)炎性反應(yīng)有無

病毒與Prions的比較3DanielCarltonGajdusek賈久斯克

1923出生NewYork1957參與Kuru研究工作

1976獲得諾貝爾醫(yī)學獎

StanleyB.Prusiner1997年諾貝爾醫(yī)學獎得主1942美國中西部出生

1972擔任神經(jīng)科住院醫(yī)師1982年發(fā)表於Science的論文『引起羊搔癥的傳染性新蛋白質(zhì)粒子』

Prion：一種不含核酸的傳染性蛋白質(zhì)或少量核酸外圍包有緊密的蛋白質(zhì)外殼DanielCarltonGajdusek賈久斯克4Kuru癥（又名顫抖癥）

Kuru顫抖，新幾內(nèi)亞Fore族。病患婦人與小孩

漸消瘦步不穩(wěn)，不自主顫抖、痙笑，一年內(nèi)死亡1956Gajdusek以流行病學研究

Fore族特殊葬禮儀式………將Kuru癥死者之腦取液注射於各種實驗動物腦內(nèi)大猩猩注射後，18-38個月發(fā)生與Kuru臨床相似病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。Kuru癥（又名顫抖癥）5從Kuru經(jīng)CJD到Alzheimer??？CJD病理變化與Scrapie，Kuru相似-海棉狀腦病變具有慢性傳染性，傳染物質(zhì)到底是什麼？早期，認為這是一種遲發(fā)性感染Slowinfection區(qū)分一般病毒感染，稱為Slowvirusinfection傳染物質(zhì)一直未被分離，歸屬為非傳統(tǒng)病毒。

1982年P(guān)rusiner發(fā)現(xiàn)Scrapie之傳染物質(zhì)為

Scrapie-specificamyloidprotein而稱之 “Prion”protein”Gajdusek研究小組轉(zhuǎn)研究老人癡呆癥致病機轉(zhuǎn)。從Kuru經(jīng)CJD到Alzheimer??？6羊搔癢癥Scrapie

Scrapie流行於英國及歐洲大陸有200多年歷史羊的一種漸進性神經(jīng)系統(tǒng)退化癥。

癥狀：步態(tài)失衡，顫抖，終而死亡病程：身體到處刮擦，因而稱為Scrapie。無感染癥狀，無發(fā)炎反應(yīng)，大腦皮質(zhì)呈海棉般鬆散空泡（海棉樣腦?。?899學者進行傳染實驗1936再度被證實可傳染羊搔癢癥Scrapie7“Prion”proteinaceousandinfectious“Prion”proteinaceousandinf8PrPC:PrionProteinCytosol

正常的蛋白質(zhì)PrPSc:PrionProteinScrapie

不正常蛋白質(zhì)動物模型的建立早期：1.5-2年收集實驗數(shù)據(jù)（需一年才發(fā)病）需60隻老鼠、慢、冗長乏味、貴令人XXX…….發(fā)展出倉鼠：70天

PrPC:PrionProteinCytosol正常9狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件10PrPCPrPScPrPC11病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。身體到處刮擦，因而稱為Scrapie。Kuru顫抖，新幾內(nèi)亞Fore族。潛伏期依病毒長病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。Theefficienciesoftheseheterologousconversionreactionsweresimilarbutmuchlowerthanthoseofrelevanthomologousconversions.記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。腦電圖未顯示典型的週期性棘波發(fā)病至死亡(月)6-189-35（電腦繪圖：姚裕評）ThustheinherentabilityoftheseinfectiousagentsofBSEandscrapietoaffecthumansfollowingequivalentexposuremaybefinitebutsimilarlylow.UVYesNo免疫反應(yīng)有無干擾素的產(chǎn)生有無近十年來平均年發(fā)生率約為0.有70%的病患腦電波圖（EEG）會顯示出週期性的棘波感染性蛋白質(zhì)的基本性質(zhì)星狀膠質(zhì)細胞增多，大腦組織為海綿狀。uk/EUROINDEX.免疫反應(yīng)有無生理功能?病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。生理功能?12KURUGSSBSEKURUGSSBSE13PrPc是變成PrPsc的途徑有三種學說DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性DNA無突變但PrPC因某種原因而主動變成PrPSc經(jīng)注射或其他途徑進入體中的PrPSc當「模板」，使PrPC是變成PrPSc，PrPc是變成PrPsc的途徑有三種學說14基因突變會引起此疾病基因突變會引起此疾病15狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件16Modelsfortheconformationalconversionofcellularprionprotein(PrPC)intoscrapieprionprotein(PrPSc).Modelsfortheconformational17BSEvsvCJD牛海綿狀腦病變

vs變異型庫賈氏癥

(狂牛癥)BSEvs18庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較

CJDvCJD(variant)平均發(fā)病年齡6529發(fā)病至死亡(月)6-189-35

病原分佈腦組織腦組織+淋巴組織澱粉樣斑更多發(fā)生地區(qū)全球狂牛癥疫區(qū)庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較19狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件20臨床癥狀及神經(jīng)病理特點臨床癥狀記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。神經(jīng)病理學特點大腦皮質(zhì)產(chǎn)生空洞狀退化。神經(jīng)元細胞壞死及減少。星狀膠質(zhì)細胞增多，大腦組織為海綿狀。臨床癥狀及神經(jīng)病理特點21新型庫賈氏?。╪ewvariantformofCJD）臨床病徵顯現(xiàn)焦慮、憂鬱、退縮等精神方面的癥狀及其他行為上的改變，並出現(xiàn)神經(jīng)學上的異常在癥狀出現(xiàn)數(shù)週或數(shù)月內(nèi)，出現(xiàn)進行性小腦癥候群健忘或其他記憶力缺損，且疾病末期出現(xiàn)失智癥疾病末期出現(xiàn)肌躍癥或舞蹈癥腦電圖未顯示典型的週期性棘波新型庫賈氏?。╪ewvariantformofCJD22病毒與Prions的比較（電腦繪圖：姚裕評）具有核酸Yes?ThishasraisedseriousconcernsthatBSEmayhavespreadtohumans,putativelybydietaryexposure.癥狀：步態(tài)失衡，顫抖，終而死亡Modelsfortheconformationalconversionofcellularprionprotein(PrPC)into感染性蛋白質(zhì)的檢測方法Weshowthat140PMCAcyclesleadstoa6,600-foldincreaseinsensitivityoverstandarddetectionmethods.uk/EUROINDEX.(普粒子或普恩蛋白質(zhì))1995英國出現(xiàn)第一例vCJD病患感染性蛋白質(zhì)的變性假說記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。澱粉樣斑更多DanielCarltonGajdusek賈久斯克1980~1996住過英國超過6個月致命的家族性失眠癥fatalfamilialinsomnia,FFI記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。傳播性貂病變transmissibleminkencephalopathyThedevelopmentofhighlysensitiveassaysforbiochemicaldetectionofPrPScinbloodisatoppriorityforminimizingthespreadofthedisease.庫賈氏?。–JD）臨床病徵發(fā)病為亞急性，伴隨意識不清現(xiàn)象，之後發(fā)展成進行性失智(dementia)癥狀產(chǎn)生多種運動失調(diào)等情形病患晚期出現(xiàn)肌肉抽動，及併發(fā)多種神經(jīng)癥狀有70%的病患腦電波圖（EEG）會顯示出週期性的棘波病毒與Prions的比較庫賈氏?。–JD）臨床病徵23狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件24狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件25國家初級感染者次級感染（輸血）1980~1996住過英國超過6個月英國170(4)3(0)173法國25(0)-1愛爾蘭4(0)-2義大利2(1)-0美國3(0)-2加拿大1(0)-1日本1(0)-0紐西蘭3(0)-0西班牙3(0)-0葡萄牙2(0)-0沙烏地阿拉伯1(0)-0全世界變異型庫甲氏癥(vCJD)的統(tǒng)計（截至2010.7）http://www.eurocjd.ed.ac.uk/EUROINDEX.htm國家初級感染者次級感染（輸血）1980~1996住過英國26國內(nèi)近年來庫甲氏病每年罹患人數(shù)統(tǒng)計圖國內(nèi)近年來庫甲氏病每年罹患人數(shù)統(tǒng)計圖27國內(nèi)監(jiān)測計畫執(zhí)行現(xiàn)況臺灣地區(qū)自1997年起，透過臺灣神經(jīng)學學會建立通報及監(jiān)測系統(tǒng)。截至2008年12月止，經(jīng)審查列入可能或極可能之病例共204例（含1980年至1996年病歷回溯調(diào)查），其中1例經(jīng)腦組織採檢確認。近十年來平均年發(fā)生率約為0.5人/百萬人。臨床上，並未發(fā)現(xiàn)新類型庫賈氏病(與BSE相關(guān)者)。2007年為使監(jiān)測機制更為完備，將庫賈氏病納入第四類法定傳染病

國內(nèi)監(jiān)測計畫執(zhí)行現(xiàn)況臺灣地區(qū)自1997年起，透過臺灣神經(jīng)學學28消毒方法

PrPSc對熱、紫外線、輻射照射及消毒劑均有很強的抵抗性，一般常用的物理或化學方法無效。132℃以上，持續(xù)１小時以上的高壓蒸氣消毒法（steamautoclave）是有效的消毒方式。在化學消毒方面，可使用5.0％次氯酸鈉（NaOCl）以或1N～2N的氫氧化鈉（NaOH）作用1小時，但仍可能消毒不完全。最好的做法是先使用化學消毒處理，再用高壓蒸氣消毒法進行消毒。消毒方法

PrPSc對熱、紫外線、輻射照射及消毒劑均有很強29狂牛癥的起因:人類違反自然法則大自然的反撲？1980飼料工廠添加動物性蛋白質(zhì)於牛飼料中1984開始出現(xiàn)狂牛癥案例1988英國政府禁止牛飼料添加動物性蛋白質(zhì)1990歐洲各國跟進1995英國出現(xiàn)第一例vCJD病患1998美國政府禁止牛飼料添加動物性蛋白質(zhì)狂牛癥的起因:30潛伏期：狂牛癥-牛隻4～5年？ 變異型庫甲氏癥–人類7～8年？潛伏期：狂牛癥-牛隻4～5年？31文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗感染狂牛癥的牛隻在各國陸續(xù)禁止餵食肉骨粉給牛隻吃後，病牛數(shù)逐漸下降。在第一例病牛發(fā)現(xiàn)約10年後，人類也出現(xiàn)新型庫賈氏癥。（電腦繪圖：姚裕評）文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗感染狂牛癥32人類對狂牛癥的感受性以15歲以前最強，超過40歲即使吃進帶有狂牛癥的肉品，幾乎不太可能得新型庫賈氏癥。（電腦繪圖：姚裕評）文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗人類對狂牛癥的感受性以15歲以前最強，超過40歲即使吃進帶有33狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件34Theefficienciesoftheseheterologousconversionreactionsweresimilarbutmuchlowerthanthoseofrelevanthomologousconversions.ThustheinherentabilityoftheseinfectiousagentsofBSEandscrapietoaffecthumansfollowingequivalentexposuremaybefinitebutsimilarlylow.Theefficienciesofthesehete35TwentycasesofaclinicallyandpathologicallyatypicalformofCreutzfeldt–Jakobdisease(CJD),referredtoas‘newvariant’CJD(vCJD),havebeenrecognizedinunusuallyyoungpeopleintheUnitedKingdom,andafurthercasehasbeenreportedinFrance10.ThishasraisedseriousconcernsthatBSEmayhavespreadtohumans,putativelybydietaryexposure.HerewereporttheinterimresultsoftransmissionsofsporadicCJDandvCJDtomice.OurdataprovidestrongevidencethatthesameagentstrainisinvolvedinbothBSEandvCJD.Twentycasesofaclinicallya36BSEvsvCJD新型庫賈氏病（newvariantformofCJD）臨床病徵免疫反應(yīng)有無1982年發(fā)表於Science的論文1942美國中西部出生

1972擔任神經(jīng)科住院醫(yī)師1982年P(guān)rusiner發(fā)現(xiàn)Scrapie之傳染物質(zhì)為潛伏期依病毒長ThesefindingsrepresentthefirsttimethatPrPSchasbeendetectedbiochemicallyinblood,offeringpromisefordevelopinganoninvasivemethodforearlydiagnosisofpriondiseases.檢測感染性蛋白質(zhì)的方法腦電圖未顯示典型的週期性棘波（電腦繪圖：姚裕評）uk/EUROINDEX.PrPC:PrionProteinCytosol正常的蛋白質(zhì)HerewereporttheinterimresultsoftransmissionsofsporadicCJDandvCJDtomice.福馬林YesNo克魯癥kurudisease顫抖癥Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗http://www.DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性BSEvsvCJD37輸血會感染變異型庫甲氏癥嗎？輸血會感染變異型庫甲氏癥嗎？38猴子的動物實驗證據(jù)顯示可以透過輸血感染變異型庫甲氏癥猴子的動物實驗證據(jù)顯示可以透過輸血感染變異型庫甲氏癥39狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件40檢測感染性蛋白質(zhì)的方法檢測感染性蛋白質(zhì)的方法41狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件42狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件43狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件44Publishedonline:28August2005;|DetectionofprionsinbloodJoaquínCastilla1,PaulaSaá1,

2&

ClaudioSoto1

Priondiseasesarecausedbyanunconventionalinfectiousagenttermedprion,composedmainlyofthemisfoldedprionprotein(PrPSc).ThedevelopmentofhighlysensitiveassaysforbiochemicaldetectionofPrPScinbloodisatoppriorityforminimizingthespreadofthedisease.Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.Weshowthat140PMCAcyclesleadstoa6,600-foldincreaseinsensitivityoverstandarddetectionmethods.TwosuccessiveroundsofPMCAcyclesresultedina10million?foldincreaseinsensitivityandacapabilitytodetectaslittleas8,000equivalentmoleculesofPrPSc.Notably,serialPMCAenablesdetectionofPrPScinbloodsamplesofscrapie-afflictedhamsterswith89%sensitivityand100%specificity.ThesefindingsrepresentthefirsttimethatPrPSchasbeendetectedbiochemicallyinblood,offeringpromisefordevelopinganoninvasivemethodforearlydiagnosisofpriondiseases.Publishedonline:28August2045狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件46DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.Fore族特殊葬禮儀式………1980~1996住過英國超過6個月ThishasraisedseriousconcernsthatBSEmayhavespreadtohumans,putativelybydietaryexposure.感染性蛋白質(zhì)的分子特性scrapieprionprotein(PrPSc).1957參與Kuru研究工作加熱大部分NoPrusiner1997年諾貝爾醫(yī)學獎得主PrPC:PrionProteinCytosol正常的蛋白質(zhì)庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較形狀確定（TEM）YesNo1990歐洲各國跟進古氏曼癥Gerstmann-Straussler-Scheninker,GSS1995英國出現(xiàn)第一例vCJD病患生長地區(qū)（是否為狂牛正疫區(qū)）1942美國中西部出生

1972擔任神經(jīng)科住院醫(yī)師病原分佈腦組織腦組織+淋巴組織免疫反應(yīng)有無TwosuccessiveroundsofPMCAcyclesresultedina10million?foldincreaseinsensitivityandacapabilitytodetectaslittleas8,000equivalentmoleculesofPrPSc.Priondiseasesarecausedbyanunconventionalinfectiousagenttermedprion,composedmainlyofthemisfoldedprionprotein(PrPSc).DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性47狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件48狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件49狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件50臨床治療的契機？臨床治療的契機？51狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件521.感染方式？若透過食物感染，則感染人數(shù)應(yīng)該更多2.物種的屏障？羊搔癢癥未證實會傳給人3.僅有特定品種實驗鼠會被感染4.感染的劑量？1.感染方式？若透過食物感染，則感染人數(shù)應(yīng)該更多53僅有特定品種實驗鼠會被感染1942美國中西部出生

1972擔任神經(jīng)科住院醫(yī)師uk/EUROINDEX.感染性蛋白質(zhì)的檢測方法漸消瘦步不穩(wěn)，不自主顫抖、痙笑，一年內(nèi)死亡(狂牛癥)ThustheinherentabilityoftheseinfectiousagentsofBSEandscrapietoaffecthumansfollowingequivalentexposuremaybefinitebutsimilarlylow.病原分佈腦組織腦組織+淋巴組織“Prion”protein”文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗Weshowthat140PMCAcyclesleadstoa6,600-foldincreaseinsensitivityoverstandarddetectionmethods.JoaquínCastilla1,PaulaSaá1,

2&

ClaudioSoto1Publishedonline:28August2005;|132℃以上，持續(xù)１小時以上的高壓蒸氣消毒法（steamautoclave）是有效的消毒方式。傳染物質(zhì)一直未被分離，歸屬為非傳統(tǒng)病毒?？唆敯Ykurudisease顫抖癥發(fā)病至死亡(月)6-189-35致命的家族性失眠癥fatalfamilialinsomnia,FFIGajdusek研究小組轉(zhuǎn)研究老人癡呆癥致病機轉(zhuǎn)。Prusiner1997年諾貝爾醫(yī)學獎得主PrPSc:PrionProteinScrapie不正常蛋白質(zhì)有70%的病患腦電波圖（EEG）會顯示出週期性的棘波5-2年收集實驗數(shù)據(jù)（需一年才發(fā)?。〨ajdusek研究小組轉(zhuǎn)研究老人癡呆癥致病機轉(zhuǎn)。感染性蛋白質(zhì)的基本性質(zhì)文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗牛隻年齡（30、20個月以內(nèi)）（電腦繪圖：姚裕評）Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.顯現(xiàn)焦慮、憂鬱、退縮等精神方面的癥狀及其他行為上的改變，並出現(xiàn)神經(jīng)學上的異常UVYesNo在第一例病牛發(fā)現(xiàn)約10年後，人類也出現(xiàn)新型庫賈氏癥。CJDvCJD(variant)1957參與Kuru研究工作潛伏期：狂牛癥-牛隻4～5年？，使PrPC是變成PrPSc，1988英國政府禁止牛飼料添加動物性蛋白質(zhì)變異型庫甲氏癥–人類7～8年？132℃以上，持續(xù)１小時以上的高壓蒸氣消毒法（steamautoclave）是有效的消毒方式。身體到處刮擦，因而稱為Scrapie。癥狀：步態(tài)失衡，顫抖，終而死亡1956Gajdusek以流行病學研究免疫反應(yīng)有無需60隻老鼠、慢、冗長乏味、貴CJD病理變化與Scrapie，Kuru相似-海棉狀腦病變感染方式？若透過食物感染，則感染人數(shù)應(yīng)該更多加熱大部分No免疫反應(yīng)有無，使PrPC是變成PrPSc，，使PrPC是變成PrPSc，病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較PrPCPrPSc無感染癥狀，無發(fā)炎反應(yīng)，1980飼料工廠添加動物性蛋白質(zhì)於牛飼料中癥狀：步態(tài)失衡，顫抖，終而死亡病毒與Prions的比較uk/EUROINDEX.病毒Prion在第一例病牛發(fā)現(xiàn)約10年後，人類也出現(xiàn)新型庫賈氏癥。羊的一種漸進性神經(jīng)系統(tǒng)退化癥。結(jié)語：吃牛肉安全嗎？生長地區(qū)（是否為狂牛正疫區(qū)）屠宰方式（不同部位不同器械）牛隻年齡（30、20個月以內(nèi)）食用數(shù)量（？）食用部位（非腦、脊髓、內(nèi)臟）僅有特定品種實驗鼠會被感染Prusiner1997年諾貝爾54狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)內(nèi)容感染性蛋白質(zhì)的基本性質(zhì)感染性蛋白質(zhì)的研究歷史感染性蛋白質(zhì)的分子特性感染性蛋白質(zhì)的變性假說狂牛癥與庫甲氏癥變異型庫甲氏癥的流行統(tǒng)計資料感染性蛋白質(zhì)的檢測方法治療與結(jié)語狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)內(nèi)容55Prion感染性蛋白質(zhì)：不尋常的慢性病毒(普粒子或普恩蛋白質(zhì))海綿狀腦病變spongiformencephalopathies慢性神經(jīng)性退化疾病克魯癥kurudisease顫抖癥庫甲氏病Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD古氏曼癥Gerstmann-Straussler-Scheninker,GSS致命的家族性失眠癥fatalfamilialinsomnia,FFI羊搔癢癥scrapie牛的海綿狀腦病變madcowdisease狂牛癥鹿、糜鹿、騾慢性消耗性疾病傳播性貂病變transmissibleminkencephalopathyPrion感染性蛋白質(zhì)：不尋常的慢性病毒56病毒與Prions的比較

病毒Prion

可過濾性、傳染性YesYes具有核酸Yes?

形狀確定（TEM）YesNo

具有蛋白質(zhì)YesYes被去活化

福馬林YesNo

蛋白質(zhì)水解酵素某些No(?)

加熱大部分No

UVYesNo疾病

細胞病變YesNo

潛伏期依病毒長

免疫反應(yīng)有無

干擾素的產(chǎn)生有無

發(fā)炎性反應(yīng)有無

病毒與Prions的比較57DanielCarltonGajdusek賈久斯克

1923出生NewYork1957參與Kuru研究工作

1976獲得諾貝爾醫(yī)學獎

StanleyB.Prusiner1997年諾貝爾醫(yī)學獎得主1942美國中西部出生

1972擔任神經(jīng)科住院醫(yī)師1982年發(fā)表於Science的論文『引起羊搔癥的傳染性新蛋白質(zhì)粒子』

Prion：一種不含核酸的傳染性蛋白質(zhì)或少量核酸外圍包有緊密的蛋白質(zhì)外殼DanielCarltonGajdusek賈久斯克58Kuru癥（又名顫抖癥）

Kuru顫抖，新幾內(nèi)亞Fore族。病患婦人與小孩

漸消瘦步不穩(wěn)，不自主顫抖、痙笑，一年內(nèi)死亡1956Gajdusek以流行病學研究

Fore族特殊葬禮儀式………將Kuru癥死者之腦取液注射於各種實驗動物腦內(nèi)大猩猩注射後，18-38個月發(fā)生與Kuru臨床相似病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。Kuru癥（又名顫抖癥）59從Kuru經(jīng)CJD到Alzheimer病？CJD病理變化與Scrapie，Kuru相似-海棉狀腦病變具有慢性傳染性，傳染物質(zhì)到底是什麼？早期，認為這是一種遲發(fā)性感染Slowinfection區(qū)分一般病毒感染，稱為Slowvirusinfection傳染物質(zhì)一直未被分離，歸屬為非傳統(tǒng)病毒。

1982年P(guān)rusiner發(fā)現(xiàn)Scrapie之傳染物質(zhì)為

Scrapie-specificamyloidprotein而稱之 “Prion”protein”Gajdusek研究小組轉(zhuǎn)研究老人癡呆癥致病機轉(zhuǎn)。從Kuru經(jīng)CJD到Alzheimer病？60羊搔癢癥Scrapie

Scrapie流行於英國及歐洲大陸有200多年歷史羊的一種漸進性神經(jīng)系統(tǒng)退化癥。

癥狀：步態(tài)失衡，顫抖，終而死亡病程：身體到處刮擦，因而稱為Scrapie。無感染癥狀，無發(fā)炎反應(yīng)，大腦皮質(zhì)呈海棉般鬆散空泡（海棉樣腦病）1899學者進行傳染實驗1936再度被證實可傳染羊搔癢癥Scrapie61“Prion”proteinaceousandinfectious“Prion”proteinaceousandinf62PrPC:PrionProteinCytosol

正常的蛋白質(zhì)PrPSc:PrionProteinScrapie

不正常蛋白質(zhì)動物模型的建立早期：1.5-2年收集實驗數(shù)據(jù)（需一年才發(fā)?。┬?0隻老鼠、慢、冗長乏味、貴令人XXX…….發(fā)展出倉鼠：70天

PrPC:PrionProteinCytosol正常63狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件64PrPCPrPScPrPC65病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。身體到處刮擦，因而稱為Scrapie。Kuru顫抖，新幾內(nèi)亞Fore族。潛伏期依病毒長病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。Theefficienciesoftheseheterologousconversionreactionsweresimilarbutmuchlowerthanthoseofrelevanthomologousconversions.記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。腦電圖未顯示典型的週期性棘波發(fā)病至死亡(月)6-189-35（電腦繪圖：姚裕評）ThustheinherentabilityoftheseinfectiousagentsofBSEandscrapietoaffecthumansfollowingequivalentexposuremaybefinitebutsimilarlylow.UVYesNo免疫反應(yīng)有無干擾素的產(chǎn)生有無近十年來平均年發(fā)生率約為0.有70%的病患腦電波圖（EEG）會顯示出週期性的棘波感染性蛋白質(zhì)的基本性質(zhì)星狀膠質(zhì)細胞增多，大腦組織為海綿狀。uk/EUROINDEX.免疫反應(yīng)有無生理功能?病癥首次證實Kuru為傳染性的疾病。生理功能?66KURUGSSBSEKURUGSSBSE67PrPc是變成PrPsc的途徑有三種學說DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性DNA無突變但PrPC因某種原因而主動變成PrPSc經(jīng)注射或其他途徑進入體中的PrPSc當「模板」，使PrPC是變成PrPSc，PrPc是變成PrPsc的途徑有三種學說68基因突變會引起此疾病基因突變會引起此疾病69狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件70Modelsfortheconformationalconversionofcellularprionprotein(PrPC)intoscrapieprionprotein(PrPSc).Modelsfortheconformational71BSEvsvCJD牛海綿狀腦病變

vs變異型庫賈氏癥

(狂牛癥)BSEvs72庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較

CJDvCJD(variant)平均發(fā)病年齡6529發(fā)病至死亡(月)6-189-35

病原分佈腦組織腦組織+淋巴組織澱粉樣斑更多發(fā)生地區(qū)全球狂牛癥疫區(qū)庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較73狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件74臨床癥狀及神經(jīng)病理特點臨床癥狀記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。神經(jīng)病理學特點大腦皮質(zhì)產(chǎn)生空洞狀退化。神經(jīng)元細胞壞死及減少。星狀膠質(zhì)細胞增多，大腦組織為海綿狀。臨床癥狀及神經(jīng)病理特點75新型庫賈氏?。╪ewvariantformofCJD）臨床病徵顯現(xiàn)焦慮、憂鬱、退縮等精神方面的癥狀及其他行為上的改變，並出現(xiàn)神經(jīng)學上的異常在癥狀出現(xiàn)數(shù)週或數(shù)月內(nèi)，出現(xiàn)進行性小腦癥候群健忘或其他記憶力缺損，且疾病末期出現(xiàn)失智癥疾病末期出現(xiàn)肌躍癥或舞蹈癥腦電圖未顯示典型的週期性棘波新型庫賈氏?。╪ewvariantformofCJD76病毒與Prions的比較（電腦繪圖：姚裕評）具有核酸Yes?ThishasraisedseriousconcernsthatBSEmayhavespreadtohumans,putativelybydietaryexposure.癥狀：步態(tài)失衡，顫抖，終而死亡Modelsfortheconformationalconversionofcellularprionprotein(PrPC)into感染性蛋白質(zhì)的檢測方法Weshowthat140PMCAcyclesleadstoa6,600-foldincreaseinsensitivityoverstandarddetectionmethods.uk/EUROINDEX.(普粒子或普恩蛋白質(zhì))1995英國出現(xiàn)第一例vCJD病患感染性蛋白質(zhì)的變性假說記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。澱粉樣斑更多DanielCarltonGajdusek賈久斯克1980~1996住過英國超過6個月致命的家族性失眠癥fatalfamilialinsomnia,FFI記憶喪失及混淆、慢性癡呆化、運動神經(jīng)失調(diào)、肌躍癥、失明及喪失語言能力。傳播性貂病變transmissibleminkencephalopathyThedevelopmentofhighlysensitiveassaysforbiochemicaldetectionofPrPScinbloodisatoppriorityforminimizingthespreadofthedisease.庫賈氏?。–JD）臨床病徵發(fā)病為亞急性，伴隨意識不清現(xiàn)象，之後發(fā)展成進行性失智(dementia)癥狀產(chǎn)生多種運動失調(diào)等情形病患晚期出現(xiàn)肌肉抽動，及併發(fā)多種神經(jīng)癥狀有70%的病患腦電波圖（EEG）會顯示出週期性的棘波病毒與Prions的比較庫賈氏?。–JD）臨床病徵77狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件78狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件79國家初級感染者次級感染（輸血）1980~1996住過英國超過6個月英國170(4)3(0)173法國25(0)-1愛爾蘭4(0)-2義大利2(1)-0美國3(0)-2加拿大1(0)-1日本1(0)-0紐西蘭3(0)-0西班牙3(0)-0葡萄牙2(0)-0沙烏地阿拉伯1(0)-0全世界變異型庫甲氏癥(vCJD)的統(tǒng)計（截至2010.7）http://www.eurocjd.ed.ac.uk/EUROINDEX.htm國家初級感染者次級感染（輸血）1980~1996住過英國80國內(nèi)近年來庫甲氏病每年罹患人數(shù)統(tǒng)計圖國內(nèi)近年來庫甲氏病每年罹患人數(shù)統(tǒng)計圖81國內(nèi)監(jiān)測計畫執(zhí)行現(xiàn)況臺灣地區(qū)自1997年起，透過臺灣神經(jīng)學學會建立通報及監(jiān)測系統(tǒng)。截至2008年12月止，經(jīng)審查列入可能或極可能之病例共204例（含1980年至1996年病歷回溯調(diào)查），其中1例經(jīng)腦組織採檢確認。近十年來平均年發(fā)生率約為0.5人/百萬人。臨床上，並未發(fā)現(xiàn)新類型庫賈氏病(與BSE相關(guān)者)。2007年為使監(jiān)測機制更為完備，將庫賈氏病納入第四類法定傳染病

國內(nèi)監(jiān)測計畫執(zhí)行現(xiàn)況臺灣地區(qū)自1997年起，透過臺灣神經(jīng)學學82消毒方法

PrPSc對熱、紫外線、輻射照射及消毒劑均有很強的抵抗性，一般常用的物理或化學方法無效。132℃以上，持續(xù)１小時以上的高壓蒸氣消毒法（steamautoclave）是有效的消毒方式。在化學消毒方面，可使用5.0％次氯酸鈉（NaOCl）以或1N～2N的氫氧化鈉（NaOH）作用1小時，但仍可能消毒不完全。最好的做法是先使用化學消毒處理，再用高壓蒸氣消毒法進行消毒。消毒方法

PrPSc對熱、紫外線、輻射照射及消毒劑均有很強83狂牛癥的起因:人類違反自然法則大自然的反撲？1980飼料工廠添加動物性蛋白質(zhì)於牛飼料中1984開始出現(xiàn)狂牛癥案例1988英國政府禁止牛飼料添加動物性蛋白質(zhì)1990歐洲各國跟進1995英國出現(xiàn)第一例vCJD病患1998美國政府禁止牛飼料添加動物性蛋白質(zhì)狂牛癥的起因:84潛伏期：狂牛癥-牛隻4～5年？ 變異型庫甲氏癥–人類7～8年？潛伏期：狂牛癥-牛隻4～5年？85文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗感染狂牛癥的牛隻在各國陸續(xù)禁止餵食肉骨粉給牛隻吃後，病牛數(shù)逐漸下降。在第一例病牛發(fā)現(xiàn)約10年後，人類也出現(xiàn)新型庫賈氏癥。（電腦繪圖：姚裕評）文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗感染狂牛癥86人類對狂牛癥的感受性以15歲以前最強，超過40歲即使吃進帶有狂牛癥的肉品，幾乎不太可能得新型庫賈氏癥。（電腦繪圖：姚裕評）文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗人類對狂牛癥的感受性以15歲以前最強，超過40歲即使吃進帶有87狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件88Theefficienciesoftheseheterologousconversionreactionsweresimilarbutmuchlowerthanthoseofrelevanthomologousconversions.ThustheinherentabilityoftheseinfectiousagentsofBSEandscrapietoaffecthumansfollowingequivalentexposuremaybefinitebutsimilarlylow.Theefficienciesofthesehete89TwentycasesofaclinicallyandpathologicallyatypicalformofCreutzfeldt–Jakobdisease(CJD),referredtoas‘newvariant’CJD(vCJD),havebeenrecognizedinunusuallyyoungpeopleintheUnitedKingdom,andafurthercasehasbeenreportedinFrance10.ThishasraisedseriousconcernsthatBSEmayhavespreadtohumans,putativelybydietaryexposure.HerewereporttheinterimresultsoftransmissionsofsporadicCJDandvCJDtomice.OurdataprovidestrongevidencethatthesameagentstrainisinvolvedinbothBSEandvCJD.Twentycasesofaclinicallya90BSEvsvCJD新型庫賈氏?。╪ewvariantformofCJD）臨床病徵免疫反應(yīng)有無1982年發(fā)表於Science的論文1942美國中西部出生

1972擔任神經(jīng)科住院醫(yī)師1982年P(guān)rusiner發(fā)現(xiàn)Scrapie之傳染物質(zhì)為潛伏期依病毒長ThesefindingsrepresentthefirsttimethatPrPSchasbeendetectedbiochemicallyinblood,offeringpromisefordevelopinganoninvasivemethodforearlydiagnosisofpriondiseases.檢測感染性蛋白質(zhì)的方法腦電圖未顯示典型的週期性棘波（電腦繪圖：姚裕評）uk/EUROINDEX.PrPC:PrionProteinCytosol正常的蛋白質(zhì)HerewereporttheinterimresultsoftransmissionsofsporadicCJDandvCJDtomice.福馬林YesNo克魯癥kurudisease顫抖癥Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.文／楊嘉慧

審稿／臺灣大學獸醫(yī)系名譽教授賴秀穗http://www.DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性BSEvsvCJD91輸血會感染變異型庫甲氏癥嗎？輸血會感染變異型庫甲氏癥嗎？92猴子的動物實驗證據(jù)顯示可以透過輸血感染變異型庫甲氏癥猴子的動物實驗證據(jù)顯示可以透過輸血感染變異型庫甲氏癥93狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件94檢測感染性蛋白質(zhì)的方法檢測感染性蛋白質(zhì)的方法95狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件96狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件97狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件98Publishedonline:28August2005;|DetectionofprionsinbloodJoaquínCastilla1,PaulaSaá1,

2&

ClaudioSoto1

Priondiseasesarecausedbyanunconventionalinfectiousagenttermedprion,composedmainlyofthemisfoldedprionprotein(PrPSc).ThedevelopmentofhighlysensitiveassaysforbiochemicaldetectionofPrPScinbloodisatoppriorityforminimizingthespreadofthedisease.Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.Weshowthat140PMCAcyclesleadstoa6,600-foldincreaseinsensitivityoverstandarddetectionmethods.TwosuccessiveroundsofPMCAcyclesresultedina10million?foldincreaseinsensitivityandacapabilitytodetectaslittleas8,000equivalentmoleculesofPrPSc.Notably,serialPMCAenablesdetectionofPrPScinbloodsamplesofscrapie-afflictedhamsterswith89%sensitivityand100%specificity.ThesefindingsrepresentthefirsttimethatPrPSchasbeendetectedbiochemicallyinblood,offeringpromisefordevelopinganoninvasivemethodforearlydiagnosisofpriondiseases.Publishedonline:28August2099狂牛癥與感染性蛋白質(zhì)課件100DNA有點突變pointmutation，具有遺傳性Hereweshowthattheproteinmisfoldingcyclicamplification(PMCA)technologycanbeautomatedandoptimizedforhigh-efficiencyamplificationofPrPSc.Fore族特殊葬禮儀式………1980~1996住過英國超過6個月ThishasraisedseriousconcernsthatBSEmayhavespreadtohumans,putativelybydietaryexposure.感染性蛋白質(zhì)的分子特性scrapieprionprotein(PrPSc).1957參與Kuru研究工作加熱大部分NoPrusiner1997年諾貝爾醫(yī)學獎得主PrPC:PrionProteinCytosol正常的蛋白質(zhì)庫甲氏癥與變異型庫甲氏癥的比較形狀確定（TEM）YesNo1990歐洲各國跟進古氏曼癥Gerstmann-Straussler-Scheninker,GSS1995英國出現(xiàn)第一例vCJD病